The Relation Between Depressive Symptoms and Semantic Memory in Amnestic Mild Cognitive Impairment and in Late-Life Depression

Semantic deficits have been documented in the prodromal phase of Alzheimer’s disease, but it is unclear whether these deficits are associated with non-cognitive manifestations. For instance, recent evidence indicates that cognitive deficits in elders with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) are modulated by concomitant depressive symptoms. The purposes of this study were to (i) investigate if semantic memory impairment in aMCI is modulated according to the presence (aMCI-D group) or absence (aMCI group) of depressive symptoms, and (ii) compare semantic memory performance of aMCI and aMCI-D groups to that of patients with late-life depression (LLD). Seventeen aMCI, 16 aMCI-D, 15 LLD, and 26 healthy control participants were administered a semantic questionnaire assessing famous person knowledge. Results showed that performance of aMCI-D patients was impaired compared to the control and LLD groups. However, in the aMCI group performance was comparable to that of all other groups. Overall, these findings suggest that semantic deficits in aMCI are somewhat associated with the presence of concomitant depressive symptoms. However, depression alone cannot account solely for the semantic deficits since LLD patients showed no semantic memory impairment in this study. Future studies should aim at clarifying the association between depression and semantic deficits in older adults meeting aMCI criteria.

Memory for public events in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease : the importance of rehearsal

Ribot’s law refers to the better preservation of remote memories compared with recent ones that presumably characterizes retrograde amnesia. Even if Ribot-type temporal gradient has been extensively studied in retrograde amnesia, particularly in Alzheimer’s disease (AD), this pattern has not been consistently found. One explanation for these results may be that rehearsal frequency rather than remoteness accounts for the better preservation of these memories. Thus, the aim of present study was to address this question by studying retrograde semantic memory in subjects with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) (n = 20), mild AD (n = 20) and in healthy older controls (HC; n = 19). In order to evaluate the impact of repetition as well as the impact of remoteness, we used a test assessing memory for enduring and transient public events that occurred in the recent and remote past. Results show no clear temporal gradient across time periods (1960–1975; 1976–1990; 1991–2005; 2006–2011), but a better performance was observed in all three groups for enduring compared with transient events. Moreover, although deficits were globally found in both patients groups compared with HC, more specific analyses revealed that aMCI patients were only impaired on transient events while AD patients were impaired on both transient and enduring events. Exploratory analyses also revealed a tendency suggesting preservation of remote transient events in aMCI. These findings are discussed with regards to memory consolidation models.

Dynamique cérébrale et réserve cognitive en situation d’attention sélective dans le vieillissement normal et les troubles de la cognition : approche neurofonctionnelle

Réalisée en cotutelle avec l'Unité de Formation à la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Université Nice-Sophia Antipolis.

Effect of levodopa on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuits in Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée.

L'épilepsie bénigne à pointes centrotemporales : investigation cognitive et études en imagerie fonctionnelle et structurelle.

L’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques chez l’enfant (Fastenau et al., 2009). Le pronostic de ces patients est bon, notamment en raison de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence; toutefois plusieurs études suggèrent la présence de troubles cognitifs et de spécificités neuroanatomiques. Il n’existe pas actuellement de consensus sur les liens entre leurs troubles cognitifs et leurs particularités neuroanatomiques et neurofonctionnelles. Dans cette thèse, notre but est de préciser le profil des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales, en investiguant les caractéristiques des patients à plusieurs niveaux: cognitif, fonctionnel, structurel. La thèse est composée de quatre articles, dont deux articles empiriques. Notre premier article a pour objectif de recenser les difficultés cognitives et affectives rapportées par les études s’intéressant aux caractéristiques des enfants ayant une épilepsie bénigne. Bien qu’une certaine variabilité soit retrouvée dans la littérature, cette revue démontre qu’une histoire d’épilepsie, même bénigne, peut être un facteur de risque pour le développement cognitif et socio-affectif des enfants. Notre revue de littérature a indiqué des troubles particuliers du langage chez ces enfants, mais aucune étude n’avait auparavant investigué spécifiquement la compréhension de lecture chez les enfants ayant une EPCT, une compétence essentielle dans le cheminement scolaire des enfants. Ainsi, nous avons développé une tâche novatrice de compréhension de lecture de phrases en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), adaptée à la population pédiatrique. Dans notre second article, nous avons validé cette tâche auprès d’enfants sains et nous avons mis en évidence une mobilisation des régions cérébrales généralement engagées dans des tâches langagières chez l’enfant sain, y compris les régions impliquées dans le traitement sémantique (Berl et al., 2010; Blumenfeld, Booth et Burman, 2006). Le troisième article de cette thèse rapporte notre investigation du réseau cérébral activé durant cette nouvelle tâche de compréhension de lecture de phrases en IRMf chez les enfants ayant une EPCT. Nos résultats suggèrent que ces derniers ont recours à l’activation d’un réseau cérébral plus large, présentant des similarités avec celui retrouvé chez les enfants dyslexiques. Par ailleurs, l’activation du striatum gauche, structure généralement associée à la réalisation de processus cognitifs complexes est uniquement retrouvée chez les enfants épileptiques. Étant donné que les enfants ayant une EPCT obtiennent des performances à la tâche d’IRMf équivalentes à celles des enfants sains, il est possible d’émettre l’hypothèse que ces différences d’activations cérébrales soient adaptatives. L’étude des relations entre les résultats neuropsychologiques, la performance à la tâche et les activations cérébrales a mis en évidence des prédicteurs différents entre les deux groupes d’enfants, suggérant qu’ils ne s’appuient pas exactement sur les mêmes processus cognitifs pour réussir la tâche. De plus, nous avons réalisé un travail d’intégration des diverses méthodologies utilisées dans les études en imagerie pondérée en diffusion chez l’enfant épileptique, ce qui constitue le quatrième article de cette thèse. Nous rapportons les diverses applications de cette méthode dans la caractérisation des anomalies structurelles subtiles de la matière blanche chez les enfants épileptiques en général. Les différentes méthodologies employées, les enjeux, et les biais potentiels relatifs aux traitements des données de diffusion y sont discutés. Enfin, pour mieux comprendre l’origine et les marqueurs de cette épilepsie, nous avons étudié les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une EPCT à l’aide d’analyses sur les données d’imagerie par résonnance magnétique. Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la matière grise entre les cerveaux d’enfants sains et ceux ayant une EPCT. À l’inverse, nous rapportons des différences subtiles au niveau de la matière blanche dans notre population d’enfants épileptiques, avec une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) au niveau temporal inférieur/moyen de l’hémisphère gauche, ainsi que dans l’hémisphère droit dans les régions frontales moyennes et occipitales inférieures. Ces résultats suggèrent la présence d’altérations de la matière blanche subtiles et diffuses dans le cerveau des enfants ayant une EPCT et concordent avec ceux d’autres études récentes (Ciumas et al., 2014).

