9 resultados para acute coronary syndrome
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
La phospholipase A2 liee aux lipoproteines (Lp-PLA2) est une biomarqueur de plusieurs maladies inflammatoires et une niveau serique eleve est associe a linstabilite de la plaque arteriosclereuse. Comme son nom lindique, la Lp-PLA2 est liee aux lipoproteines plasmatiques (LDL et HDL) et son role est de prevenir laccumulation de phospholipides oxides a la surface des lipoproteines. Toutefois, les produits de degradation des phospholipides oxides par la Lp-PLA2 - le lysophosphatidyl choline par les acides gras oxides peuvent aussi promouvoir linflammation. Mieux comprendre le metabolisme de la Lp-PLA2 pourrait nous permettre de mieux apprecier son role dans la formation dune plaque arteriosclereuse instable, car des etudes anterieures ont demontre une forte expression de la Lp-PLA2 dans la plaque. De plus, il existe une forte correlation entre les niveaux et lactivite plasmatiques de la Lp-PLA2 et la maladie coronarienne, les accidents cerebraux-vasculaires et la mortalite cardiaque. Linhibition de la Lp-PLA2 avec une petite molecule, le darapladib, na pas demontre de benefice sur les evenements cardiovasculaires dans deux etudes cliniques. Cette these presentera dabord une revue de la litterature sur la Lp-PLA2 et les maladies cardiovasculaires et les deuxieme et troisieme chapitres, une etude clinique realisee sur des patients avec un syndrome coronarien aigu.
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Contexte Locclusion dune artre du cur cause un syndrome coronarien aigu (SCA) soit avec une lvation du segment ST (IAMEST) ou sans lvation du segment ST (1). Le traitement des patients avec un IAMEST requiert soit une intervention coronarienne durgence (ICP primaire) ou une thrapie fibrinolytique (FL). La thrapie FL peut tre administre soit dans un contexte pr-hospitalier (PHL) ou lhpital. Une prise en charge prcoce des patients avec SCA peut tre amliore par un simple indice de risque. Objectifs Les objectifs de cette thse taient de : 1) comparer lICP primaire et la thrapie FL (2); dcrire plusieurs systmes internationaux de PHL; (3) dvelopper et valider un indice de risque simplifi pour une stratification prcoce des patients avec SCA. Mthodes Nous compltons des mta-analyses, de type hirarchique Baysiennes portant sur leffet de la randomisation, dtudes randomises et observationnelles; compltons galement un sondage sur des systmes internationaux de PHL; dveloppons et validons un nouvel indice de risque pour ACS (le C-ACS). Rsultats Dans les tudes observationnelles, lICP primaire, compare la thrapie FL, est associe une plus grande rduction de la mortalit court-terme; mais ce sans bnfices concluants long terme. La FL pr-hospitalire peut tre administre par des professionnels de la sant possdant diverses expertises. Le C-ACS a des bonnes proprits discriminatoires et pourrait tre utilis dans la stratification des patients avec SCA. Conclusion Nous avons combl plusieurs lacunes importantes au niveau de la connaissance actuelle. Cette thse de doctorat contribuera amliorer laccs des soins de qualit leve pour les patients ayant un SCA.
