Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.

Chirurgie mitrale minimalement invasive : évolution historique et bénéfices cliniques

Réalisé sous la co-direction des Drs Denis Bouchard et Michel Pellerin

The in vivo characterization of the DNA repair gene apn-1 in the model organism Caenorhabditis elegans

Les sites apuriniques/apyrimidinique (AP) représentent une forme de dommage à l’ADN hautement mutagène et ce type de dommage peut survenir spontanément ou être induit par une variété d’agents. Afin de préserver la stabilité génomique, deux familles d’endonucléases de type AP, endo-IV et exo-III, sont nécessaires pour contrecarrer les effets mutagènes des sites AP. Malgré l’identification de membres des deux familles dans plusieurs organismes unicellulaire tels que E.coli et S. cerevisiae, aucun membre de la famille endo-IV n’a été identifié chez les organismes multicellulaires à l’exception de C. elegans et de C. briggsae. Nous avons donc décidé d’investiguer l’importance biologique de APN-1 chez C. elegans par l’utilisation d’une approche de knockdown du gène. Dans notre étude, nous avons montré que le knockdown du gène apn-1 chez C. elegans, en utilisant des ARN d’interférence (ARNi), cause une accumulation de mutations spontanées et induites par des drogues résultant en un délai de l’éclosion des œufs ainsi que par une diminution de la survie et de la longévité des vers adultes. De plus, nous avons montré que cette accumulation de mutations mène à un délai dans la progression du cycle cellulaire durant l’embryogénèse, représentant possiblement une explication du délai dans l’éclosion des œufs. Nous avons montré qu’il y avait une augmentation du niveau de mutations dans la gorge des vers, sans toutefois pouvoir confirmer la distribution de APN-1 qui possède une étiquette GFP. Les animaux transgéniques APN-1-GFP n’exprimaient pas suffisamment de la protéine de fusion pour permettre une visualisation à l’aide d’un microscope à fluorescence, mais la protéine a été détectée par immunobuvardage de type western. Les animaux transgéniques APN-1-GFP étaient instables et avaient des phénotypes concordants avec les défauts génétiques. En conclusion, il semble que C. elegans aie évolué afin de retenir un niveau de base de APN-1 jouant ainsi un rôle versatile afin de maintenir l’intégrité génétique d’autant plus que cet organisme semble manquer plusieurs enzymes de la voie de réparation par excision de base.

The role of GAPDH in maintaining the functional state of the DNA repair enzyme APE1

Les sites apuriniques/apyrimidiniques (AP) sont des sites de l’ADN hautement mutagène. Les dommages au niveau de ces sites peuvent survenir spontanément ou être induits par une variété d’agents. Chez l’humain, les sites AP sont réparés principalement par APE1, une enzyme de réparation de l’ADN qui fait partie de la voie de réparation par excision de base (BER). APE1 est une enzyme multifonctionnelle; c’est une AP endonucléase, 3’-diestérase et un facteur redox impliqué dans l’activation des facteurs de transcription. Récemment, il a été démontré qu’APE1 interagit avec l’enzyme glycolytique GAPDH. Cette interaction induit l’activation d’APE1 par réduction. En outre, la délétion du gène GAPDH sensibilise les cellules aux agents endommageant l’ADN, induit une augmentation de formation spontanée des sites AP et réduit la prolifération cellulaire. A partir de toutes ces données, il était donc intéressant d’étudier l’effet de la délétion de GAPDH sur la progression du cycle cellulaire, sur la distribution cellulaire d’APE1 et d’identifier la cystéine(s) d’APE1 cible(s) de la réduction par GAPDH. Nos travaux de recherche ont montré que la déficience en GAPDH cause un arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est probablement dû à l’accumulation des dommages engendrant un retard au cours duquel la cellule pourra réparer son ADN. De plus, nous avons observé des foci nucléaires dans les cellules déficientes en GAPDH qui peuvent représenter des agrégats d’APE1 sous sa forme oxydée ou bien des focis de la protéine inactive au niveau des lésions d’ADN. Nous avons utilisé la mutagénèse dirigée pour créer des mutants (Cys en Ala) des sept cystéines d’APE1 qui ont été cloné dans un vecteur d’expression dans les cellules de mammifères. Nous émettons l’hypothèse qu’au moins un mutant ou plus va être résistant à l’inactivation par oxydation puisque l’alanine ne peut pas s’engager dans la formation des ponts disulfures. Par conséquent, on anticipe que l’expression de ce mutant dans les cellules déficientes en GAPDH pourrait restaurer une distribution cellulaire normale de APE1, libérerait les cellules de l’arrêt en phase G1 et diminuerait la sensibilité aux agents endommageant l’ADN. En conclusion, il semble que GAPDH, en préservant l’activité d’APE1, joue un nouveau rôle pour maintenir l’intégrité génomique des cellules aussi bien dans les conditions normales qu’en réponse au stress oxydatif.

