Effect of drug utilization reviews on the quality of in-hospital prescribing: a quasi-experimental study

Affiliation: Louise Potvin: Groupe de recherche interdisciplinaire en santé, Faculté de médecine, Université de Montréal

Factors associated with psychotropic drug use among community-dwelling older persons: A review of empirical studies

Affiliation: Faculté de pharmacie, Université de Montréal

The Na+/H+ exchanger Nhx1 of Saccharomyces cerevisiae is essential to limit drug toxicity

Nhx1 est un antiport vacuolaire de Na+/H+ chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Nhx1 joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie ionique du cytoplasme de la cellule. En effet, la mutation du gène NHX1 chez la levure nhx1Δ entraîne une perte de l’homéostasie cellulaire quand les cellules sont cultivées dans un milieu de faible osmolarité. Ce travail rapporte pour la première fois, et contrairement à la cellule parentale, que la mutation du gène NHX1 a pour effet une sensibilité du mutant nhx1Δ à une variété des drogues et des agents cationiques et anioniques lorsque les cellules sont cultivées dans un milieu riche. En outre, dans ces conditions de culture, aucune sensibilité n’a été observée chez le mutant nhx1Δ quand les cellules sont traitées avec différentes concentrations de sel. Nous avons aussi démontré que la sensibilité du mutant nhx1Δ aux différents agents ainsi que la sécrétion de l’enzyme carboxypeptidase Y observé chez ce mutant n’ont pas été restauré lorsque les cellules sont cultivées dans des milieux avec différents pH ou avec différentes concentrations de sel. Enfin, une analyse génétique a révélé que le mutant nhx1Δ montre un phénotype distinct d’autres mutants qui ont un défaut dans le trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi quand ces cellules sont traitées avec différents agents. Cette analyse prouve que la sensibilité de nhx1Δ aux différents agents n’est pas liée au trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi.

Investigation of femtosecond laser technology for the fabrication of drug nanocrystals in suspension

La technique du laser femtoseconde (fs) a été précédemment utilisée pour la production de nanoparticules d'or dans un environnement aqueux biologiquement compatible. Au cours de ce travail de maîtrise, cette méthode a été investiguée en vue d'une application pour la fabrication de nanocristaux de médicament en utilisant le paclitaxel comme modèle. Deux procédés distincts de cette technologie à savoir l'ablation et la fragmentation ont été étudiés. L'influence de la puissance du laser, de point de focalisation, et de la durée du traitement sur la distribution de taille des particules obtenues ainsi que leur intégrité chimique a été évaluée. Les paramètres ont ainsi été optimisés pour la fabrication des nanoparticules. L’évaluation morphologique et chimique a été réalisée par microscopie électronique et spectroscopie infrarouge respectivement. L'état cristallin des nanoparticules de paclitaxel a été caractérisé par calorimétrie differentielle et diffraction des rayons X. L'optimisation du procédé de production de nanoparticules par laser fs a permis d'obtenir des nanocristaux de taille moyenne (400 nm, polydispersité ≤ 0,3). Cependant une dégradation non négligeable a été observée. La cristallinité du médicament a été maintenue durant la procédure de réduction de taille, mais le paclitaxel anhydre a été transformé en une forme hydratée. Les résultats de cette étude suggèrent que le laser fs peut générer des nanocristaux de principe actif. Cependant cette technique peut se révéler problématique pour des médicaments sensibles à la dégradation. Grâce à sa facilité d'utilisation et la possibilité de travailler avec des quantités restreintes de produit, le laser fs pourrait représenter une alternative valable pour la production de nanoparticules de médicaments peu solubles lors des phases initiales de développement préclinique. Mots-clés: paclitaxel, nanocristaux, laser femtoseconde, ablation, fragmentation

Explaining legal norm transmission using an epidemiological model : the case of employment drug testing