Rles physiopathologiques du complment dans le syndrome coronarien aigu et implications thrapeutiques
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Les efforts investis pour diminuer les risques de dvelopper un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourdhui les mdecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prdisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients risque [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas dinfarctus persistent de manire encore trop frquente dans le monde. Puisque dimportantes tudes ont dmontr que les SCA pouvaient survenir sans mme la prsence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchs sur un autre mcanisme potentiellement responsable de lavnement des SCA : linflammation. Linflammation joue un rle prpondrant dans linitiation, la progression et les complications de lathrosclrose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernires annes, le contrle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prvention et le traitement des SCA. Cependant, malgr les efforts investis, aucun de ces traitements ne sest avr pleinement efficace dans latteinte du but ultime vis par une diminution de linflammation : la diminution de la mortalit. Le complment est un systme complexe reconnu principalement pour son rle primordial dans limmunit [2]. Cependant, lorsquil est activ de manire inapproprie ou excessive, il peut tre lorigine de nombreux dommages cellulaires caractristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de lathrosclrose et des vnements post-infarctus. Le travail effectu dans le cadre de mon doctorat vise tablir les rles physiopathologiques du complment dans les interactions de laxe thrombose-inflammation caractristiques des SCA dans le but ultime didentifier des cibles thrapeutiques permettant le dveloppement de nouvelles approches pour la prvention et le traitement de ces pathologies. Les principaux rsultats obtenus durant mon cursus suggrent dabord que la voie alterne du complment peut reprsenter une cible thrapeutique de choix dans les maladies coronariennes aigus puisque lactivation terminale du complment semble y tre principalement cause par lactivation du cette voie. De faibles niveaux sriques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale ngligeable du complment caractrisent plutt la maladie coronarienne stable. En comparant lactivit relative de chacune des voies du complment chez des cohortes de patients traits ou non par un anticorps spcifique la protine C5 du complment (pexelizumab), un second volet dmontre quant lui quune inhibition de lactivation du C5 na pas deffet bnfique majeur sur linhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les vnements cliniques subsquents. Par consquent, nous avons explor, laide dun modle in vitro, les raisons de linefficacit du traitement. Les rsultats rvlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de lanaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complment sans toutefois avoir deffet sur lapoptose des cellules endothliales produites induite par le srum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que latorvastatine diminue lactivation du complment induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestrolmiques, mettant en vidence limportance du rle de cette statine dans la rduction des effets dltres de lactivation du systme du complment mdi par les plaquettes. Ensemble, ltude du rle spcifique des diffrentes voies dactivation du complment dans des contextes pathologiques varis, lanalyse des effets dune inhibition spcifique de la protine C5 du complment dans la progression des SCA et la mise en vidence des interactions entre lactivation du complment et les plaquettes actives ont contribu au dveloppement dune meilleure connaissance des rles physiopathologiques du complment dans la progression de la maladie coronarienne.
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Introduction : Puisque le VEGF promeut linflammation et la novascularisation des plaques athrosclrotiques, il pourrait contribuer lathrognse. Cependant, les donnes cliniques tentant de lier le VEGF la maladie cardiaque athrosclrotique (MCAS) sont controverses. Nous avons investigu lassociation entre les niveaux de VEGF et la svrit de la MCAS. Mthode : Nous avons effectu une tude rtrospective transversale : 56 patients prsentant une MCAS stable et 112 patients avec un syndrome coronarien aigue (SCA) ont t tudis. Nous avons investigu la relation entre la charge athrosclrotique et les niveaux sriques de VEGF en utilisant la coronarographie par analyse quantitative (QCA) et avons valu la morphologie des plaques athrosclrotiques en utilisant limagerie intravasculaire ultrasonore (IVUS). Rsultats : Les niveaux de VEGF taient plus bas chez les patients avec SCA que chez ceux avec MCAS stable. On observe une corrlation positive entre les niveaux de VEGF et le fardeau de la MCAS stable mesure par le QCA Cumulative Coronary Stenosis Score - CCSS (Pearson r= 0,423 et p = 0,001). En analyse multivarie, les niveaux sriques de VEGF demeuraient prdicteurs du CCSS (p=0,003) des patients avec une MCAS stable. Nous avons observ une corrlation positive entre les niveaux de VEGF et le volume de plaque (Spearman r = 0.381, p = 0.035) ainsi que le pourcentage de volume dathrome (Spearman r = 0.466, p = 0.008) mesurs par IVUS. Conclusions : Notre tude suggre un usage potentiel des niveaux srique de VEGF comme biomarqueur de MCAS.
