7 resultados para Visual C 6.0
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Nous avons dmontr lutilit du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides amins et des peptides. Celui-ci est prpar en deux tapes, impliquant la raction dune amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par loxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec dexcellents rendements. Le groupement N-Bus peut tre cliv par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole 0oC en 10h pour rgnrer le sel dammonium. Une varit dacides amins N-Bus protgs ainsi que dautres aminoacides peuvent alors tre utiliss pour prparer divers dipeptides et tripeptides. A lexception du groupe N-Fmoc, les conditions de dprotection du groupe N-Bus clivent galement les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une dprotection slective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est galement possible en prsence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide amin non-naturel (3R, 2R) 3mthyl-D-leucine (-Me-Leu) et son rgioisomre 2-mthyle ont t synthtiss par ouverture dune N-Ts aziridine en prsence dun excs de LiMe2Cu. Chacun des rgioisomres du mlange (1:1,2) a t converti en la mthylleucine correspondante, puis coupl lacide D-phnyllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en prsence de DEPBT. Des laborations ultrieures ont conduit des analogues peptidiques non-naturels daeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite t valus pour leur activit inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La prsume aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomre ont t synthtiss avec succs partir de 5 sous-units : la 3-chloroleucine, lacide D-phnyllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et lagmatine. La comparaison des donnes RMN 1H et 13C reportes avec celles obtenues avec laeruginosine synthtique 205B rvle une diffrence majeure pour la position du groupe prsum 3'-sulfate sur lunit D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthtiss les drivs mthyl--D-xylopyranosides avec un groupement sulfate chacune des positions hydroxyles, afin de dmontrer sans ambigut la prsence du sulfate en position C-4' par comparaison des donnes spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de laeruginosine 205B a alors t rvise. Une des tapes-cls de cette synthse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orient en axial sur la sous-unit Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate sest avr une mthode efficace pour lactivation anomrique. Le traitement par AgOTf et la ttramthylure en solution dans un mlange ther-DCM permet dobtenir lanomre dsir, qui peut alors tre aisment spar de lanomre par chromatographie
Resumo:
La synthse nantioslective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a t effectue au sein de notre groupe. Trois approches ont t dveloppes pour la synthse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies daccs au cycle A ont pour intermdiaire commun le methyl -D-glycopyranoside dj porteur du diol requis et disponible commercialement bon prix. Une dsoxygnation de lhydroxyle en C-4 et lhomologation dun carbone de la chaine latrale en C-6 ont permis lobtention du cycle lactonique A. Le deuxime projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de dvelopper de nouveaux oligonuclosides antisens. Les nuclosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont t synthtiss avec succs partir dun monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des strocentres requis. Un raction cl dallylation de Sakurai a permis dobtenir les diastroisomres cis et trans dans des conditions de contrle de type Felkin-Ahn et de contrle par chlation respectivement. Les composs bicycliques finaux cibles ont t obtenus par une raction daldol intramolculaire catalyz par la proline, par mtathse de fermeture de cycle et par lapplication de la mthode de Vorbrggen pour la synthse de nuclosides.
Resumo:
Les toxines Cry sont des protines synthtises sous forme de cristaux par la bactrie bacille de Thuringe pendant la sporulation. Elles sont largement utilises comme agents de lutte biologique, car elles sont toxiques envers plusieurs espces dinvertbres, y compris les nmatodes. Les toxines Cry5B sont actives contre certaines espces de nmatodes parasites, y compris Ankylostoma ceylanicum un parasite qui infeste le systme gastro-intestinal des humains. Jusquau prsent, le mode daction des toxines Cry nmaticides reste grandement inconnu, sauf que leurs rcepteurs spcifiques sont des glycolipides et quelles causent des dommages importants aux cellules intestinales. Dans cette tude, on dmontre pour la premire fois que la toxine nmaticide Cry5Ba, membre de la famille des toxines trois domaines et produite par la bactrie bacille de Thuringe, forme des pores dans les bicouches lipidiques planes en absence de rcepteurs. Les pores forms par cette toxine sont de slectivit cationique, pH acide ou alcalin. Les conductances des pores forms sous conditions symtriques de 150 mM de KCl varient entre 17 et 330 pS, pH 6.0 et 9.0. Les niveaux des conductances les plus frquemment observs diffrent les uns des autres par environ 17 18 pS, ce qui est compatible avec lexistence darrangement dun nombre diffrent de pores lmentaires similaires, activs de faon synchronise, ou avec la prsence doligomres de tailles variables et de diffrents diamtres de pores.
Resumo:
Introduction & Objectifs : Pour assurer lanalgsie postopratoire, lanesthsiste dispose, en plus des diffrentes classes de mdicaments administrs par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer linflux nerveux douloureux en administrant les anesthsiques locaux (AL) de manire centrale ou priphrique. La ropivacane (ROP), un AL longue dure daction, est un mdicament de premire intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacit et de son faible risque de toxicit. Contrairement certains pays, la ROP n'est toujours pas indique au Canada pour la rachianesthsie (bloc central) en raison d'un manque de donnes probantes. Jusqu' prsent, les efforts de recherche ont essentiellement port sur la scurit ainsi que sur la dure daction du mdicament lorsquadministr par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour lanesthsie rgionale priphrique ne sont pas encore prcisment connues. La posologie devrait tre adapte au site dadministration ainsi qu lintensit et la dure du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens didentifier le rgime optimal en fonction des facteurs dmographiques qui pourraient affecter la pharmacocintique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de lAL (objectif global de ces travaux). Validation de la Mthode Analytique Manuscrit 1 : Une mthode analytique spcifique et sensible permettant de dterminer les concentrations plasmatiques de ROP a dabord t optimise et valide. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et valu la fiabilit dune mthode quantitative base sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test ncessite lapplication dun courant lectrique transcutan qui augmente graduellement et qui, selon la frquence choisie, est capable de stimuler spcifiquement les fibres nerveuses impliques dans le cheminement de linflux nerveux douloureux. Les rsultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre lvolution temporelle du bloc sensitif. tudes cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractris, pendant plus de 72 h, labsorption systmique de la ROP lorsquadministre pour un bloc du nerf fmoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modle PK populationnel utilis pour analyser nos rsultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administre pntre rapidement (temps dabsorption moyen : 27 min, IC % 19 38 min) dans le flux sanguin systmique pendant que lautre partie, en provenance du site de dpt, est redistribue beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 4.3 h) vers la circulation systmique. Une relation statistiquement significative entre lge de nos patients et la redistribution de lAL suggre que la permabilit tissulaire est augmente avec lge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fmoral (CPT) a t effectue. Le modle dvelopp a estim 20.2 10.1 mg la quantit de ROP ncessaire au site daction pour produire 90 % de leffet maximal (AE90). 2 X la AE90, le modle prdit un dbut daction de 23.4 12.5 min et une dure de 22.9 5.3 h. Il sagit de la premire tude ayant caractris le comportement sensitif dun bloc nerveux priphrique. Manuscrit 5 : La troisime et dernire tude clinique a t conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthsie. Tout comme pour le bloc du nerf fmoral, le modle PK le plus appropri pour nos donnes suggre que labsorption systmique de la ROP partir du liquide cphalo-rachidien est biphasique; c..d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 77 min) suivie (dlai: 18 2 min) d'une phase lgrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 97 min). Leffet maximal a t observ beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 55 min suivant ladministration de lagent. Ces donnes ont permis destimer une AE50 de 7.3 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modles peuvent tre utiliss pour prdire lvolution temporelle du bloc sensitif de lanesthsie rachidienne et priphrique (fmorale), et par consquent, optimiser lutilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait lge du patient.
Resumo:
Des ligands diketimines porteurs de substituants N-benzyl, N-9-anthrylmethyl et N-mesitylmethyl (nacnacBnH, nacnacAnH, and nacnacMesH) ont t synthtiss par condensation dune amine et dactyl actone ou son monoactal dthylne glycol. La chlorination de la position 3 a t effectue laide de N-chlorosuccinimide conduisant la formation des ligands ClnacnacBnH et ClnacnacAnH. Cette mme position 3 a galement t substitue par un groupement succinimide par lithiation du nacnacBnH, suivi de la raction avec le N-chlorosuccinimide (3-succinimido-nacnacBnH). Les ligands N-aryl nacnacippH et nacnacNaphH (ipp = 2-isopropylphenyl, Naph = 1-naphthyl) ont t prpars selon les procdures reportes dans la littrature. La raction de ces ligands avec Zn(TMSA)2 (TMSA = N(SiMe3)2) conduit la formation des complexes nacnacAnZn(TMSA) et ClnacnacBnZn(TMSA). La protonation avec lisopropanol permet lobtention des complexes nacnacAnZnOiPr et ClnacnacBnZnOiPr. La raction avec Mg(TMSA)2 permet quant elle la formation des complexes nacnacAnMg(TMSA), nacnacMesMg(TMSA), ClnacnacBnMg(TMSA) et ClnacnacAnMg(TMSA). La protonation subsquente laide du tert-butanol permet lobtention du nacnacMesMgOtBu et du ClnacnacBnMgOtBu, alors que lon observe uniquement une dcomposition avec les ligands possdant des substituants N-anthrylmethyl. La raction de ces diketimines avec Cu(OiPr)2 conduit aux dimres htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 lors de lusage des ligands striquement peu encombrs. Lors de lutilisation de ligands plus encombrs, la stabilisation du complexe htroleptique par dimrisation nest plus possible, conduisant, par un change de ligand, la formation des complexes homoleptiques Cu(nacnacipp)2 et Cu(nacnacNaph)2. Les complexes homoleptiques Cu(nacnacBn)2 et Cu(3-succinimido-nacnacBn)2 ont t obtenus partir des ligands N-benzyl. Les ligands encore plus encombrs tels que nacnacAnH, nacnacMesH ou ceux comportant des substituants N-methylbenzyl ne prsentent alors plus de ractivit avec le Cu(OiPr)2. La plupart des complexes ont t caractriss par Diffraction des Rayons X. Les complexes homoleptiques ainsi que ceux de TMSA sont monomriques, alors que ceux forms partir dalkoxides se prsentent sous forme de dimres ltat solide. Tous les complexes dalkoxides ainsi que les nacnacAnMg(TMSA)/BnOH et ClnacnacAnMg(TMSA)/BnOH prsentent une ractivit modre haute en matire de polymrisation du rac-lactide (90% de conversion en 30 secondes 3 heures). Le nacnacAnZnOiPr permet la synthse dun polymre hautement htrotactique (Pr = 0.90) quand le ClnacnacBnMgOtBu/BnOH gnre un polymre isotactique -30C (Pr = 0.43). Tous les autres catalyseurs produisent des polymres atactiques avec une lgre tendance htrotactique (Pr = 0.48 0.55). Les complexes htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 se rvlent tre de trs bons catalyseurs pour la polymrisation du rac-lactide prsentant une conversion complte du monomre temprature ambiante, en solution, en 0,5 5 minutes. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 est actif en prsence ou absence disopropanol, agissant comme agent de transfert de chaine haute activit (k2 = 32 M1s1) dans le dichloromthane. Dans lactonitrile, le THF, le dichloromethane et le tolune, [nacnacBnCu(-OiPr)]2 conduit une troite polydispersit, possdant respectivement des kobs = 2.4(1), 5.3(5), 3.6-4.4 and 10(1) min1. Aucune raction parasite, telle quune trans-esterification, une pimerisation ou une dcomposition du catalyseur, na t observe. Les complexes homoleptiques en prsence dalcool libre semblent prsenter un quilibre avec une petite quantit de leurs quivalents htroleptiques, permettant une polymrisation complte, en moins de 60 min, temprature ambiante. Tous les catalyseurs de cuivre prsentent un haut contrle de la polymrisation avec une polydispersit gale ou infrieure 1.1. Les polymres obtenus sont essentiellement atactiques, avec une lgre tendance lhtrotacticit temprature ambiante et -17C. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 polymrise galement la -butyrolactone (BL), l-caprolactone (CL) et la -valerolactone (VL) avec des constantes respectivement gales kobs = 3.0(1)102, 1.22.7102, et 0.11(1) min1. Les homopolymres prsentent une troite polydispersit dapproximativement 1.1. Les polymrisations par addition squentielle ont mis en vidence une trans-estrification (non observe dans les homopolymrisations) si BL ou CL sont introduits aprs un bloc lactide.
