Hydroxylation d’halogénures d’aryle utilisant la chimie en flux continu et développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de 3-aminoindazoles

L’attrait des compagnies pharmaceutiques pour des structures cycliques possédant des propriétés biologiques intéressantes par les compagnies pharmaceutiques a orienté les projets décrits dans ce mémoire. La synthèse rapide, efficace, verte et économique de ces structures suscite de plus en plus d’attention dans la littérature en raison des cibles biologiques visées qui deviennent de plus en plus complexes. Ce mémoire se divise en deux projets ciblant la synthèse de deux structures aromatiques importantes dans le monde de la chimie médicinale. Dans un premier temps, l’amélioration de la synthèse de dérivés phénoliques a été réalisée. L’apport de la chimie en flux continu dans le développement de voies synthétiques plus vertes et efficaces sera tout d’abord discuté. Ensuite, une revue des antécédents concernant l’hydroxylation d’halogénure d’aryle sera effectuée. Finalement, le développement d’une nouvelle approche rapide de synthèse des phénols utilisant la chimie en flux continu sera présenté, suivi d’un survol de ses avantages et ses limitations. Dans un deuxième temps, le développement d’une nouvelle méthodologie pour la formation de 3-aminoindazoles a été réalisé. Tout d’abord, un résumé de la littérature sur la synthèse de différents indazoles sera présenté. Ensuite, une présentation de deux méthodes efficaces d’activation de liens sera effectuée, soit l’activation d’amides par l’anhydride triflique et l’activation de liens C–H catalysée par des métaux de transition. Finalement, le développement d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse de 3-aminoindazole utilisant ces deux approches sera discuté.

Visible-light-mediated synthesis of helicenes in batch and continuous flow systems

Le présent mémoire décrit le développement d’une méthode de synthèse des hélicènes catalysée par la lumière visible. Les conditions pour la formation de [5]hélicène ont été établies par une optimisation du photocatalyseur, du solvant, du système d’oxydation et du temps réactionnel. Suite aux études mécanistiques préliminaires, un mécanisme oxydatif est proposé. Les conditions optimisées ont été appliquées à la synthèse de [6]hélicènes pour laquelle la régiosélectivité a été améliorée en ajoutant des substituants sur la colonne hélicale. La synthèse de thiohélicènes a aussi été testée en utilisant les mêmes conditions sous irradiation par la lumière visible. La méthode a été inefficace pour la formation de benzodithiophènes et de naphtothiophènes, par contre elle permet la formation du phenanthro[3,4-b]thiophène avec un rendement acceptable. En prolongeant la surface-π de la colonne hélicale, le pyrène a été fusionné aux motifs de [4]- et [5]hélicène. Trois dérivés de pyrène-hélicène ont été synthétisés en utilisant les conditions optimisées pour la photocyclisation et leurs caractéristiques physiques ont été étudiées. La méthode de cyclisation sous l’action de la lumière visible a aussi été étudiée en flux continu. Une optimisation du montage expérimental ainsi que de la source lumineuse a été effectuée et les meilleures conditions ont été appliquées à la formation de [5]hélicène et des trois dérivés du pyrène-hélicène. Une amélioration ou conservation des rendements a été observée pour la plupart des produits formés en flux continu comparativement à la synthèse en batch. La concentration de la réaction a aussi été conservée et le temps réactionnel a été réduit par un facteur de dix toujours en comparaison avec la synthèse en batch.

Réaction de photocyclodéshydrogénation par catalyse photorédox

Cette thèse présente une nouvelle méthode pour accomplir la réaction de Mallory en utilisant la lumière visible. Pour atteindre ce but, la chimie photorédox qui s'est développée ces dernières années permettra une utilisation efficace de la lumière visible. De plus, la chimie en flux continu sera utilisé afin d'augmenter la surface irradiée du mélange réactionnel. Au cours de ces travaux, une nouvelle méthodologie photochimique utilisant un photocatalyseur de cuivre avec la lumière visible a été efficace pour la synthèse du 5hélicène. Un mécanisme de désactivation oxydante est proposé pour cette réaction. Par ailleurs, cette nouvelle méthodologie a été utilisée pour la synthèse d'un dérivé du 5hélicène et d'un 4hélicène-pyrène hybride. Par la suite, la méthodologie photochimique utilisant un photocatalyseur de cuivre avec la lumière visible a servi à la synthèse de divers carbazoles substitués au niveau de l'azote par des groupements aryles et alkyles. Au cours de cette synthèse, la réaction a révélé un problème de régiosélectivité. Ce dernier a été étudié par la synthèse de nouvelles triarylamines. Finalement, il a été découvert que l'utilisation d'un photocatalyseur de fer peut remplacer le photocatalyseur de cuivre en utilisant l'oxygène comme oxydant pour la synthèse de 9-phénylcarbazole.