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Les plaquettes sanguines sont les principaux acteurs de lhmostase primaire et de la thrombose, deux lments majeurs de la physiopathologie vasculaire. Plusieurs mdicaments rgulent les fonctions plaquettaires mais peu de tests sont valids pour suivre leur efficacit en fonction de lvolution clinique des patients. Mon doctorat a eu pour but de dvelopper de nouvelles approches dvaluation de la fonction plaquettaire. Deux essais cliniques raliss sur des patients atteints de syndrome coronarien stable ont constitu la premire partie de mon doctorat. La premire tude met en vidence la ncessit d'une standardisation des tests biologiques pour la dtection de patients rpondant moins au clopidogrel, un inhibiteur du rcepteur plaquettaire de l'ADP P2Y12. Ltude suivante montre le potentiel thrapeutique, chez ces patients, de linhibition conjointe de P2Y12 et du second rcepteur plaquettaire de l'ADP P2Y1, sur la fonction plaquettaire. De plus, le suivi en temps rel par vidomiscroscopie a permis de distinguer des effets prcoces et tardifs des antiplaquettaires sur la formation du thrombus en chambre de perfusion. La seconde partie de mon doctorat concerne les microdomaines membranaires de type lipid rafts qui tiennent une place fondamentale dans les fonctions cellulaires et plaquettaires. Ainsi plusieurs rcepteurs dpendent de ces microdomaines, rgulant la fonction plaquettaire et les effets des mdicaments antiplaquettaires. Cependant, les techniques dtude de ces microdomaines sont complexes et peu adaptes aux tudes cliniques. Profitant de nouvelles sondes fluorescentes sensibles au niveau dordre liquide membranaire (OLM), nous avons dvelopp une mthode de mesure de lOLM par cytomtrie de flux spectrale. Grce cette approche, nous avons montr que lactivation plaquettaire diminue lOLM alors quil est augment chez des patients traits par un inhibiteur de la synthse du cholestrol ou par le clopidogrel. Nous avons galement mis en vidence, en condition de forces de cisaillement leves correspondant celles retrouves au niveau de stnoses artrielles, une sous-population plaquettaire prsentant un OLM plus bas. Le passage dans le domaine clinique de ces approches fondamentales qui privilgient ltude dynamique des plaquettes pourrait permettre damliorer le diagnostique et le suivi de traitement de pathologies cardiovasculaires.
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Le syndrome de dtresse respiratoire aigu (SDRA) se dveloppe suite une atteinte pulmonaire lsionnelle, induisant un dme et une inflammation excessive, gnralement suivis dune rparation atypique menant la fibrose. Malgr de signifiants progrs dans les traitements, la mortalit reste leve : ~ 40 %. Mon hypothse de travail est que lattnuation de ldme ou de la rponse inflammatoire pourrait freiner le dveloppement ou la svrit de la phase exsudative. Nous avons valu cette hypothse laide dun modle de phase exsudative du SDRA, i.e. instillation intra-trachale de blomycine, chez les souris. La modulation des fluides alvolaires est tudie avec des souris transgnique (Tg) pour le canal ENaC, qui sont sensibles la formation dun dme. Cependant, ces souris Tg ne sont pas plus sensibles au dveloppement de la phase exsudative en condition lsionnelle (blomycine). Nous avons dtermin par une tude lectrophysiologique des cellules pithliales alvolaires de type II (AT II) que ce nest pas li une inhibition par la blomycine de la fonction du canal ENaC. Le traitement de la rponse inflammatoire associe au SDRA par des glucocorticodes est une thrapie potentielle mais controverse. Les glucocorticodes dans notre modle murin ne rduisent pas la svrit des lsions. Nous avons pu dtermin lors dexpriences in vitro que ce serait d une rduction de la capacit de rparation des AT II. En rsum : La modulation du canal ENaC ne modifie pas le dveloppement de la phase exsudative, suggrant que la rgulation de ldme nest pas suffisante pour modifier lvolution du SDRA. La modulation de linflammation par les glucocorticodes est ineffective, possiblement cause dune altration de la rparation. Mon tude suggre que le traitement de la phase exsudative du SDRA est complexe. En effet, la rgulation de ldme ou de linflammation de faon isole ne peut pas modifier lvolution du SDRA. L'htrognit des sources du SDRA et la redondance des mcanismes cellulaires impliqus dans lvolution des lsions pulmonaires suggrent que le traitement ncessitera une approche visant plusieurs cibles mcanistiques afin den acclrer la rsolution.