Dans cette thèse, nous construisons un modèle épidémiologique de la dissémina- tion de normes juridiques. L’objectif est d’expliquer la transmission de normes juridiques américaines régissant les tests de dépistages pour drogues au travail vers le Canada ainsi que la propagation subséquente de ces normes à travers la jurisprudence canadienne. La propagation des normes régissant les tests de dépistages pour drogues au travail sert donc à la fois de point de départ pour une réflexion théorique sur la transmission de normes juridiques et pour une étude de cas empirique. Nous partons de la prémisse que les explications du changement juridique, telles celle de la transplantation et celle de l’harmonisation, sont essentiellement métaphoriques. Ces métaphores explicatives fonctionnent en invitant des comparaisons entre les domaines connus et inconnus. Quand ce processus de comparaison est systématisé, la métaphore devient un modèle. Dans la thèse, nous appliquons cette procédure de systématisation afin de transformer la métaphore de la propagation virale en modèle épidémiologique. Après une revue de la littérature sur les épidémies sociales, nous décrivons les éléments pertinents de la théorie épidémiologique pour, ensuite, les transposer au domaine juridique. Le modèle est alors opérationnalisé en l’appliquant à une base de données composée de la jurisprudence pertinente (n=187). Les résultats soutiennent les hypothèses du modèle. 90 % des décisions qui citent les sources américaines sont infectées selon les critères du modèle, alors que seulement 64 % des décisions qui ne citent pas de sources américaines sont infectées. Cela soutient l’hypothèse d’une épidémie dite de « réservoir commun ». Nous avons également démontré une corrélation positive entre la référence à ces décisions et l’état d’infection! : 87 % des décisions qui citent des décisions qui réfèrent aux sources américaines sont infectées, alors que le taux d’infection parmi la population restante est de seulement 53 %. Les résultats semblables ont été obtenus pour les décisions de troisième génération. Cela soutient l’hypothèse selon laquelle il y a eu propagation à travers la jurisprudence suite aux contacts initiaux avec le réservoir commun. Des corrélations positives ont aussi été démontrées entre l’état d’infection et l’appartenance à l’une ou l’autre de sous-populations particulières qui seraient, par hypothèse, des points d’infection. En conclusion de la thèse, nous avançons que c’est seulement après avoir construit un modèle et d’avoir constaté ses limites que nous pouvons vraiment comprendre le rôle des métaphores et des modèles dans l’explication de phénomènes juridiques.

Synthesis of ring A of (+)-Ambruticin S and bicyclic nucleosides for antisense drug technology

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides.

Polymeric nanoparticles : from microporosity and drug release kinetics to cellular interactions

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Plasticité synaptique dans l’aire tegmentaire ventrale : implication des endocannabinoïdes