Remédiation cognitive portant sur les aspects fluide et cristallisé de l’intelligence auprès d'adolescents présentant un fonctionnement intellectuel limite : approche par le jeu.

L’objectif principal de cette thèse était de créer, d’implanter et d’évaluer l’efficacité d’un programme de remédiation cognitive, intervenant de façon comparable sur les aspects fluide (Gf) et cristallisé (Gc) de l’intelligence, au sein d’une population d’intérêt clinique, les adolescents présentant un fonctionnement intellectuel limite (FIL). Compte tenu de la forte prévalence de ce trouble, le programme de remédiation GAME (Gains et Apprentissages Multiples pour Enfant) s’est développé autour de jeux disponibles dans le commerce afin de faciliter l’accès et l’implantation de ce programme dans divers milieux. Le premier article de cette thèse, réalisé sous forme de revue systématique de la littérature, avait pour objectif de faire le point sur les études publiées utilisant le jeu comme outil de remédiation cognitive dans la population pédiatrique. L’efficacité, ainsi que la qualité du paradigme utilisé ont été évaluées, et des recommandations sur les aspects méthodologiques à respecter lors de ce type d’étude ont été proposées. Cet article a permis une meilleure compréhension des écueils à éviter et des points forts méthodologiques à intégrer lors de la création du programme de remédiation GAME. Certaines mises en garde méthodologiques relevées dans cet article ont permis d’améliorer la qualité du programme de remédiation cognitive développé dans ce projet de thèse. Compte tenu du peu d’études présentes dans la littérature scientifique concernant la population présentant un FIL (70cognitive portant sur les aspects fluide et cristallisé de l’intelligence, champs d’intervention qui a été négligé compte tenu de la stabilité longtemps postulée de ces processus. Ce programme de remédiation, intitulé GAME, s’adressait aux adolescents présentant un FIL pur ou partiel (soit les deux indices de raisonnement étaient dans la zone limite, soit un seul des deux), et présentait deux versants, GAME-c (portant sur l’intelligence cristallisée) et GAME-f (portant sur l’intelligence fluide). Cette intervention durait seize heures réparties sur huit semaines. Les résultats indiquent que les adolescents ayant suivi GAME-f ont amélioré leur raisonnement fluide; alors que les adolescents ayant suivi GAME-c ont amélioré à la fois leur raisonnement cristallisé et fluide. Cette étude contribue à remettre en question la stabilité des processus intellectuels. C’est par contre la première fois que des améliorations de l’intelligence sont constatées dans une population d’intérêt clinique par le biais d’un entraînement direct. Enfin, les variables cognitives, adaptatives, comportementales et psychiatriques susceptibles d’influencer la qualité de l’amélioration pour chacun des programmes GAME ont fait l’objet d’analyses supplémentaires dans un dernier chapitre et permettent de conclure à la possibilité d’adapter le programme GAME à d’autres populations (ex: déficience intellectuelle). Cette thèse a donc permis de souligner la pertinence d’utiliser les jeux comme outil de remédiation cognitive de part leur versatilité dans leur utilisation, leur facilité d’accès et leur faible coût. Elle met également en avant la nécessité de développer une meilleure compréhension de la population présentant un fonctionnement intellectuel limite et d’effectuer des évaluations neuropsychologiques exhaustives auprès de cette population (cognitif, adaptatif, comportemental et psychiatrique). Enfin, elle souligne la possibilité d’améliorer par remédiation directe les intelligences fluide et cristallisée auprès d’individus avec une intelligence subnormale et suggère qu’il pourrait en être de même pour des populations présentant des déficits cognitifs, comme la déficience intellectuelle légère. Les avenues futures de recherche et les retombées cliniques de ce travail sont discutées, en lien avec les différents résultats trouvés dans ces études.