Paraphilic Coercive Disorder : Behavioral Markers and Validity of Diagnostic Criteria

Le présent projet doctoral vise à considérer les lacunes dans la documentation scientifique sur le Trouble Paraphilique Coercitif (TPC) en mettant l’accent sur la validité des critères diagnostiques proposés pour inclusion dans le DSM-5 et les marqueurs comportementaux. À ce fait, les données archivées d’individus ayant sexuellement agressé des femmes adultes ont été étudiées. La thèse est constituée de trois articles empiriques. Le premier article présente des résultats clés découlant des analyses, élaborés dans les articles subséquents. Le second (N = 47) évalue les fréquences observées du TPC, la validité et l’impact du recours au nombre minimal de victimes comme critère diagnostique, ainsi que les indices prédisant la récidive sexuelle. Le troisième article (N = 52) compare les groupes diagnostiques sur une série de comportements délictuels, tels que les gestes sexuels et les comportements violents, dans le but d’identifier les marqueurs comportementaux associés avec la propension au viol qui pourraient assister dans le processus diagnostique. Dans le même ordre d’idées, nous avons créé des typologies de violeurs à partir des gestes sexuels commis, d’un côté, et des comportements violents, de l’autre côté. Conséquemment, les caractéristiques des typologies ainsi obtenues et leur association avec le TPC furent examinées. Dans l’ensemble, nos résultats ne soutiennent pas le recours au nombre de victimes. Nos données suggèrent que, globalement, les violeurs avec le TPC utilisent un niveau de gestes sexuels plus envahissant et un niveau de violence moindre que les violeurs n’ayant pas ce diagnostic, et que l’exhibitionnisme et l’attouchement pourraient servir de marqueurs comportementaux pour le TPC. En outre, les violeurs avec le TPC sont caractérisés davantage par demande indécente, exhibitionnisme, attouchement, masturbation, tentative de pénétration et pénétration digitale que par pénétration vaginale et sodomie. De plus, ces derniers font moins recours à l’utilisation d’armes, semblent ne pas frapper/donner des coups à la victime et sont caractérisés par la manipulation plutôt que par le recours aux menaces de mort, force excessive et utilisation d’armes. En somme, nos données soulignent la nécessité de s’appuyer sur une combinaison de méthodes d’évaluation afin d’améliorer la validité diagnostique et discriminante du TPC.

Anatomo-functional magnetic resonance imaging of the spinal cord and its application to the characterization of spinal lesions in cats

Les lésions de la moelle épinière ont un impact significatif sur la qualité de la vie car elles peuvent induire des déficits moteurs (paralysie) et sensoriels. Ces déficits évoluent dans le temps à mesure que le système nerveux central se réorganise, en impliquant des mécanismes physiologiques et neurochimiques encore mal connus. L'ampleur de ces déficits ainsi que le processus de réhabilitation dépendent fortement des voies anatomiques qui ont été altérées dans la moelle épinière. Il est donc crucial de pouvoir attester l'intégrité de la matière blanche après une lésion spinale et évaluer quantitativement l'état fonctionnel des neurones spinaux. Un grand intérêt de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est qu'elle permet d'imager de façon non invasive les propriétés fonctionnelles et anatomiques du système nerveux central. Le premier objectif de ce projet de thèse a été de développer l'IRM de diffusion afin d'évaluer l'intégrité des axones de la matière blanche après une lésion médullaire. Le deuxième objectif a été d'évaluer dans quelle mesure l'IRM fonctionnelle permet de mesurer l'activité des neurones de la moelle épinière. Bien que largement appliquées au cerveau, l'IRM de diffusion et l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière sont plus problématiques. Les difficultés associées à l'IRM de la moelle épinière relèvent de sa fine géométrie (environ 1 cm de diamètre chez l'humain), de la présence de mouvements d'origine physiologique (cardiaques et respiratoires) et de la présence d'artefacts de susceptibilité magnétique induits par les inhomogénéités de champ, notamment au niveau des disques intervertébraux et des poumons. L'objectif principal de cette thèse a donc été de développer des méthodes permettant de contourner ces difficultés. Ce développement a notamment reposé sur l'optimisation des paramètres d'acquisition d'images anatomiques, d'images pondérées en diffusion et de données fonctionnelles chez le chat et chez l'humain sur un IRM à 3 Tesla. En outre, diverses stratégies ont été étudiées afin de corriger les distorsions d'images induites par les artefacts de susceptibilité magnétique, et une étude a été menée sur la sensibilité et la spécificité de l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière. Les résultats de ces études démontrent la faisabilité d'acquérir des images pondérées en diffusion de haute qualité, et d'évaluer l'intégrité de voies spinales spécifiques après lésion complète et partielle. De plus, l'activité des neurones spinaux a pu être détectée par IRM fonctionnelle chez des chats anesthésiés. Bien qu'encourageants, ces résultats mettent en lumière la nécessité de développer davantage ces nouvelles techniques. L'existence d'un outil de neuroimagerie fiable et robuste, capable de confirmer les paramètres cliniques, permettrait d'améliorer le diagnostic et le pronostic chez les patients atteints de lésions médullaires. Un des enjeux majeurs serait de suivre et de valider l'effet de diverses stratégies thérapeutiques. De telles outils représentent un espoir immense pour nombre de personnes souffrant de traumatismes et de maladies neurodégénératives telles que les lésions de la moelle épinière, les tumeurs spinales, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.