Le système dopaminergique (DA) méso-corticolimbique du cerveau, qui prend son origine dans l'aire tegmentaire ventrale (ATV), est fortement impliqué dans les comportements motivés et la toxicomanie. Les drogues d'abus activent ce système et y induisent une plasticité synaptique de longue durée. Les neurones DA de l'ATV reçoivent sur leur arborisation dendritique une grande densité de terminaisons glutamatergiques. Les drogues d'abus induisent une potentialisation à long terme (PLT) de ces contacts glutamatergiques. La PLT est une augmentation prolongée de la transmission synaptique, qui semble sous-tendre la mémoire et l'apprentissage. Les endocannabinoïdes (ECs) sont des neurotransmetteurs qui agissent de façon rétrograde sur des récepteurs présynaptiques (CB1) pour diminuer la libération des neurotransmetteurs comme le glutamate. Les neurones libèrent les ECs à partir de leur compartiment somatodendritique suite à une stimulation des afférences et la dépolarisation membranaire qui s’ensuit. La neurotensine (NT) est un neuropeptide retrouvé de façon abondante dans le système DA du cerveau. Il a été découvert que la NT peut induire la libération des ECs dans le striatum. En faisant appel à une combinaison d’approches immunohistochimique, électrophysiologique et pharmacologique chez la souris, nous avons confirmé dans la première étude de cette thèse la présence des récepteurs CB1 sur les terminaisons glutamatergiques des neurones DA de l'ATV, et avons montré que leur activation induit une diminution de la libération de glutamate. Par ailleurs, nous avons montré que des trains de stimulation peuvent induire la libération des ECs. Nous avons découvert qu'en présence d'un antagoniste des récepteurs CB1, il y a facilitation de l’induction de la PLT. Cette observation suggère que les ECs ont un effet inhibiteur sur l’induction de la PLT, plutôt que sur son expression. Nous avons déterminé que le 2-arachidonoylglycerol (2-AG) est l’EC qui est principalement responsable de cette action inhibitrice. Finalement, la PLT induite en présence d’un antagoniste CB1 est aussi dépendante d'une activation des récepteurs NMDA du glutamate. Les travaux réalisés dans la deuxième étude de cette thèse ont montré que la NT est présente dans une sous-population de terminaisons axonales glutamatergiques dans l’ATV. Une application exogène de NT induit une diminution prolongée de l'amplitude des courants postsynaptiques excitateurs (CPSEs). Cette diminution est bloquée en présence d'un antagoniste non-sélectif des récepteurs à la NT, ainsi qu'en présence d'un antagoniste sélectif pour le récepteur de NT de type 1 (NTS1). Confirmant l’implication d’une production d’ECs, la baisse des CPSEs par la NT a été bloquée en présence d’un antagoniste des récepteurs CB1 ou d’un bloqueur de la synthèse de 2-AG. La chélation du calcium intracellulaire n'empêchait pas l’effet inhibiteur de la NT sur les CPSEs, cependant, l'inhibition des protéines G ou de la phospholipase C a complètement bloqué la dépression synaptique induite par la NT. Par ailleurs, nos travaux ont montré que la nature prolongée de la dépression synaptique induite par la NT exogène s’explique par une libération soutenue des ECs, et non pas à une activation prolongée des NTR. Finalement, notre observation qu’un antagoniste des récepteurs de la NT ne facilite pas l’induction de la PLT, comme le fait un antagoniste du récepteur CB1, suggère que la stimulation répétitive des afférences glutamatergiques nécessaire à l’induction de la PLT n’induit pas de libération des ECs via la libération de NT, nous permettant ainsi de conclure que la sécrétion de NT n'agit pas dans ces conditions comme un facteur de régulation négative de la PLT.

Development of a pH-responsive liposomal drug carrier using poly(phosphazenes)

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Impact of type of drug insurance on adherence, persistence and costs of antidepressant drugs : a Quebec population-based study

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public.

Association between neighbourhood socioeconomic characteristics and high-risk injection behaviour amongst injection drug users living in inner vs. other city areas in Montréal, Canada

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(1): 49-55.

Availability of body art facilities and body art piercing do not predict hepatitis C acquisition among injection drug users in Montreal, Canada: results from a cohort study

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(6): 477-484.

The rising prevalence of prescription opioid injection and its association with hepatitis C incidence among street-drug users

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans Addiction 2012; 107(7): 1318-1327 url: http://www.addictionjournal.org/

Cannabis use correlates of syringe sharing among injection drug users

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans The American Journal on Addictions 2010; 19(3): 231-237 url: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajad.2010.19.issue-3/issuetoc

Precursors and prices : structuring the Quebec synthetic drug market

Information recueillie sur les marchés des drogues de synthèse est beaucoup moins avancée que les études sur d'autres marchés de drogues illicites. La classification relativement récente des drogues de synthèse comme substances illicites, couplée avec ses caractéristiques distinctes qui empêchent son observation, a entravé le développement d’évaluations complètes et fiables des caractéristiques structurelles des marchés. Le but de cet article est de fournir un aperçu fiable sur la dynamique interne du marché des drogues synthétiques, en particulier sur ses caractéristiques structurelles et organisationnelles. En utilisant l'information obtenue à partir de 365 drogues de synthèse saisies par les policiers pendant un an, cette étude sera la fusion de deux techniques, soit la composition des drogues illicites et des analyses économiques, afin de tirer des évaluations fiables des caractéristiques structurelles du marché du Québec de drogues synthétiques. Les résultats concernant l'analyse de la composition des drogues indiquent que le marché des drogues synthétiques au Québec est probablement composé d'un nombre élevé de petites structures, ce qui indique un marché compétitif. L'analyse économique a également fourni des informations complémentaires sur le marché des drogues. Selon la région géographique les couts de la production et les relations entre trafiquant et consommateur influencent le prix des drogues. Les résultats de cette recherche mettent l'accent sur la nécessité de concevoir des politiques qui tient compte des différences régionales dans la production de drogue et reflète la nature compétitive de ce marché.