Étude de cohorte rétrospective analytique et descriptive des résultats échocardiographiques et cliniques de la chirurgie valvulaire tricuspidienne

Résumé - Les données concernant la prise en charge chirurgicale de la maladie tricuspidienne reposent sur des études de cohortes à petite échelle et peu d’entre elles se sont intéressées aux résultats échocardiographiques et aux facteurs de risque de mortalité et de morbidité. Une étude de cohorte rétrospective descriptive et analytique fut effectuée pour analyser l’expérience de l’Institut de Cardiologie de Montréal concernant la chirurgie de la VT. Les données ont été récoltées à l’aide des dossiers médicaux. Durant la période 1977-2008, 792 PVT et 134 RVT furent effectués (âge médian : 62 ans). La mortalité opératoire était de 13,8%. Les taux de survie actuarielle à 5, à 10 et à 15 ans étaient respectivement de 67±2%, de 47±2% et de 29±2%. Au dernier suivi, de l’IT ≥3/4 était présente chez 31% des patients du groupe PVT et chez 12% des patients du groupe RVT (p<0,001). La classe fonctionnelle NYHA s’est améliorée significativement au dernier suivi par rapport à la période pré-opératoire (p<0,001). L’analyse de propension montre que par rapport à une PVT, un RVT est associé significativement à des taux de mortalité opératoire et tardive accrus, mais à moins d’IT ≥2/4 ou ≥3/4 lors du suivi. Cette étude montre que malgré le risque chirurgical substantiel associé à la chirurgie de la VT, les patients bénéficient d’une amélioration fonctionnelle significative. Les facteurs de risque de mortalité et de morbidité sont décrits et des études de sous-groupes sur la chirurgie tri-valvulaire et la chirurgie isolée de la VT sont exposées.

Altérations de la repolarisation ventriculaire induites par l’exercice dans la sténose congénitale modérée de la valve aortique

Introduction: La surcharge de pression ventriculaire augmente à l’exercice chez les patients avec une sténose de valve aortique (SVA). Lorsqu’il n’y a aucun symptôme apparent, il est cependant difficile d’indiquer l’intervention chirurgicale en utilisant seulement les indices de surcharge de pression ventriculaire. D’autres paramètres, tels que la dispersion de la repolarisation ventriculaire (d-QT), qui augmentent avec le gradient de pression transvalvulaire (GPT), n’ont pas été étudiés dans la SVA. L’objectif de l’étude était de déterminer le modèle de réponse du segment QT et de la d-QT à l’épreuve d’effort chez des enfants avec une SVA congénitale modérée afin d’évaluer l’impact de la surcharge de pression ventriculaire selon une perspective électrophysiologique. Matériel et méthodes: 15 patients SVA modérés ont été comparés à 15 sujets contrôles appariés pour l’âge (14.8±2.5 ans vs. 14.2±1.5 ans) et pour le sexe (66,7% de sujets mâles). Tous les sujets ont fait une épreuve d’effort avec enregistrement électrocardiographique à 12 dérivations. Le segment QT a été mesuré à partir du début du complexe QRS jusqu’à l’apex de l’onde T (QTa) au repos, à l’effort maximal ainsi qu’après 1 et 3 minutes de récupération. La longueur du segment QT a été corrigée selon l’équation de Fridericia et la d-QT a été calculée. Résultats: La longueur du segment QT corrigée (QTc) était similaire au repos entre les groupes d’étude, mais était significativement élevée chez les SVA en comparaison avec le groupe contrôle à l’effort maximal (p=0.004) ainsi qu’après 1 (p<0.001) et 3 (p<0.001) minutes de récupération. Une interaction significative a été identifiée entre les groupes pour la d-QT (p=0.034) et les tests post hoc ont révélé une différence significative seulement au repos (p=0.001). Conclusions: Les anomalies de repolarisation ventriculaire peuvent être révélées par l’évaluation de la repolarisation électrique lors de l’épreuve d’effort chez les SVA modérées asymptomatiques. L’utilisation de la réponse du QT à l’effort pourrait être bénéfique pour l’optimisation de la stratification du risque chez ces patients.

Abdominal aortic aneurysm follow-up after endovascular repair in a canine model with non-invasive vascular elastography