Development of a Phase Separation Strategy in Macrocyclization Reactions

La réaction de macrocyclisation est une transformation fondamentale en chimie organique de synthèse. Le principal défi associcé à la formation de macrocycles est la compétition inhérente avec la réaction d’oligomérisation qui mène à la formation de sousproduits indésirables. De plus, l’utilisation de conditions de dilutions élevées qui sont nécessaires afin d’obtenir une cyclisation “sélective”, sont souvent décourageantes pour les applications à l’échelle industrielle. Malgré cet intérêt pour les macrocycles, la recherche visant à développer des stratégies environnementalement bénignes, qui permettent d’utiliser des concentrations normales pour leur synthèse, sont encore rares. Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle approche générale visant à améliorer l’efficacité des réactions de macrocyclisation en utilisant le contrôle des effets de dilution. Une stratégie de “séparation de phase” qui permet de réaliser des réactions à des concentrations plus élevées a été developpée. Elle se base sur un mélange de solvant aggrégé contrôlé par les propriétés du poly(éthylène glycol) (PEG). Des études de tension de surface, spectroscopie UV et tagging chimique ont été réalisées afin d’élucider le mécanisme de “séparation de phase”. Il est proposé que celui-ci fonctionne par diffusion lente du substrat organique vers la phase ou le catalyseur est actif. La nature du polymère co-solvant joue donc un rôle crutial dans le contrôle de l’aggrégation et de la catalyse La stratégie de “séparation de phase” a initiallement été étudiée en utilisant le couplage oxidatif d’alcynes de type Glaser-Hay co-catalysé par un complexe de cuivre et de nickel puis a été transposée à la chimie en flux continu. Elle fut ensuite appliquée à la cycloaddition d’alcynes et d’azotures catalysée par un complexe de cuivre en “batch” ainsi qu’en flux continu.

Concentrations et flux d'azote dans les sédiments hypoxiques de l'Estuaire Maritime du St-Laurent.

Les sédiments sont des sites importants d’élimination d’azote (N) puisqu’ils possèdent des gradients d’oxydoréduction leur conférant les conditions idéales pour les réactions microbiennes de transformation de N. L’eutrophisation des régions côtières peut altérer ces gradients, par des changements dans la concentration d’oxygène (O2) de l’eau interstitielle, et modifier l’importance relative des processus transformant le N. Afin de mieux comprendre comment l’O2 pourrait influencer les transformations de N, nous avons mesuré les flux diffusifs de diazote (N2), nitrate (NO3-), oxygène et ammonium (NH4+) dans les sédiments de l’Estuaire Maritime du St-Laurent (EMSL), et nous avons estimé les taux de dénitrification. L’importance du couple nitrification-dénitrification en fonction d’un gradient de concentrations d’O2 dans la zone d’hypoxie de l’EMSL fut aussi évaluée. La concentration des gaz dissous fut mesurée en utilisant une nouvelle approche développée dans cette étude. Les flux diffusifs de N2, O2, NO3- et NH4+ variaient de 5.5 à 8.8, de -37.1 à -84.8, de -4.0 à -5.8 et de 0.6 à 0.8 μmol N m-2 h-1 respectivement. Les concentrations de N2 et NO3- dans l’eau porale et les flux de NO3- et de N2 des sédiments, suggèrent que la diffusion de NO3- provenant de l’eau à la surface des sédiments ne peut pas expliquer par elle-même la production de N2 observée. En utilisant une approche stoichiométrique, les taux de nitrification potentielle estimés comptent pour 0.01 à 52% du flux total de NO3 nécessaire pour aboutir aux flux de N2 observés et diminuent avec l’augmentation de l’hypoxie.

Spectro-imagerie optique à faible flux et comparaison de la cinématique Ha et HI d'un échantillon de galaxies proches

