Modélisation bayésienne avec des splines du comportement moyen d'un échantillon de courbes

Cette thèse porte sur l'analyse bayésienne de données fonctionnelles dans un contexte hydrologique. L'objectif principal est de modéliser des données d'écoulements d'eau d'une manière parcimonieuse tout en reproduisant adéquatement les caractéristiques statistiques de celles-ci. L'analyse de données fonctionnelles nous amène à considérer les séries chronologiques d'écoulements d'eau comme des fonctions à modéliser avec une méthode non paramétrique. Dans un premier temps, les fonctions sont rendues plus homogènes en les synchronisant. Ensuite, disposant d'un échantillon de courbes homogènes, nous procédons à la modélisation de leurs caractéristiques statistiques en faisant appel aux splines de régression bayésiennes dans un cadre probabiliste assez général. Plus spécifiquement, nous étudions une famille de distributions continues, qui inclut celles de la famille exponentielle, de laquelle les observations peuvent provenir. De plus, afin d'avoir un outil de modélisation non paramétrique flexible, nous traitons les noeuds intérieurs, qui définissent les éléments de la base des splines de régression, comme des quantités aléatoires. Nous utilisons alors le MCMC avec sauts réversibles afin d'explorer la distribution a posteriori des noeuds intérieurs. Afin de simplifier cette procédure dans notre contexte général de modélisation, nous considérons des approximations de la distribution marginale des observations, nommément une approximation basée sur le critère d'information de Schwarz et une autre qui fait appel à l'approximation de Laplace. En plus de modéliser la tendance centrale d'un échantillon de courbes, nous proposons aussi une méthodologie pour modéliser simultanément la tendance centrale et la dispersion de ces courbes, et ce dans notre cadre probabiliste général. Finalement, puisque nous étudions une diversité de distributions statistiques au niveau des observations, nous mettons de l'avant une approche afin de déterminer les distributions les plus adéquates pour un échantillon de courbes donné.

Characterization of the unfolding of a weak focus and modulus of analytic classification

La thèse présente une description géométrique d’un germe de famille générique déployant un champ de vecteurs réel analytique avec un foyer faible à l’origine et son complexifié : le feuilletage holomorphe singulier associé. On montre que deux germes de telles familles sont orbitalement analytiquement équivalents si et seulement si les germes de familles de difféomorphismes déployant la complexification de leurs fonctions de retour de Poincaré sont conjuguées par une conjugaison analytique réelle. Le “caractère réel” de la famille correspond à sa Z2-équivariance dans R^4, et cela s’exprime comme l’invariance du plan réel sous le flot du système laquelle, à son tour, entraîne que l’expansion asymptotique de la fonction de Poincaré est réelle quand le paramètre est réel. Le pullback du plan réel après éclatement par la projection monoidal standard intersecte le feuilletage en une bande de Möbius réelle. La technique d’éclatement des singularités permet aussi de donner une réponse à la question de la “réalisation” d’un germe de famille déployant un germe de difféomorphisme avec un point fixe de multiplicateur égal à −1 et de codimension un comme application de semi-monodromie d’une famille générique déployant un foyer faible d’ordre un. Afin d’étudier l’espace des orbites de l’application de Poincaré, nous utilisons le point de vue de Glutsyuk, puisque la dynamique est linéarisable auprès des points singuliers : pour les valeurs réels du paramètre, notre démarche, classique, utilise une méthode géométrique, soit un changement de coordonée (coordonée “déroulante”) dans lequel la dynamique devient beaucoup plus simple. Mais le prix à payer est que la géométrie locale du plan complexe ambiante devient une surface de Riemann, sur laquelle deux notions de translation sont définies. Après avoir pris le quotient par le relèvement de la dynamique nous obtenons l’espace des orbites, ce qui s’avère être l’union de trois tores complexes plus les points singuliers (l’espace résultant est non-Hausdorff). Les translations, le caractère réel de l’application de Poincaré et le fait que cette application est un carré relient les différentes composantes du “module de Glutsyuk”. Cette propriété implique donc le fait qu’une seule composante de l’invariant Glutsyuk est indépendante.

An Eigenfunction Approach for Volatility Modeling.

In this paper, we introduce a new approach for volatility modeling in discrete and continuous time. We follow the stochastic volatility literature by assuming that the variance is a function of a state variable. However, instead of assuming that the loading function is ad hoc (e.g., exponential or affine), we assume that it is a linear combination of the eigenfunctions of the conditional expectation (resp. infinitesimal generator) operator associated to the state variable in discrete (resp. continuous) time. Special examples are the popular log-normal and square-root models where the eigenfunctions are the Hermite and Laguerre polynomials respectively. The eigenfunction approach has at least six advantages: i) it is general since any square integrable function may be written as a linear combination of the eigenfunctions; ii) the orthogonality of the eigenfunctions leads to the traditional interpretations of the linear principal components analysis; iii) the implied dynamics of the variance and squared return processes are ARMA and, hence, simple for forecasting and inference purposes; (iv) more importantly, this generates fat tails for the variance and returns processes; v) in contrast to popular models, the variance of the variance is a flexible function of the variance; vi) these models are closed under temporal aggregation.

Modeling protein evolution using secondary structures

L’évolution des protéines est un domaine important de la recherche en bioinformatique et catalyse l'intérêt de trouver des outils d'alignement qui peuvent être utilisés de manière fiable et modéliser avec précision l'évolution d'une famille de protéines. TM-Align (Zhang and Skolnick, 2005) est considéré comme l'outil idéal pour une telle tâche, en termes de rapidité et de précision. Par conséquent, dans cette étude, TM-Align a été utilisé comme point de référence pour faciliter la détection des autres outils d'alignement qui sont en mesure de préciser l'évolution des protéines. En parallèle, nous avons élargi l'actuel outil d'exploration de structures secondaires de protéines, Helix Explorer (Marrakchi, 2006), afin qu'il puisse également être utilisé comme un outil pour la modélisation de l'évolution des protéines.

Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

Essays on numerically efficient inference in nonlinear and non-Gaussian state space models, and commodity market analysis.

The first two articles build procedures to simulate vector of univariate states and estimate parameters in nonlinear and non Gaussian state space models. We propose state space speci fications that offer more flexibility in modeling dynamic relationship with latent variables. Our procedures are extension of the HESSIAN method of McCausland[2012]. Thus, they use approximation of the posterior density of the vector of states that allow to : simulate directly from the state vector posterior distribution, to simulate the states vector in one bloc and jointly with the vector of parameters, and to not allow data augmentation. These properties allow to build posterior simulators with very high relative numerical efficiency. Generic, they open a new path in nonlinear and non Gaussian state space analysis with limited contribution of the modeler. The third article is an essay in commodity market analysis. Private firms coexist with farmers' cooperatives in commodity markets in subsaharan african countries. The private firms have the biggest market share while some theoretical models predict they disappearance once confronted to farmers cooperatives. Elsewhere, some empirical studies and observations link cooperative incidence in a region with interpersonal trust, and thus to farmers trust toward cooperatives. We propose a model that sustain these empirical facts. A model where the cooperative reputation is a leading factor determining the market equilibrium of a price competition between a cooperative and a private firm