Role of the protein tyrosine phosphatase DEP-1 in Src activation and the mediation of biological cell functions of endothelial and breast cancer cells

L’implication des protéines tyrosines phosphatases (PTPs) dans la régulation de la signalisation et la médiation des fonctions cellulaires a été bien établie dans les dernières années. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les PTPs régulent les processus fondamentaux tels que l’angiogenèse demeurent méconnus. Il a été rapporté que l’expression de la PTP DEP-1 (Density-enhanced phosphatase 1) augmente avec la densité cellulaire et corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2. Cette déphosphorylation contribue à l’inhibition de contact dans les cellules endothéliales à confluence et diminue l’activité du VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement ses résidus catalytiques Y1054/1059. De plus, la plupart des voies de signalisation en aval du VEGFR2 sont diminuées sauf la voie Src-Gab1-AKT. DEP-1 déphosphoryle la Y529 de Src et contribue à la promotion de la survie dans les cellules endothéliales. L’objectif de cette thèse est de mieux définir le rôle de DEP-1 dans la régulation de l’activité de Src et les réponses biologiques dans les cellules endothéliales. Nous avons identifié les résidus Y1311 et Y1320 dans la queue C-terminale de DEP-1 comme sites majeurs de phosphorylation en réponse au VEGF. La phosphorylation de ces résidus est requise pour l’activation de Src et médie le remodelage des jonctions cellules-cellules dépendantes de Src. Ce remodelage induit la perméabilité, l’invasion et la formation de capillaires en réponse au VEGF. Nos résultats démontrent que la phosphorylation de DEP-1 sur résidu tyrosine est requise pour diriger la spécificité de DEP-1 vers son substrat Src. Les travaux révèlent pour la première fois un rôle positif de DEP-1 sur l’induction du programme angiogénique des cellules endothéliales. En plus de la phosphorylation sur tyrosine, DEP-1 est constitutivement phosphorylé sur la thréonine 1318 situé à proximité de la Y1320 en C-terminal. Cette localisation de la T1318 suggère que ce résidu pourrait être impliqué dans la régulation de la Y1320. En effet, nous avons observé que la T1318 de DEP-1 est phosphorylée potentiellement par CK2, et que cette phosphorylation régule la phosphorylation de DEP-1 sur tyrosine et sa capacité de lier et d’activer Src. En accord avec ces résultats, nos travaux révèlent que la surexpression du mutant DEP-1 T1318A diminue le remodelage des jonctions cellules-cellules et par conséquent la perméabilité. Nos résultats suggèrent donc que la T1318 de DEP-1 constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la phosphorylation sur tyrosine et que ceci résulte en l’activation de Src et l’induction des fonctions biologiques des cellules endothéliales en réponse au VEGF. Suite à ces travaux dans les cellules endothéliales qui démontrent un rôle positif de DEP-1 dans la médiation des réponses angiogéniques, nous avons voulu approfondir nos connaissances sur l’implication potentielle de DEP-1 dans les cellules cancéreuses où l’activité de Src est requise pour la progression tumorale. Malgré le rôle connu de DEP-1 comme suppresseur tumoral dans différents types de cancer, nous avons émis l’hypothèse que DEP-1 pourrait promouvoir les fonctions biologiques dépendantes de Src telles que la migration et l’invasion dans les cellules cancéreuses. Ainsi, nous avons observé que l’expression de DEP-1 est plus élevée dans les lignées basales de cancer du sein qui sont plus invasives comparativement aux lignées luminales peu invasives. Dans les lignées basales, DEP-1 active Src, médie la motilité cellulaire dépendante de Src et régule la localisation des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette. L’analyse d’un micro-étalage de tissu a révélé que l’expression de DEP-1 est associée avec une réduction tendencielle de survie des patients. Nos résultats proposent donc, un rôle de promoteur tumoral pour DEP-1 dans la progression du cancer du sein. Les travaux présentés dans cette thèse démontrent pour la première fois que DEP-1 peut agir comme promoteur des réponses angiogéniques et du phénotype pro-invasif des lignées basales du cancer du sein probablement du à sa capacité d’activer Src. Nos résultats suggèrent ainsi que l’expression de DEP-1 pourrait contribuer à la progression tumorale et la formation de métastases. Ces découvertes laissent donc entrevoir que DEP-1 représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour contrer l’angiogenèse et le développement du cancer.

