Effect of drug utilization reviews on the quality of in-hospital prescribing: a quasi-experimental study

Affiliation: Louise Potvin: Groupe de recherche interdisciplinaire en santé, Faculté de médecine, Université de Montréal

Factors associated with psychotropic drug use among community-dwelling older persons: A review of empirical studies

Affiliation: Faculté de pharmacie, Université de Montréal

The Na+/H+ exchanger Nhx1 of Saccharomyces cerevisiae is essential to limit drug toxicity

Nhx1 est un antiport vacuolaire de Na+/H+ chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Nhx1 joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie ionique du cytoplasme de la cellule. En effet, la mutation du gène NHX1 chez la levure nhx1Δ entraîne une perte de l’homéostasie cellulaire quand les cellules sont cultivées dans un milieu de faible osmolarité. Ce travail rapporte pour la première fois, et contrairement à la cellule parentale, que la mutation du gène NHX1 a pour effet une sensibilité du mutant nhx1Δ à une variété des drogues et des agents cationiques et anioniques lorsque les cellules sont cultivées dans un milieu riche. En outre, dans ces conditions de culture, aucune sensibilité n’a été observée chez le mutant nhx1Δ quand les cellules sont traitées avec différentes concentrations de sel. Nous avons aussi démontré que la sensibilité du mutant nhx1Δ aux différents agents ainsi que la sécrétion de l’enzyme carboxypeptidase Y observé chez ce mutant n’ont pas été restauré lorsque les cellules sont cultivées dans des milieux avec différents pH ou avec différentes concentrations de sel. Enfin, une analyse génétique a révélé que le mutant nhx1Δ montre un phénotype distinct d’autres mutants qui ont un défaut dans le trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi quand ces cellules sont traitées avec différents agents. Cette analyse prouve que la sensibilité de nhx1Δ aux différents agents n’est pas liée au trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi.

Mise au point de nanoparticules polymères pour l'administration parentérale d'agents anticancéreux hydrophobes

Plusieurs agents anticancéreux très puissants sont caractérisés par une solubilité aqueuse limitée et une toxicité systémique importante. Cette dernière serait liée d’une part à la solubilisation des agents anticancéreux à l’aide de surfactifs de bas poids moléculaire, connus pour leur toxicité intrinsèque, et d’autre part, par le manque de spécificité tissulaire des anticancéreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains défis liés à la formulation d’agents anticancéreux hydrophobes. D’abord, les polymères peuvent être sélectionnés afin de répondre à des critères précis de compatibilité, de dégradation et d’affinité pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait d’encapsuler l’agent anticancéreux dans un vecteur peut améliorer son efficacité thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antérieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancéreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialisé sous le nom de Taxol® et formulé à l’aide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids moléculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions d’hypersensibilité sévères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient démontré une meilleure tolérance comparée au Taxol®, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacité thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement dû au fait que les micelles étaient rapidement déstabilisées et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc décidé de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilité intrinsèque supérieure aux micelles. L’objectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour l’administration parentérale d’agents anticancéreux faiblement solubles dans l’eau. Les nanoparticules devaient permettre d’encapsuler des agents anticancéreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôlée sur plusieurs jours. De plus, elles devaient démontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser l’accumulation passive du médicament encapsulé au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a été appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriétés lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancéreux hydrophobes, soit le PTX et l’étoposide (ETO), ont été encapsulés dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôlée sur plusieurs jours in vitro. Une procédure de « salting-out » a été appliquée afin d’améliorer le taux d’incorporation de l’ETO initialement faible étant donnée sa solubilité aqueuse légèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais d’études d’adsorption de protéines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo démontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par conséquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a été retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodégradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères d’acide lactique/acide glycolique), d’autres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont été investiguées comme matériaux formant le cœur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriétés physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur l’efficacité d’encapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont démontré des taux d’incorporation élevés ainsi qu’une libération contrôlée de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont démontré que les nanoparticules de PDLLA dotées d’une couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intéressante au Taxol®.

Investigation of femtosecond laser technology for the fabrication of drug nanocrystals in suspension

La technique du laser femtoseconde (fs) a été précédemment utilisée pour la production de nanoparticules d'or dans un environnement aqueux biologiquement compatible. Au cours de ce travail de maîtrise, cette méthode a été investiguée en vue d'une application pour la fabrication de nanocristaux de médicament en utilisant le paclitaxel comme modèle. Deux procédés distincts de cette technologie à savoir l'ablation et la fragmentation ont été étudiés. L'influence de la puissance du laser, de point de focalisation, et de la durée du traitement sur la distribution de taille des particules obtenues ainsi que leur intégrité chimique a été évaluée. Les paramètres ont ainsi été optimisés pour la fabrication des nanoparticules. L’évaluation morphologique et chimique a été réalisée par microscopie électronique et spectroscopie infrarouge respectivement. L'état cristallin des nanoparticules de paclitaxel a été caractérisé par calorimétrie differentielle et diffraction des rayons X. L'optimisation du procédé de production de nanoparticules par laser fs a permis d'obtenir des nanocristaux de taille moyenne (400 nm, polydispersité ≤ 0,3). Cependant une dégradation non négligeable a été observée. La cristallinité du médicament a été maintenue durant la procédure de réduction de taille, mais le paclitaxel anhydre a été transformé en une forme hydratée. Les résultats de cette étude suggèrent que le laser fs peut générer des nanocristaux de principe actif. Cependant cette technique peut se révéler problématique pour des médicaments sensibles à la dégradation. Grâce à sa facilité d'utilisation et la possibilité de travailler avec des quantités restreintes de produit, le laser fs pourrait représenter une alternative valable pour la production de nanoparticules de médicaments peu solubles lors des phases initiales de développement préclinique. Mots-clés: paclitaxel, nanocristaux, laser femtoseconde, ablation, fragmentation