Un nouveau contrôleur de EMCCD (Electron multiplying Charge Coupled Device) est présenté. Il permet de diminuer significativement le bruit qui domine lorsque la puce EMCCD est utilisé pour du comptage de photons: le bruit d'injection de charge. À l'aide de ce contrôleur, une caméra EMCCD scientifique a été construite, caractérisée en laboratoire et testée à l'observatoire du mont Mégantic. Cette nouvelle caméra permet, entre autres, de réaliser des observations de la cinématique des galaxies par spectroscopie de champ intégral par interférométrie de Fabry-Perot en lumière Ha beaucoup plus rapidement, ou de galaxies de plus faible luminosité, que les caméras à comptage de photon basées sur des tubes amplificateurs. Le temps d'intégration nécessaire à l'obtention d'un rapport signal sur bruit donné est environ 4 fois moindre qu'avec les anciennes caméras. Les applications d'un tel appareil d'imagerie sont nombreuses: photométrie rapide et faible flux, spectroscopie à haute résolution spectrale et temporelle, imagerie limitée par la diffraction à partir de télescopes terrestres (lucky imaging), etc. D'un point de vue technique, la caméra est dominée par le bruit de Poisson pour les flux lumineux supérieurs à 0.002 photon/pixel/image. D'un autre côté, la raie d'hydrogène neutre (HI) à 21 cm a souvent été utilisée pour étudier la cinématique des galaxies. L'hydrogène neutre a l'avantage de se retrouver en quantité détectable au-delà du disque optique des galaxies. Cependant, la résolution spatiale de ces observations est moindre que leurs équivalents réalisés en lumière visible. Lors de la comparaison des données HI, avec des données à plus haute résolution, certaines différences étaient simplement attribuées à la faible résolution des observations HI. Le projet THINGS (The HI Nearby Galaxy Survey a observé plusieurs galaxies de l'échantillon SINGS (Spitzer Infrared Nearby Galaxies Survey). Les données cinématiques du projet THIGNS seront comparées aux données cinématiques obtenues en lumière Ha, afin de déterminer si la seule différence de résolution spatiale peut expliquer les différences observées. Les résultats montrent que des différences intrinsèques aux traceurs utilisées (hydrogène neutre ou ionisé), sont responsables de dissemblances importantes. La compréhension de ces particularités est importante: la distribution de la matière sombre, dérivée de la rotation des galaxies, est un test de certains modèles cosmologiques.

La régionalisation de l’immigration au Québec : évolution de 1982 à 2006 des flux et des caractéristiques sociodémographiques

Tout comme la plupart des pays industrialisés, le Canada, et plus particulièrement, le Québec, est caractérisé par une forte concentration de la population immigrante sur son territoire. Encore aujourd’hui, la région métropolitaine de Montréal accueille la majorité des immigrants internationaux admis dans la province, ce qui sous-entend que le reste de la province n’attire qu’une part négligeable de l’immigration. En 1992, le gouvernement du Québec a mis en place une politique de régionalisation dans le but de mieux répartir la population immigrante sur le territoire. Cette politique visait d’une part, à encourager les immigrants internationaux à s’établir en dehors de Montréal et, d’autre part, à faire partager les bénéfices de l’immigration à toutes les régions. Mais qu’en est-il des résultats et des effets de cette politique? Jusqu’à maintenant, on connaît toujours peu de choses sur le sujet et sur les caractéristiques des immigrants qui décident de s’établir en « région ». L’objectif de cette recherche est donc de faire le bilan quantitatif et qualitatif de l’immigration au Québec afin de vérifier si cette politique a eu des répercussions sur le choix de destination des immigrants internationaux. Le premier chapitre est essentiellement consacré à la recension des écrits au sujet de la régionalisation de l’immigration, notamment en ce qui à trait au phénomène de concentration géographique et des tendances à l’échelle nationale et internationale. Un premier portrait des immigrants établis au Canada et au Québec complètera ce chapitre. Le deuxième chapitre analyse l’évolution des flux migratoires et de la régionalisation au Québec de 1982 à 2006. Le dernier chapitre a pour objectif d’évaluer la capacité de rétention des régions. Cela permettra de dresser le portrait actuel de la population immigrée, c’est-à-dire de connaître la région de destination réelle des immigrants. Les résultats de cette recherche nous permettent de croire que les effets de cette politique tardent à se manifester et que les efforts déployés dans le but d’une répartition mieux équilibrée de l’immigration ont porté fruit davantage à la banlieue de Montréal.