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OBJECTIVE: Acute liver failure (ALF) is haemodynamically characterized by a hyperdynamic circulation. The aims of this study were to investigate the systemic and regional haemodynamics in ALF, to measure changes in nitric oxide metabolites (NOx) and to evaluate whether these haemodynamic disturbances could be attenuated with albumin dialysis. MATERIAL AND METHODS: Norwegian Landrace pigs (23-30 kg) were randomly allocated to groups as controls (sham-operation, n = 8), ALF (hepatic devascularization, n = 8) and ALF + albumin dialysis (n = 8). Albumin dialysis was started 2 h after ALF induction and continued for 4 h. Systemic and regional haemodynamics were monitored. Creatinine clearance, nitrite/nitrate and catecholamines were measured. A repeated measures ANOVA was used to analyse the data. RESULTS: In the ALF group, the cardiac index increased (PGT < 0.0001), while mean arterial pressure (PG = 0.02) and systemic vascular resistance decreased (PGT < 0.0001). Renal resistance (PG = 0.04) and hind-leg resistance (PGT = 0.003) decreased in ALF. There was no difference in jejunal blood flow between the groups. ALF pigs developed renal dysfunction with increased serum creatinine (PGT = 0.002) and decreased creatinine clearance (P = 0.02). Catecholamines were significantly higher in ALF, but NOx levels were not different. Albumin dialysis did not attenuate these haemodynamic or renal disturbances. CONCLUSIONS: The haemodynamic disturbances during the early phase of ALF are characterized by progressive systemic vasodilatation with no associated changes in metabolites of NO. Renal vascular resistance decreased and renal dysfunction developed independently of changes in renal blood flow. After 4 h of albumin dialysis there was no attenuation of the haemodynamic or renal disturbances.
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Hyperammonemia is a key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (HE) as well as other metabolic encephalopathies, such as those associated with inherited disorders of urea cycle enzymes and in Reye's syndrome. Acute HE results in increased brain ammonia (up to 5 mM), astrocytic swelling, and altered glutamatergic function. In the present study, using fluorescence imaging techniques, acute exposure (10 min) of ammonia (NH4+/NH3) to cultured astrocytes resulted in a concentration-dependent, transient increase in [Ca2+]i. This calcium transient was due to release from intracellular calcium stores, since the response was thapsigargin-sensitive and was still observed in calcium-free buffer. Using an enzyme-linked fluorescence assay, glutamate release was measured indirectly via the production of NADH (a naturally fluorescent product when excited with UV light). NH4+/NH3 (5 mM) stimulated a calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes, which was inhibited after preincubation with 1,2-bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid acetoxymethyl ester but unaffected after preincubation with glutamate transport inhibitors dihydrokainate and DL-threo-beta-benzyloxyaspartate. NH4+/NH3 (5 mM) also induced a transient intracellular alkaline shift. To investigate whether the effects of NH4+/NH3 were mediated by an increase in pH(i), we applied trimethylamine (TMA+/TMA) as another weak base. TMA+/TMA (5 mM) induced a similar transient increase in both pH(i) and [Ca2+]i (mobilization from intracellular calcium stores) and resulted in calcium-dependent release of glutamate. These results indicate that an acute exposure to ammonia, resulting in cytosolic alkalinization, leads to calcium-dependent glutamate release from astrocytes. A deregulation of glutamate release from astrocytes by ammonia could contribute to glutamate dysfunction consistently observed in acute HE.
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Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome that typically develops as a result of acute liver failure or chronic liver disease. Brain edema is a common feature associated with HE. In acute liver failure, brain edema contributes to an increase in intracranial pressure, which can fatally lead to brain stem herniation. In chronic liver disease, intracranial hypertension is rarely observed, even though brain edema may be present. This discrepancy in the development of intracranial hypertension in acute liver failure versus chronic liver disease suggests that brain edema plays a different role in relation to the onset of HE. Furthermore, the pathophysiological mechanisms involved in the development of brain edema in acute liver failure and chronic liver disease are dissimilar. This review explores the types of brain edema, the cells, and pathogenic factors involved in its development, while emphasizing the differences in acute liver failure versus chronic liver disease. The implications of brain edema developing as a neuropathological consequence of HE, or as a cause of HE, are also discussed.