Approches arthroscopiques et description de l'anatomie articulaire normale du carpe et du tarse chez le bovin adulte

Les approches arthroscopiques et l’anatomie normale des articulations antébrachiocarpienne, carpienne moyenne et tarsocrurale n’ont jamais été décrites spécifiquement chez les bovins. Notre étude avait pour buts de définir les abords chirurgicaux et de décrire l’anatomie arthroscopique de ces trois articulations. Deux carpes et deux tarses issus du cadavre frais d’une vache adulte ont été injectés avec un mélange de latex, puis disséqués afin de déterminer les sites arthroscopiques d’intérêt. Par la suite, l’arthroscopie des articulations antébrachiocarpienne et carpienne moyenne (approche dorsale) et de l’articulation tarsocrurale (approches dorsale et plantaire) a été réalisée sur six cadavres frais de vaches adultes ne présentant ni boiterie ni distension articulaire avant leur euthanasie. Les approches dorsolatérale et dorsomédiale des articulations antébrachiocarpienne et carpienne moyenne ont été réalisées de part et d’autre de l’extenseur radial du carpe. Les structures observées étaient le radius distal, les os radial, intermédiaire, ulnaire, II et III fusionnés et IV du carpe, ainsi que des ligaments palmaires. Les approches dorsolatérale et dorsomédiale de l’articulation tarsocrurale ont été réalisées latéralement au long extenseur des doigts et médialement au troisième péronier respectivement. Les approches plantarolatérale et plantaromédiale ont été réalisées latéralement au fléchisseur latéral des doigts et latéralement au fléchisseur médial des doigts respectivement. Les structures observées étaient le tibia distal, les trochlées proximale et plantaire du talus, le processus coracoïde du calcanéus, l’articulation fibulo-calcanéenne et des ligaments articulaires. Quelle que soit l’articulation, l’approche latérale était préférée à l’approche médiale. L’arthroscopie du carpe et du tarse pourra être proposée dans un contexte hospitalier comme outil diagnostique, thérapeutique et pronostique des maladies articulaires bovines.

Biochemical and functional characterization of the tumor suppressors BRCA1 and BAP1

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle majeur dans la régulation d’une multitude de processus cellulaires. Dans cette thèse, je discuterai de la caractérisation de deux protéines, BRCA1 et BAP1, soit deux suppresseurs de tumeurs fonctionnellement reliés. BRCA1, une ubiquitine ligase qui catalyse la liaison de l’ubiquitine à une protéine cible, est mutée dans les cancers du sein et de l'ovaire. Il est bien établi que cette protéine aide à maintenir la stabilité génomique suite à un bris double brin de l’ADN (BDB), et ce, à l’aide d’un mécanisme de réparation bien caractérisé appelé recombinaison homologue. Cependant, les mécanismes de régulation de BRCA1 suite à des stresses génotoxiques n’impliquant pas directement un BDB ne sont pas pleinement élucidés. Nous avons démontré que BRCA1 est régulée par dégradation protéasomale suite à une exposition des cellules à deux agents génotoxiques reconnus pour ne pas directement générer des BDBs, soit les rayons UV, qui provoquent la distorsion de l’hélice d’ADN, et le méthyle méthanesulfonate (MMS), qui entraîne l’alkylation de l’ADN. La dégradation de BRCA1 est réversible et indépendante des kinases associées à la voie des PI3 kinase, soit ATM, ATR et DNA-PK, protéines qui sont rapidement activées par les dommages à l’ADN. Nous proposons que la dégradation de BRCA1 prévienne son recrutement intempestif, ainsi que celui des facteurs qui lui sont associés, à des sites de dommages d’ADN qui ne sont pas des BDBs, et que cette régulation coordonne la réparation de l’ADN. L’enzyme de déubiquitination BAP1 a initialement été identifiée comme une protéine capable d’interagir avec BRCA1 et de réguler sa fonction. Elle est également connue pour sa capacité à se lier avec les protéines du groupe Polycomb, ASXL1 et ASXL2. Cependant, l’importance de ces interactions n’a toujours pas été établie. Nous avons démontré que BAP1 forme deux complexes protéiques mutuellement exclusifs avec ASXL1 et ASXL2. Ces interactions sont critiques pour la liaison de BAP1 à l’ubiquitine ainsi que pour la stimulation de son activité enzymatique envers l’histone H2A. Nous avons également identifié des mutations de BAP1 dérivées de cancers qui empêchent à la fois son interaction avec ASXL1 et AXSL2, et son activité de déubiquitinase, ce qui fournit un lien mécanistique direct entre la déubiquitination de H2A et la tumorigenèse. Élucider les mécanismes de régulation de BRCA1 et BAP1 menera à une meilleure compréhension de leurs rôles de suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi d’établir de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement du cancer.