Explaining legal norm transmission using an epidemiological model : the case of employment drug testing

Dans cette thèse, nous construisons un modèle épidémiologique de la dissémina- tion de normes juridiques. L’objectif est d’expliquer la transmission de normes juridiques américaines régissant les tests de dépistages pour drogues au travail vers le Canada ainsi que la propagation subséquente de ces normes à travers la jurisprudence canadienne. La propagation des normes régissant les tests de dépistages pour drogues au travail sert donc à la fois de point de départ pour une réflexion théorique sur la transmission de normes juridiques et pour une étude de cas empirique. Nous partons de la prémisse que les explications du changement juridique, telles celle de la transplantation et celle de l’harmonisation, sont essentiellement métaphoriques. Ces métaphores explicatives fonctionnent en invitant des comparaisons entre les domaines connus et inconnus. Quand ce processus de comparaison est systématisé, la métaphore devient un modèle. Dans la thèse, nous appliquons cette procédure de systématisation afin de transformer la métaphore de la propagation virale en modèle épidémiologique. Après une revue de la littérature sur les épidémies sociales, nous décrivons les éléments pertinents de la théorie épidémiologique pour, ensuite, les transposer au domaine juridique. Le modèle est alors opérationnalisé en l’appliquant à une base de données composée de la jurisprudence pertinente (n=187). Les résultats soutiennent les hypothèses du modèle. 90 % des décisions qui citent les sources américaines sont infectées selon les critères du modèle, alors que seulement 64 % des décisions qui ne citent pas de sources américaines sont infectées. Cela soutient l’hypothèse d’une épidémie dite de « réservoir commun ». Nous avons également démontré une corrélation positive entre la référence à ces décisions et l’état d’infection! : 87 % des décisions qui citent des décisions qui réfèrent aux sources américaines sont infectées, alors que le taux d’infection parmi la population restante est de seulement 53 %. Les résultats semblables ont été obtenus pour les décisions de troisième génération. Cela soutient l’hypothèse selon laquelle il y a eu propagation à travers la jurisprudence suite aux contacts initiaux avec le réservoir commun. Des corrélations positives ont aussi été démontrées entre l’état d’infection et l’appartenance à l’une ou l’autre de sous-populations particulières qui seraient, par hypothèse, des points d’infection. En conclusion de la thèse, nous avançons que c’est seulement après avoir construit un modèle et d’avoir constaté ses limites que nous pouvons vraiment comprendre le rôle des métaphores et des modèles dans l’explication de phénomènes juridiques.

Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis

Synthesis of ring A of (+)-Ambruticin S and bicyclic nucleosides for antisense drug technology

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides.

Polymeric nanoparticles : from microporosity and drug release kinetics to cellular interactions

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Development of a pH-responsive liposomal drug carrier using poly(phosphazenes)

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Impact of type of drug insurance on adherence, persistence and costs of antidepressant drugs : a Quebec population-based study

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public.

Comparing tolerability profile of second generation antipsychotics in schizophrenia and affective disorders : a meta-analysis

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) sont de plus en plus employés dans le traitement de troubles psychiatriques. Selon de nombreuses observations cliniques, les effets secondaires reliés à la prise d’ADG diffèrent chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) et de maladies affectives (MA) éprouvent divers. Ainsi, il s’avère nécessaire d’étudier la fréquence et l'intensité des effets secondaires induits par les ADG qui pourraient différer selon le diagnostic. Pour ce faire, nous avons effectué une revue systématique de la littérature afin d’identifier l’ensemble des études rapportant les effets secondaires de cinq ADG (aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone et ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie ou des maladies affectives. Les effets secondaires métaboliques et extrapyramidaux ont été recueillis séparément pour les deux groupes de patients, puis ont été combinés dans une méta-analyse. Des méta-régressions ainsi que des sous-analyses ont également été effectuées dans le but de regarder l’effet de différents modérateurs (i.e. âge, genre, et dose). Dans la présente méta-analyse, 107 études ont été inclues. Les résultats montrent que le traitement avec l’olanzapine a occasionné une plus importante prise de poids chez les patients SCZ comparativement aux patients MA. De plus, le traitement à la quétiapine a amené une hausse significative du taux de LDL et de cholestérol total dans le groupe SCZ par rapport au groupe MA. Selon nos résultats, les symptômes extrapyramidaux étaient plus fréquents dans le groupe MA, excepté pour le traitement à l'olanzapine qui a induit davantage de ces symptômes chez les patients SCZ. Également, nos résultats suggèrent que les patients SCZ seraient plus vulnérables à certains effets métaboliques induits par les ADG dû à une possible susceptibilité génétique ou à la présence de facteurs de risque associés au style de vie. D'autre part, les patients MA en comparaison aux SCZ étaient plus enclins à souffrir de troubles du mouvement induits par les ADG. Bref, les ADG semblent exacerber certains types d’effets secondaires tout dépendant de la maladie dans laquelle on les utilise.

Association between neighbourhood socioeconomic characteristics and high-risk injection behaviour amongst injection drug users living in inner vs. other city areas in Montréal, Canada

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(1): 49-55.

Availability of body art facilities and body art piercing do not predict hepatitis C acquisition among injection drug users in Montreal, Canada: results from a cohort study

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(6): 477-484.

The rising prevalence of prescription opioid injection and its association with hepatitis C incidence among street-drug users

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans Addiction 2012; 107(7): 1318-1327 url: http://www.addictionjournal.org/