Characterization of the unfolding of a weak focus and modulus of analytic classification

La thèse présente une description géométrique d’un germe de famille générique déployant un champ de vecteurs réel analytique avec un foyer faible à l’origine et son complexifié : le feuilletage holomorphe singulier associé. On montre que deux germes de telles familles sont orbitalement analytiquement équivalents si et seulement si les germes de familles de difféomorphismes déployant la complexification de leurs fonctions de retour de Poincaré sont conjuguées par une conjugaison analytique réelle. Le “caractère réel” de la famille correspond à sa Z2-équivariance dans R^4, et cela s’exprime comme l’invariance du plan réel sous le flot du système laquelle, à son tour, entraîne que l’expansion asymptotique de la fonction de Poincaré est réelle quand le paramètre est réel. Le pullback du plan réel après éclatement par la projection monoidal standard intersecte le feuilletage en une bande de Möbius réelle. La technique d’éclatement des singularités permet aussi de donner une réponse à la question de la “réalisation” d’un germe de famille déployant un germe de difféomorphisme avec un point fixe de multiplicateur égal à −1 et de codimension un comme application de semi-monodromie d’une famille générique déployant un foyer faible d’ordre un. Afin d’étudier l’espace des orbites de l’application de Poincaré, nous utilisons le point de vue de Glutsyuk, puisque la dynamique est linéarisable auprès des points singuliers : pour les valeurs réels du paramètre, notre démarche, classique, utilise une méthode géométrique, soit un changement de coordonée (coordonée “déroulante”) dans lequel la dynamique devient beaucoup plus simple. Mais le prix à payer est que la géométrie locale du plan complexe ambiante devient une surface de Riemann, sur laquelle deux notions de translation sont définies. Après avoir pris le quotient par le relèvement de la dynamique nous obtenons l’espace des orbites, ce qui s’avère être l’union de trois tores complexes plus les points singuliers (l’espace résultant est non-Hausdorff). Les translations, le caractère réel de l’application de Poincaré et le fait que cette application est un carré relient les différentes composantes du “module de Glutsyuk”. Cette propriété implique donc le fait qu’une seule composante de l’invariant Glutsyuk est indépendante.

Families of orthogonal functions defined by the Weyl groups of compact Lie groups

Plusieurs familles de fonctions spéciales de plusieurs variables, appelées fonctions d'orbites, sont définies dans le contexte des groupes de Weyl de groupes de Lie simples compacts/d'algèbres de Lie simples. Ces fonctions sont étudiées depuis près d'un siècle en raison de leur lien avec les caractères des représentations irréductibles des algèbres de Lie simples, mais également de par leurs symétries et orthogonalités. Nous sommes principalement intéressés par la description des relations d'orthogonalité discrète et des transformations discrètes correspondantes, transformations qui permettent l'utilisation des fonctions d'orbites dans le traitement de données multidimensionnelles. Cette description est donnée pour les groupes de Weyl dont les racines ont deux longueurs différentes, en particulier pour les groupes de rang $2$ dans le cas des fonctions d'orbites du type $E$ et pour les groupes de rang $3$ dans le cas de toutes les autres fonctions d'orbites.

Functional Forms and Educational Production Functions

Different Functional Forms Are Proposed and Applied in the Context of Educational Production Functions. Three Different Specifications - the Linerar, Logit and Inverse Power Transformation (Ipt) - Are Used to Explain First Grade Students' Results to a Mathematics Achievement Test. with Ipt Identified As the Best Functional Form to Explain the Data, the Assumption of Differential Impact of Explanatory Variables on Achievement Following the Status of the Student As a Low Or High Achiever Is Retained. Policy Implications of Such Result in Terms of School Interventions Are Discussed in the Paper.

Bayesian Analysis for a Theory of Random Consumer Demand: The Case of Indivisible Goods

McCausland (2004a) describes a new theory of random consumer demand. Theoretically consistent random demand can be represented by a \"regular\" \"L-utility\" function on the consumption set X. The present paper is about Bayesian inference for regular L-utility functions. We express prior and posterior uncertainty in terms of distributions over the indefinite-dimensional parameter set of a flexible functional form. We propose a class of proper priors on the parameter set. The priors are flexible, in the sense that they put positive probability in the neighborhood of any L-utility function that is regular on a large subset bar(X) of X; and regular, in the sense that they assign zero probability to the set of L-utility functions that are irregular on bar(X). We propose methods of Bayesian inference for an environment with indivisible goods, leaving the more difficult case of indefinitely divisible goods for another paper. We analyse individual choice data from a consumer experiment described in Harbaugh et al. (2001).

Understanding deep architectures and the effect of unsupervised pre-training

Cette thèse porte sur une classe d'algorithmes d'apprentissage appelés architectures profondes. Il existe des résultats qui indiquent que les représentations peu profondes et locales ne sont pas suffisantes pour la modélisation des fonctions comportant plusieurs facteurs de variation. Nous sommes particulièrement intéressés par ce genre de données car nous espérons qu'un agent intelligent sera en mesure d'apprendre à les modéliser automatiquement; l'hypothèse est que les architectures profondes sont mieux adaptées pour les modéliser. Les travaux de Hinton (2006) furent une véritable percée, car l'idée d'utiliser un algorithme d'apprentissage non-supervisé, les machines de Boltzmann restreintes, pour l'initialisation des poids d'un réseau de neurones supervisé a été cruciale pour entraîner l'architecture profonde la plus populaire, soit les réseaux de neurones artificiels avec des poids totalement connectés. Cette idée a été reprise et reproduite avec succès dans plusieurs contextes et avec une variété de modèles. Dans le cadre de cette thèse, nous considérons les architectures profondes comme des biais inductifs. Ces biais sont représentés non seulement par les modèles eux-mêmes, mais aussi par les méthodes d'entraînement qui sont souvent utilisés en conjonction avec ceux-ci. Nous désirons définir les raisons pour lesquelles cette classe de fonctions généralise bien, les situations auxquelles ces fonctions pourront être appliquées, ainsi que les descriptions qualitatives de telles fonctions. L'objectif de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension du succès des architectures profondes. Dans le premier article, nous testons la concordance entre nos intuitions---que les réseaux profonds sont nécessaires pour mieux apprendre avec des données comportant plusieurs facteurs de variation---et les résultats empiriques. Le second article est une étude approfondie de la question: pourquoi l'apprentissage non-supervisé aide à mieux généraliser dans un réseau profond? Nous explorons et évaluons plusieurs hypothèses tentant d'élucider le fonctionnement de ces modèles. Finalement, le troisième article cherche à définir de façon qualitative les fonctions modélisées par un réseau profond. Ces visualisations facilitent l'interprétation des représentations et invariances modélisées par une architecture profonde.

Some Applications of Markov Additive Processes as Models in Insurance and Financial Mathematics