Modélisation MHD tridimensionnelle de tubes de flux coronaux utilisant l'assimilation des donnés 4D-VAR

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Recherche qualitative sur les perceptions de médecins québécois à l’égard du plan de développement professionnel continu du Collège des médecins du Québec

En 2007, le Collège des médecins du Québec a résolu d’adopter le plan d’autogestion du développement professionnel continu (DPC) comme outil de maintien de la compétence professionnelle. Bien que la plupart des médecins reconnaissent la nécessité de demeurer à la fine pointe des connaissances et des découvertes médicales, certains considèrent le plan d’autogestion comme une corvée administrative. Afin de mieux comprendre leurs perceptions à l’égard du plan de DPC, une recherche qualitative a été menée à l’été 2010, par le biais d’entretiens individuels semi-structurés, auprès d’un échantillon de vingt-sept médecins québécois. Un échantillonnage mixte, utilisant la technique « boule de neige » et faisant appel à des informateurs clés et à des cas dits « négatifs », a permis d’atteindre un bon niveau de diversification de l’échantillon et la saturation empirique des données. Bien que les médecins interrogés soient généralement favorables au principe d’un plan d’autogestion de DPC, les commentaires et suggestions formulés par certains d’entre eux devraient inciter le Collège à apporter certaines améliorations à ce plan. Certains irritants tels que la nécessité de tenir à jour un registre des activités de DPC et d’en rendre compte au Collège ont été soulevés. Par contre, la majorité des médecins interrogés considèrent que le plan de DPC d’un médecin témoigne des efforts qu’ils déploient pour rester à la fine pointe des progrès scientifiques et technologiques dans le domaine de la santé. Finalement, tous les médecins interrogés considèrent que le maintien de leur compétence professionnelle est une obligation morale et déontologique.

Étude de l'influence de la réassociation en surface des atomes N et O sur l'inactivation des spores bactériennes dans une post-décharge N2-O2 basse pression en flux

Le recours au plasma pour stériliser des dispositifs médicaux (DM) est un domaine de recherche ne datant véritablement que de la fin des années 1990. Les plasmas permettent, dans les conditions adéquates, de réaliser la stérilisation à basse température (≤ 65°C), tel qu’exigé par la présence de polymères dans les DM et ce contrairement aux procédés par chaleur, et aussi de façon non toxique, contrairement aux procédés chimiques comme, par exemple, l’oxyde d’éthylène (OEt). Les laboratoires du Groupe de physique des plasmas à l’Université de Montréal travaillent à l’élaboration d’un stérilisateur consistant plus particulièrement à employer les effluents d’une décharge N2-%O2 basse pression (2-8 Torrs) en flux, formant ce que l’on appelle une post-décharge en flux. Ce sont les atomes N et O de cette décharge qui viendront, dans les conditions appropriées, entrer en collisions dans la chambre de stérilisation pour y créer des molécules excitées NO*, engendrant ainsi l’émission d’une quantité appréciable de photons UV. Ceux-ci constituent, dans le cas présent, l’agent biocide qui va s’attaquer directement au bagage génétique du micro-organisme (bactéries, virus) que l’on souhaite inactiver. L’utilisation d’une lointaine post-décharge évite du même coup la présence des agents érosifs de la décharge, comme les ions et les métastables. L’un des problèmes de cette méthode de stérilisation est la réduction du nombre de molécules NO* créées par suite de la perte des atomes N et O, qui sont des radicaux connus pour interagir avec les surfaces, sur les parois des matériaux des DM que l’on souhaite stériliser. L’objectif principal de notre travail est de déterminer l’influence d’une telle perte en surface, dite aussi réassociation en surface, par l’introduction de matériaux comme le Téflon, l’acier inoxydable, l’aluminium et le cuivre sur le taux d’inactivation des spores bactériennes. Nous nous attendons à ce que la réassociation en surface de ces atomes occasionne ainsi une diminution de l’intensité UV et subséquemment, une réduction du taux d’inactivation. Par spectroscopie optique d’émission (SOE), nous avons déterminé les concentrations perdues de N et de O par la présence des matériaux dans le stérilisateur, ainsi que la diminution de l’émission UV en découlant. Nous avons observé que cette diminution des concentrations atomiques est d’autant plus importante que les surfaces sont catalytiques. Au cours de l’étude du phénomène de pertes sur les parois pour un mélange N2-%O2 nous avons constaté l’existence d’une compétition en surface entre les atomes N et O, dans laquelle les atomes d’oxygènes semblent dominer largement. Cela implique qu’au-delà d’un certain %O2 ajouté à la décharge N2, seuls les atomes O se réassocient en surface. Par ailleurs, l’analyse des courbes de survie bi-phasiques des micro-organismes a permis d’établir une étroite corrélation, par lien de cause à effet, entre la consommation des atomes N et O en surface et la diminution du taux d’inactivation des spores dans la première phase. En revanche, nous avons constaté que notre principal agent biocide (le rayonnement ultraviolet) est moins efficace dans la deuxième phase et, par conséquent, il n’a pas été possible d’établir un lien entre la diminution des concentrations et le taux d’inactivation de cette phase-là.

Mechanism and Prediction of Post-Operative Atrial Fibrillation Based on Atrial Electrograms

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles.