Une lésion neurotoxique de l’habenula latérale amplifie la locomotion induite par un psychostimulant sans altérer la récompense

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL.

Évaluation de la performance des structures des soins de santé primaires du district sanitaire de Labé (Guinée)

Contexte : En République de Guinée, depuis 1984, l’ensemble des structures de soins ont intégré le programme de Soins de santé primaires et Médicaments Essentiels (PEV/SSP/ME). Pour la réalisation de ce programme, d’importants efforts et des sommes des millions de dollars ont été investis, mais les indicateurs de santé du pays sont toujours des plus alarmants du monde (EDS- 2005). Objectif : Evaluer la performance des structures de soins de santé primaires (SSP) d’un district sanitaire guinéen à partir des documents administratifs suivi d’une enquête sur la satisfaction des prestataires et des bénéficiaires et des parties prenantes du district. Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive de cas touchant 10 des 18 structures de soins de santé primaires du district sanitaire de Labé. Elle porte sur une analyse quantitative de résultats de 10 contrôles semestriels (2004-2009) et sur une analyse qualitative composée d’entretiens menés auprès de 308 bénéficiaires et de quelques membres des Comités de gestion des structures pour apprécier le niveau de performance des structures ciblées. Résultats : Toutes les structures publiques du district sanitaire sous étude étaient intégrées1. Malgré cela, la tendance moyenne des consultations affiche une allure sinusoïdale (fluctuante). Bien que la disponibilité, l’accessibilité, l’utilisation et la couverture adéquate et effective des services de Consultation Primaire Curative (CPC) et de Planification Familiale (PF) n’ont pas connu d’amélioration durant la période de 2004 à 2009. La tendance moyenne de la Consultation prénatale (CPN) et celle de la Vaccination (VA) se sont améliorées au cours de la période d’étude. Les prestataires de services SSP déclarent être assez satisfaits de leur formation mais ne le sont pas pour leur condition de travail surtout ceux du milieu rural (faible rémunération, environnement difficile), qualité moindre de la supervision et ruptures fréquentes de stock en médicaments essentiels. Pour les bénéficiaires, leur satisfaction se limite au respect de leurs valeurs culturelles et de leur interaction avec les prestataires de soins. Cependant, ils déplorent le long temps d’attente, la mauvaise qualité de l’accueil, les coûts élevés des prestations et le manque d’équité qui sont des facteurs qualifiés comme des éléments de contreperformance des structures. Pour les autorités et des parties prenantes, la rupture des stocks en médicaments essentiels, le manque d’équipements et la faible motivation des prestataires sont les facteurs majeurs qui entravent la performance des structures sanitaires, surtout en milieu rural. Conclusion : Malgré l’intégration du programme des SSP dans les structures de SSP du district sanitaire de Labé, on note encore une insuffisance de leur utilisation, la faiblesse de la couverture, le manque de suivi et supervision des structures Une étude actualisée et plus étendue pourrait mieux cerner le sujet.

Heuristic solution methods for multi-attribute vehicle routing problems

Le Problème de Tournées de Véhicules (PTV) est une clé importante pour gérér efficacement des systèmes logistiques, ce qui peut entraîner une amélioration du niveau de satisfaction de la clientèle. Ceci est fait en servant plus de clients dans un temps plus court. En terme général, il implique la planification des tournées d'une flotte de véhicules de capacité donnée basée à un ou plusieurs dépôts. Le but est de livrer ou collecter une certain quantité de marchandises à un ensemble des clients géographiquement dispersés, tout en respectant les contraintes de capacité des véhicules. Le PTV, comme classe de problèmes d'optimisation discrète et de grande complexité, a été étudié par de nombreux au cours des dernières décennies. Étant donné son importance pratique, des chercheurs dans les domaines de l'informatique, de la recherche opérationnelle et du génie industrielle ont mis au point des algorithmes très efficaces, de nature exacte ou heuristique, pour faire face aux différents types du PTV. Toutefois, les approches proposées pour le PTV ont souvent été accusées d'être trop concentrées sur des versions simplistes des problèmes de tournées de véhicules rencontrés dans des applications réelles. Par conséquent, les chercheurs sont récemment tournés vers des variantes du PTV qui auparavant étaient considérées trop difficiles à résoudre. Ces variantes incluent les attributs et les contraintes complexes observés dans les cas réels et fournissent des solutions qui sont exécutables dans la pratique. Ces extensions du PTV s'appellent Problème de Tournées de Véhicules Multi-Attributs (PTVMA). Le but principal de cette thèse est d'étudier les différents aspects pratiques de trois types de problèmes de tournées de véhicules multi-attributs qui seront modélisés dans celle-ci. En plus, puisque pour le PTV, comme pour la plupart des problèmes NP-complets, il est difficile de résoudre des instances de grande taille de façon optimale et dans un temps d'exécution raisonnable, nous nous tournons vers des méthodes approcheés à base d’heuristiques.

Manganese deposition in basal ganglia structures results from both portal-systemic shunting and liver dysfunction.

BACKGROUND & AIMS: Manganese (Mn) deposition could be responsible for the T(1)-weighted magnetic resonance signal hyperintensities observed in cirrhotic patients. These experiments were designed to assess the regional specificity of the Mn increases as well as their relationship to portal-systemic shunting or hepatobiliary dysfunction. METHODS: Mn concentrations were measured in (1) brain samples from basal ganglia structures (pallidum, putamen, caudate nucleus) and cerebral cortical structures (frontal, occipital cortex) obtained at autopsy from 12 cirrhotic patients who died in hepatic coma and from 12 matched controls; and from (2) brain samples (caudate/putamen, globus pallidus, frontal cortex) from groups (n = 8) of rats either with end-to-side portacaval anastomosis, with biliary cirrhosis, or with fulminant hepatic failure as well as from sham-operated and normal rats. RESULTS: Mn content was significantly increased in frontal cortex (by 38\%), occipital cortex (by 55\%), pallidum (by 186\%), putamen (by 66\%), and caudate (by 54\%) of cirrhotic patients compared with controls. Brain Mn content did not correlate with patient age, etiology of cirrhosis, or history of chronic hepatic encephalopathy. In cirrhotic and portacaval-shunted rats, Mn content was increased in pallidum (by 27\% and 57\%, respectively) and in caudate/putamen (by 57\% and 67\%, respectively) compared with control groups. Mn concentration in pallidum was significantly higher in portacaval-shunted rats than in cirrhotic rats. No significant changes in brain Mn concentrations were observed in rats with acute liver failure. CONCLUSIONS: These findings suggest that brain Mn deposition results both from portal-systemic shunting and from liver dysfunction.

Modulation de l'activité de structures cérébrales sous-corticales par optogénétique

L’optogénétique est une technique prometteuse pour la modulation de l’activité neuronale. Par l’insertion d’une opsine microbienne dans la membrane plasmique de neurones et par son activation photonique, il devient possible de réguler l’activité neuronale avec une grande résolution temporelle et spatiale. Beaucoup de travaux ont été faits pour caractériser et synthétiser de nouvelles opsines. Ainsi, plusieurs variétés d’opsines sont désormais disponibles, chacune présentant des cinétiques et sensibilités à des longueurs d’onde différentes. En effet, il existe des constructions optogénétiques permettant de moduler à la hausse ou à la baisse l’activité neuronale, telles la channelrhodopsine-2 (ChR2) ou la halorhodopsine (NpHR), respectivement. Les promesses de cette technologie incluent le potentiel de stimuler une région restreinte du cerveau, et ce, de façon réversible. Toutefois, peu d’applications en ce sens ont été réalisées, cette technique étant limitée par l’absorption et la diffusion de la lumière dans les tissus. Ce mémoire présente la conception d’une fibre optique illuminant à un angle de 90° à sa sortie, capable de guider la lumière à des structures bien précises dans le système nerveux central. Nous avons conduit des tests in vivo dans le système visuel de souris transgéniques exprimant la ChR2 dans l’ensemble du système nerveux central. Dans le système visuel, les signaux rétiniens sont conduits au corps genouillé latéral (CGL) avant d’être relayés au cortex visuel primaire (V1). Pour valider la capacité de mon montage optogénétique à stimuler spécifiquement une sous-population de neurones, nous avons tiré profit de l’organisation rétinotopique existant dans le système visuel. En stimulant optogénétiquement le CGL et en tournant la fibre optique sur elle-même à l’aide d’un moteur, il devient possible de stimuler séquentiellement différentes portions de cette structure thalamique et conséquemment, différentes représentations du champ visuel. L’activation des projections thalamiques sera enregistrée au niveau de l’aire V1 à l’aide de l’imagerie optique intrinsèque, une technique qui permet d’imager les variations de la concentration d’oxygène et du volume sanguin dans le tissu neuronal, sur une grande surface corticale. Comme l’organisation rétinotopique est maintenue au niveau de l’aire V1, l’espace activé au niveau du cortex révèlera l’étendue spatiale de notre stimulation optogénétique du CGL. Les expériences in vivo démontrèrent qu’en déplaçant la fibre optique dans le CGL, il nous était possible de stimuler différents sous- ensembles de neurones dans cette structure thalamique. En conclusion, cette étude montre notre capacité à développer un système à base de fibre optique capable de stimuler optogénétiquement une population de neurone avec une grande précision spatiale.

Meta-heuristic Solution Methods for Rich Vehicle Routing Problems

Le problème de tournées de véhicules (VRP), introduit par Dantzig and Ramser en 1959, est devenu l'un des problèmes les plus étudiés en recherche opérationnelle, et ce, en raison de son intérêt méthodologique et de ses retombées pratiques dans de nombreux domaines tels que le transport, la logistique, les télécommunications et la production. L'objectif général du VRP est d'optimiser l'utilisation des ressources de transport afin de répondre aux besoins des clients tout en respectant les contraintes découlant des exigences du contexte d’application. Les applications réelles du VRP doivent tenir compte d’une grande variété de contraintes et plus ces contraintes sont nombreuse, plus le problème est difficile à résoudre. Les VRPs qui tiennent compte de l’ensemble de ces contraintes rencontrées en pratique et qui se rapprochent des applications réelles forment la classe des problèmes ‘riches’ de tournées de véhicules. Résoudre ces problèmes de manière efficiente pose des défis considérables pour la communauté de chercheurs qui se penchent sur les VRPs. Cette thèse, composée de deux parties, explore certaines extensions du VRP vers ces problèmes. La première partie de cette thèse porte sur le VRP périodique avec des contraintes de fenêtres de temps (PVRPTW). Celui-ci est une extension du VRP classique avec fenêtres de temps (VRPTW) puisqu’il considère un horizon de planification de plusieurs jours pendant lesquels les clients n'ont généralement pas besoin d’être desservi à tous les jours, mais plutôt peuvent être visités selon un certain nombre de combinaisons possibles de jours de livraison. Cette généralisation étend l'éventail d'applications de ce problème à diverses activités de distributions commerciales, telle la collecte des déchets, le balayage des rues, la distribution de produits alimentaires, la livraison du courrier, etc. La principale contribution scientifique de la première partie de cette thèse est le développement d'une méta-heuristique hybride dans la quelle un ensemble de procédures de recherche locales et de méta-heuristiques basées sur les principes de voisinages coopèrent avec un algorithme génétique afin d’améliorer la qualité des solutions et de promouvoir la diversité de la population. Les résultats obtenus montrent que la méthode proposée est très performante et donne de nouvelles meilleures solutions pour certains grands exemplaires du problème. La deuxième partie de cette étude a pour but de présenter, modéliser et résoudre deux problèmes riches de tournées de véhicules, qui sont des extensions du VRPTW en ce sens qu'ils incluent des demandes dépendantes du temps de ramassage et de livraison avec des restrictions au niveau de la synchronization temporelle. Ces problèmes sont connus respectivement sous le nom de Time-dependent Multi-zone Multi-Trip Vehicle Routing Problem with Time Windows (TMZT-VRPTW) et de Multi-zone Mult-Trip Pickup and Delivery Problem with Time Windows and Synchronization (MZT-PDTWS). Ces deux problèmes proviennent de la planification des opérations de systèmes logistiques urbains à deux niveaux. La difficulté de ces problèmes réside dans la manipulation de deux ensembles entrelacés de décisions: la composante des tournées de véhicules qui vise à déterminer les séquences de clients visités par chaque véhicule, et la composante de planification qui vise à faciliter l'arrivée des véhicules selon des restrictions au niveau de la synchronisation temporelle. Auparavant, ces questions ont été abordées séparément. La combinaison de ces types de décisions dans une seule formulation mathématique et dans une même méthode de résolution devrait donc donner de meilleurs résultats que de considérer ces décisions séparément. Dans cette étude, nous proposons des solutions heuristiques qui tiennent compte de ces deux types de décisions simultanément, et ce, d'une manière complète et efficace. Les résultats de tests expérimentaux confirment la performance de la méthode proposée lorsqu’on la compare aux autres méthodes présentées dans la littérature. En effet, la méthode développée propose des solutions nécessitant moins de véhicules et engendrant de moindres frais de déplacement pour effectuer efficacement la même quantité de travail. Dans le contexte des systèmes logistiques urbains, nos résultats impliquent une réduction de la présence de véhicules dans les rues de la ville et, par conséquent, de leur impact négatif sur la congestion et sur l’environnement.