Cette thèse est principalement constituée de trois articles traitant des processus markoviens additifs, des processus de Lévy et d'applications en finance et en assurance. Le premier chapitre est une introduction aux processus markoviens additifs (PMA), et une présentation du problème de ruine et de notions fondamentales des mathématiques financières. Le deuxième chapitre est essentiellement l'article "Lévy Systems and the Time Value of Ruin for Markov Additive Processes" écrit en collaboration avec Manuel Morales et publié dans la revue European Actuarial Journal. Cet article étudie le problème de ruine pour un processus de risque markovien additif. Une identification de systèmes de Lévy est obtenue et utilisée pour donner une expression de l'espérance de la fonction de pénalité actualisée lorsque le PMA est un processus de Lévy avec changement de régimes. Celle-ci est une généralisation des résultats existant dans la littérature pour les processus de risque de Lévy et les processus de risque markoviens additifs avec sauts "phase-type". Le troisième chapitre contient l'article "On a Generalization of the Expected Discounted Penalty Function to Include Deficits at and Beyond Ruin" qui est soumis pour publication. Cet article présente une extension de l'espérance de la fonction de pénalité actualisée pour un processus subordinateur de risque perturbé par un mouvement brownien. Cette extension contient une série de fonctions escomptée éspérée des minima successives dus aux sauts du processus de risque après la ruine. Celle-ci a des applications importantes en gestion de risque et est utilisée pour déterminer la valeur espérée du capital d'injection actualisé. Finallement, le quatrième chapitre contient l'article "The Minimal entropy martingale measure (MEMM) for a Markov-modulated exponential Lévy model" écrit en collaboration avec Romuald Hervé Momeya et publié dans la revue Asia-Pacific Financial Market. Cet article présente de nouveaux résultats en lien avec le problème de l'incomplétude dans un marché financier où le processus de prix de l'actif risqué est décrit par un modèle exponentiel markovien additif. Ces résultats consistent à charactériser la mesure martingale satisfaisant le critère de l'entropie. Cette mesure est utilisée pour calculer le prix d'une option, ainsi que des portefeuilles de couverture dans un modèle exponentiel de Lévy avec changement de régimes.

Analyse de groupe d’un modèle de la plasticité idéale planaire et sur les solutions en termes d’invariants de Riemann pour les systèmes quasilinéaires du premier ordre

Les objets d’étude de cette thèse sont les systèmes d’équations quasilinéaires du premier ordre. Dans une première partie, on fait une analyse du point de vue du groupe de Lie classique des symétries ponctuelles d’un modèle de la plasticité idéale. Les écoulements planaires dans les cas stationnaire et non-stationnaire sont étudiés. Deux nouveaux champs de vecteurs ont été obtenus, complétant ainsi l’algèbre de Lie du cas stationnaire dont les sous-algèbres sont classifiées en classes de conjugaison sous l’action du groupe. Dans le cas non-stationnaire, une classification des algèbres de Lie admissibles selon la force choisie est effectuée. Pour chaque type de force, les champs de vecteurs sont présentés. L’algèbre ayant la dimension la plus élevée possible a été obtenues en considérant les forces monogéniques et elle a été classifiée en classes de conjugaison. La méthode de réduction par symétrie est appliquée pour obtenir des solutions explicites et implicites de plusieurs types parmi lesquelles certaines s’expriment en termes d’une ou deux fonctions arbitraires d’une variable et d’autres en termes de fonctions elliptiques de Jacobi. Plusieurs solutions sont interprétées physiquement pour en déduire la forme de filières d’extrusion réalisables. Dans la seconde partie, on s’intéresse aux solutions s’exprimant en fonction d’invariants de Riemann pour les systèmes quasilinéaires du premier ordre. La méthode des caractéristiques généralisées ainsi qu’une méthode basée sur les symétries conditionnelles pour les invariants de Riemann sont étendues pour être applicables à des systèmes dans leurs régions elliptiques. Leur applicabilité est démontrée par des exemples de la plasticité idéale non-stationnaire pour un flot irrotationnel ainsi que les équations de la mécanique des fluides. Une nouvelle approche basée sur l’introduction de matrices de rotation satisfaisant certaines conditions algébriques est développée. Elle est applicable directement à des systèmes non-homogènes et non-autonomes sans avoir besoin de transformations préalables. Son efficacité est illustrée par des exemples comprenant un système qui régit l’interaction non-linéaire d’ondes et de particules. La solution générale est construite de façon explicite.

Simulation de la nage anguilliforme

Ce document traite premièrement des diverses tentatives de modélisation et de simulation de la nage anguilliforme puis élabore une nouvelle technique, basée sur la méthode de la frontière immergée généralisée et la théorie des poutres de Reissner-Simo. Cette dernière, comme les équations des fluides polaires, est dérivée de la mécanique des milieux continus puis les équations obtenues sont discrétisées afin de les amener à une résolution numérique. Pour la première fois, la théorie des schémas de Runge-Kutta additifs est combinée à celle des schémas de Runge-Kutta-Munthe-Kaas pour engendrer une méthode d’ordre de convergence formel arbitraire. De plus, les opérations d’interpolation et d’étalement sont traitées d’un nouveau point de vue qui suggère l’usage des splines interpolatoires nodales en lieu et place des fonctions d’étalement traditionnelles. Enfin, de nombreuses vérifications numériques sont faites avant de considérer les simulations de la nage.

Leptin modulation of locomotor and emotional behaviors : the role of STAT3 signaling in dopamine neurons

La leptine circule en proportion de la masse graisseuse du corps et la transduction de son signal à travers la forme longue de son récepteur via un certain nombre de voies neurales , y compris MAPK, PI3-K ,AMPK et JAK2 - STAT3 . Il faut noter que STAT3 constitue une voie clée au récepteur de la leptine par laquelle la leptine module l'expression des gènes impliqués dans la régulation du bilan énergétique. La plupart des recherches ont porté sur la fonction du récepteur de la leptine au sein de l' hypothalamus, en particulier la fonction du récepteur de la leptine dans le noyau arqué. Toutefois, les récepteurs de la leptine sont également exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tégmentale ventrale et la leptine agit sur cette région du cerveau pour influencer la prise alimentaire, la motivation, la locomotion, l'anxiété et la transmission de la dopamine. De plus, la leptine active la STAT3 dans les dopaminergiques et GABAergiques populations neuronales. Bien que ces résultats contribuent à notre compréhension des multiples actions de la leptine dans le système nerveux central, il reste à résoudre les cellules et la signalisation du récepteur de la leptine qui sont responsables des effets neurocomportementaux de la leptine dans le mésencéphale. Visant à déterminer la contribution de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, nous avons généré une lignée de souris knockout conditionnel dans lequel l'activation du gène de STAT3 sur son résidu tyrosine 705 ( Tyr 705 ) est absent spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. Avec l'utilisation de ce modèle de souris génétique, nous avons évalué l'impact de l'ablation de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques sur un certain nombre de fonctions liées à la dopamine, y compris l'alimentation, la locomotion, les comportements liés à la récompense, l'émotion et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Fait intéressant, nous avons observé un dimorphisme sexuel dans le phénotype des souris STAT3DAT-KO. L'activation de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable de l'action de la leptine dans la réduction de la locomotion, récompense liée à l'activité physique, et de l'augmentation de la libération et de la disponibilité de la dopamine chez les souris mâles. Cependant, il ne module pas le comportement émotionnel. D'autre part, les souris femelles STAT3DAT-KO augmentent les niveaux d'anxiété et les niveaux plasmatiques de corticostérone, sans provoquer de changements de la dépression. Cependant, la perte d'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques ne module pas le comportement locomoteur chez les souris femelles. Notamment, les actions de la leptine dans le mésencéphale pour influencer le comportement alimentaire ne sont pas médiées par l'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques, considérant que les souris mâles et femelles ont un comportement alimentaire normal. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable des effets anxiolytiques de la leptine, et soutient l'hypothèse que la leptine communique l'état d'énergie du corps (i.e. la relation entre la dépense et les apports énergétiques) pour les régions mésolimbiques pour atténuer les effets de motivation et de récompense de plusieurs comportements qui servent à réhabiliter ou à épuiser les réserves d'énergie. En outre, ce travail souligne l'importance d'étudier la modulation de la signalisation de la leptine dans différente types de cellules, afin d'identifier les voies de signalisation et les mécanismes cellulaires impliqués dans les différentes fonctions neuro-comportementales de la leptine.