Resumo:
Cette tude a t subventionne par le Fonds de recherche du Qubec - Sant (FRQ-S, grant # 21230 2)
Resumo:
Justification: Le glaucome entrane une perte progressive de la vision cause par la dtrioration du nerf optique. Le glaucome est rpandu dans le monde et cause la ccit dans environ sept millions de personnes. Le glaucome touche plus de 400 000 Canadiens et sa prvalence augmente avec le vieillissement de la population.1,2 Il s'agit d'une maladie chronique surnoise dont les symptmes se manifestent uniquement lors des stades avancs et qui peuvent mener la ccit. Prsentement, le seul moyen possible darrter la progression du glaucome au stade initial est de diminuer la pression intra-oculaire (PIO). Les analogues de prostaglandines (APG) topiques sont frquemment utilises comme traitement de premire ligne. Cependant, la recherche dmontre que cette classe de mdicaments peut changer certaines proprits de la corne, et possiblement influencer la mesure de la PIO.3 Objectif: dterminer si l'utilisation d'APG affecte les proprits biomcaniques de la corne. La conclusion sera base sur l'analyse intgre des rsultats obtenus de l'analyseur Reichert oculaire Rponse (ORA), la tonomtrie par applanation de Goldmann (TAG) et la pachymtrie ultrasonographique. Le deuxime objectif potentiel de cette tude est de dterminer la corrlation, le cas chant, entre les proprits biomcaniques de la corne, l'paisseur de la corne centrale (ECC) et la PIO chez les patients subissant un traitement dAPG topique. L'hypothse principale de cette tude est que lAPG influence les proprits de la corne telles que l'paisseur centrale, l'lasticit et la rsistance. Patients et mthodes : Soixante-dix yeux de 35 patients, gs de 50-85 ans, atteints de glaucome angle ouvert (GAO) et traits avec APG topique ont t examins. Seulement les sujets avec une rfraction manifeste entre -6,00 D et +4,25 D ont t inclus. Les critres d'exclusion sont: patients avec n'importe quelle autre maladie de la corne de lil, telles que la dystrophie endothliale de Fuchs et kratocne, ou tout antcdent de traumatisme ou d'une chirurgie de la corne, ainsi que le port de lentilles de contact. Nous avons demand aux patients atteints du glaucome qui ont des paramtres stables et qui utilisent lAPG dans les deux yeux de cesser lAPG dans l'il moins affect par la PIO, et de continuer lutilisation dAPG dans l'il contralatral. Le meilleur il est dfini comme celui avec moins de dommage sur le champ visuel (CV) (dviation moyenne (DM), le moins ngatif) ou une PIO maximale historique plus basse si la DM est gale ou encore celui avec plus de dommage sur la tomographie par cohrence optique (TCO, Cirrus, CA) ou la tomographie confocale par balayage laser (HRT, Heidelberg, Allemagne). Toutes les mesures ont t prises avant la cessation dAPG et rptes 6 semaines aprs larrt. Les patients ont ensuite recommenc lutilisation dAPG et toutes les mesures ont t rptes encore une fois aprs une priode supplmentaire de 6 semaines. Aprs commencer ou de changer le traitement du glaucome, le patient doit tre vu environ 4-6 semaines plus tard pour valuer l'efficacit de la goutte.4 Pour cette raison, on t dcid d'utiliser 6 semaines d'intervalle. Toutes les mesures ont t effectues linstitut du glaucome de Montral par le mme technicien, avec le mme quipement et la mme heure de la journe. L'il contralatral a servi comme il contrle pour les analyses statistiques. La tonomtrie par applanation de Goldmann a t utilise pour mesurer la PIO, la pachymtrie ultrasonographique pour mesurer l'ECC, et lORA pour mesurer les proprits biomcaniques de la corne, incluant l'hystrse cornenne (HC). Lhypothse de l'absence d'effet de l'arrt de lAPG sur les proprits biomcaniques a t examin par un modle linaire effets mixtes en utilisant le logiciel statistique R. Les effets alatoires ont t dfinies deux niveaux: le patient (niveau 1) et l'il de chaque patient (niveau 2). Les effets alatoires ont t ajouts au modle pour tenir compte de la variance intra-individuelle. Lge a galement t inclus dans le modle comme variable. Les contrastes entre les yeux et les temps ont t estims en utilisant les valeurs p ajustes pour contrler les taux d'erreur internes de la famille en utilisant multcomp paquet dans R. Rsultats: Une augmentation statistiquement significative due l 'HC a t trouve entre les visites 1 (sur APG) et 2 (aucun APG) dans les yeux de l'tude, avec une moyenne (erreur standard) des valeurs de 8,98 0,29 mmHg et 10,35 0,29 mmHg, respectivement, correspondant une augmentation moyenne de 1,37 0,18 mmHg (p <0,001). Une rduction significative de 1,25 0,18 mmHg (p <0,001) a t observe entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne HC finale de 9,09 0,29 mmHg. En outre, une diffrence statistiquement significative entre loeil dtude et le contrle n'a t observe que lors de la visite 2 (1,01 0,23 mmHg, p <0,001) et non lors des visites 1 et 3. Une augmentation statistiquement significative du facteur de rsistance conren (FRC) a t trouve entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 10,23 0,34 mmHg et 11,71 0,34 mmHg, respectivement. Le FRC a ensuite t rduit de 1,90 0,21 mmHg (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne FRC finale de 9,81 0,34 mmHg. Une diffrence statistiquement significative entre loeil dtude et le contrle n'a t observe que lors de la visite 2 (1,46 0,23 mmHg, p <0,001). Une augmentation statistiquement significative de l'ECC a t trouve entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 541,83 7,27 m et 551,91 7,27 m, respectivement, ce qui correspond une augmentation moyenne de 10,09 0,94 m (p <0,001). L'ECC a ensuite diminu de 9,40 0,94 m (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne finale de 542,51 7,27 m. Une diffrence entre ltude et le contrle des yeux n'a t enregistr que lors de la visite 2 (11,26 1,79 m, p <0,001). De mme, on a observ une augmentation significative de la PIO entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 15,37 0,54 mmHg et 18,37 0,54 mmHg, respectivement, ce qui correspond une augmentation moyenne de 3,0 0,49 mmHg (p <0,001). Une rduction significative de 2,83 0,49 mmHg (p <0,001) a t observe entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne de la PIO finale de 15,54 0,54 mmHg. Loeil de contrle et dtude ne diffraient que lors de la visite 2 (1,91 0,49 mmHg, p <0,001), ce qui confirme l'efficacit du traitement de lAPG. Lors de la visite 1, le biais de la PIO (PIOcc - PIO Goldmann) tait similaire dans les deux groupes avec des valeurs moyennes de 4,1 0,54 mmHg dans les yeux de contrles et de 4,8 0,54 mmHg dans les yeux dtudes. Lors de la visite 2, aprs un lavage de 6 semaines dAPG, le biais de la PIO dans l'il test a t rduit 1,6 0,54 mmHg (p <0,001), ce qui signifie que la sous-estimation de la PIO par TAG tait significativement moins dans la visite 2 que de la visite 1. La diffrence en biais PIO moyenne entre l'tude et le contrle des yeux lors de la visite 2, en revanche, n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,124). On a observ une augmentation peu significative de 1,53 0,60 mmHg (p = 0,055) entre les visites 2 et 3 dans les yeux de l'tude, avec une valeur de polarisation finale de la PIO moyenne de 3,10 0,54 mmHg dans les yeux d'tudes et de 2,8 0,54 mmHg dans les yeux de contrles. Nous avons ensuite cherch dterminer si une faible HC a t associe un stade de glaucome plus avanc chez nos patients atteints du glaucome angle ouvert traits avec lAPG. Lorsque l'on considre tous les yeux sur lAPG au moment de la premire visite, aucune association n'a t trouve entre les dommages sur le CV et l'HC. Cependant, si l'on considre seulement les yeux avec un glaucome plus avanc, une corrlation positive significative a t observe entre la DM et l'HC (B = 0,65, p = 0,003). Une HC infrieure a t associ une valeur de DM de champ visuelle plus ngative et donc plus de dommages lis au glaucome. Conclusions : Les prostaglandines topiques affectent les proprits biomcaniques de la corne. Ils rduisent l'hystrse cornenne, le facteur de rsistance cornen et l'paisseur centrale de la corne. On doit tenir compte de ces changements lors de l'valuation des effets dAPG sur la PIO. Plus de recherche devrait tre menes pour confirmer nos rsultats. De plus, dautres tudes pourraient tre ralises en utilisant des mdicaments qui diminuent la PIO sans influencer les proprits biomcaniques de la corne ou l'aide de tonomtre dynamique de Pascal ou similaire qui ne dpend pas des proprits biomcaniques de la corne. En ce qui concerne l'interaction entre les dommages de glaucome et l'hystrsis de la corne, nous pouvons conclure qu' une HC infrieure a t associ une valeur de DM de CV plus ngative. Mots Cls glaucome - analogues de prostaglandines - hystrse cornenne lpaisseur de la corne centrale - la pression intraoculaire - proprits biomcaniques de la corne.