The impact of early intra-articular corticosteroid injections on the outcome of oligoarticular juvenile idiopathic arthritis

Contexte Un objectif important de la prise en charge de l'arthrite juvénile oligoarticulaire serait d'altérer le cours de la maladie à l'aide d'une thérapie hâtive. Nous avons étudié l'effet des injections intra-articulaires de corticostéroïdes hâtives sur les chances d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro et une maladie inactive. Méthode Les données démographiques, cliniques et thérapeutiques des patients avec oligoarthrite juvénile enrôlés dans une étude prospective longitudinale pancanadienne ont été collectées pendant 2 ans. Une injection hâtive était définie comme étant reçue dans les 3 premiers mois suivant le diagnostic. Les équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour l'analyse statistique. Résultats Trois cent dix patients ont été inclus. Cent onze (35.8%) ont reçu une injection hâtive. Ces derniers avaient une maladie plus active lors de l'entrée dans l'étude. Les patients exposés à une injection hâtive avaient une chance similaire d'obtenir un décompte d'articulation active de zéro, OR 1.52 (IC95% 0.68-3.37), p=0.306 mais étaient significativement moins à risque d'avoir une maladie inactive, OR 0.35 (IC95% 0.14-0.88), p=0.026. Interprétation Dans cette cohorte de 310 patients avec oligoarthrite juvénile, les injections hâtives de corticostéroïdes n'ont pas mené à une probabilité plus élevée d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro ou une maladie inactive. Des problématiques méthodologiques intrinsèques à l'utilisation de données observationnelles pour fins d'estimation d'effets thérapeutiques auraient pu biaiser les résultats. Nous ne pouvons affirmer avec certitude que les injections hâtives n'améliorent pas le décours de la maladie. Des études prospectives adressant les limitations soulevées seront requises pour clarifier la question.

Early-onset and late-onset Alzheimer’s disease are associated with distinct patterns of memory impairment

The goal of this study was to investigate the specific patterns of memory breakdown in patients suffering from early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) and late-onset Alzheimer’s disease (LOAD). Twenty EOAD patients, twenty LOAD patients, twenty matched younger controls, and twenty matched older controls participated in this study. All participants underwent a detailed neuropsychological assessment, an MRI scan, an FDG-PET scan, and AD patients had biomarkers as supporting evidence of both amyloïdopathy and neuronal injury. Results of the neuropsychological assessment showed that both EOAD and LOAD groups were impaired in the domains of memory, executive functions, language, praxis, and visuoconstructional abilities, when compared to their respective control groups. EOAD and LOAD groups, however, showed distinct patterns of memory impairment. Even though both groups were similarly affected on measures of episodic, short term and working memory, in contrast semantic memory was significantly more impaired in LOAD than in EOAD patients. The EOAD group was not more affected than the LOAD group in any memory domain. EOAD patients, however, showed significantly poorer performance in other cognitive domains including executive functions and visuoconstructional abilities. A more detailed analysis of the pattern of semantic memory performance among patient groups revealed that the LOAD was more profoundly impaired, in tasks of both spontaneous recall and semantic recognition. Voxel-Based Morphometry (VBM) analyses showed that impaired semantic performance in patients was associated with reduced gray matter volume in the anterior temporal lobe region, while PET-FDG analyses revealed that poorer semantic performance was associated with greater hypometabolism in the left temporoparietal region, both areas reflecting key regions of the semantic network. Results of this study indicate that EOAD and LOAD patients present with distinct patterns of memory impairment, and that a genuine semantic impairment may represent one of the clinical hallmarks of LOAD.

Single-Peaked Choice

Single-peaked preferences have played an important role in the literature ever since they were used by Black (1948) to formulate a domain restriction that is sufficient for the exclusion of cycles according to the majority rule. In this paper, we approach single-peakedness from a choice-theoretic perspective. We show that the well-known axiom independence of irrelevant alternatives (a form of contraction consistency) and a weak continuity requirement characterize a class of single-peaked choice functions. Moreover, we examine the rationalizability and the rationalizability-representability of these choice functions.