Le traitement chirurgical des anévrismes de l'aorte abdominale est de plus en plus remplacé par la réparation endovasculaire de l’anévrisme (« endovascular aneurysm repair », EVAR) en utilisant des endoprothèses (« stent-grafts », SGs). Cependant, l'efficacité de cette approche moins invasive est compromise par l'incidence de l'écoulement persistant dans l'anévrisme, appelé endofuites menant à une rupture d'anévrisme si elle n'est pas détectée. Par conséquent, une surveillance de longue durée par tomodensitométrie sur une base annuelle est nécessaire ce qui augmente le coût de la procédure EVAR, exposant le patient à un rayonnement ionisants et un agent de contraste néphrotoxique. Le mécanisme de rupture d'anévrisme secondaire à l'endofuite est lié à une pression du sac de l'anévrisme proche de la pression systémique. Il existe une relation entre la contraction ou l'expansion du sac et la pressurisation du sac. La pressurisation résiduelle de l'anévrisme aortique abdominale va induire une pulsation et une circulation sanguine à l'intérieur du sac empêchant ainsi la thrombose du sac et la guérison de l'anévrisme. L'élastographie vasculaire non-invasive (« non-invasive vascular elastography », NIVE) utilisant le « Lagrangian Speckle Model Estimator » (LSME) peut devenir une technique d'imagerie complémentaire pour le suivi des anévrismes après réparation endovasculaire. NIVE a la capacité de fournir des informations importantes sur l'organisation d'un thrombus dans le sac de l'anévrisme et sur la détection des endofuites. La caractérisation de l'organisation d'un thrombus n'a pas été possible dans une étude NIVE précédente. Une limitation de cette étude était l'absence d'examen tomodensitométrique comme étalon-or pour le diagnostic d'endofuites. Nous avons cherché à appliquer et optimiser la technique NIVE pour le suivi des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) après EVAR avec endoprothèse dans un modèle canin dans le but de détecter et caractériser les endofuites et l'organisation du thrombus. Des SGs ont été implantés dans un groupe de 18 chiens avec un anévrisme créé dans l'aorte abdominale. Des endofuites de type I ont été créés dans 4 anévrismes, de type II dans 13 anévrismes tandis qu’un anévrisme n’avait aucune endofuite. L'échographie Doppler (« Doppler ultrasound », DUS) et les examens NIVE ont été réalisés avant puis à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois après l’EVAR. Une angiographie, une tomodensitométrie et des coupes macroscopiques ont été réalisées au moment du sacrifice. Les valeurs de contrainte ont été calculées en utilisant l`algorithme LSME. Les régions d'endofuite, de thrombus frais (non organisé) et de thrombus solide (organisé) ont été identifiées et segmentées en comparant les résultats de la tomodensitométrie et de l’étude macroscopique. Les valeurs de contrainte dans les zones avec endofuite, thrombus frais et organisé ont été comparées. Les valeurs de contrainte étaient significativement différentes entre les zones d'endofuites, les zones de thrombus frais ou organisé et entre les zones de thrombus frais et organisé. Toutes les endofuites ont été clairement caractérisées par les examens d'élastographie. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les valeurs de contrainte et le type d'endofuite, la pression de sac, la taille des endofuites et la taille de l'anévrisme.

Mechanical simulation of the endovascular repair of abdominal aortic aneurysms

Ce travail de thèse porte sur la simulation du déploiement des prothèses vasculaires de type stent-graft (SG) lors de la réparation endovasculaire (EVAR) des anévrismes de l’aorte abdominale (AAA). Cette étude se présente en trois parties: (i) tests mécaniques en flexion et compression de SG couramment utilisés (corps et jambage de marque Cook) ainsi que la simulation numérique desdits tests, (ii) développement d’un modèle numérique d’anévrisme, (iii) stratégie de simulation du déploiement des SG. La méthode numérique employée est celle des éléments finis. Dans un premier temps, une vérification du modèle éléments finis (MEF) des SG est realisée par comparaison des différents cas de charge avec leur pendant expérimental. Ensuite, le MEF vasculaire (AAA) est lui aussi vérifié lors d’une comparaison des niveaux de contraintes maximales principales dans la paroi avec des valeurs de la littérature. Enfin, le déploiement est abordé tout en intégrant les cathéters. Les tests mécaniques menés sur les SG ont été simulés avec une différence maximale de 5,93%, tout en tenant compte de la pré-charge des stents. Le MEF de la structure vasculaire a montré des contraintes maximales principales éloignées de 4,41% par rapport à un modèle similaire précédemment publié. Quant à la simulation du déploiement, un jeu complet de SG a pu être déployé avec un bon contrôle de la position relative et globale, dans un AAA spécifique pré-déformé, sans toutefois inclure de thrombus intra-luminal (TIL). La paroi du AAA a été modélisée avec une loi de comportement isotropique hyperélastique. Étant donné que la différence maximale tolérée en milieu clinique entre réalité et simulation est de 5%, notre approche semble acceptable et pourrait donner suite à de futurs développements. Cela dit, le petit nombre de SG testés justifie pleinement une vaste campagne de tests mécaniques et simulations supplémentaires à des fins de validation.

Sélection in vivo par phage display dans un modèle de sténose valvulaire aortique chez la souris pour la découverte de nouveaux peptides ciblant la valve aortique

La sténose valvulaire aortique (SVA) est la maladie des valves cardiaques la plus répandue dans les pays développés qui touche les personnes âgées. La SVA est un processus actif caractérisé par des dépôts de lipides, de l’inflammation, de la fibrose et une calcification active des feuillets qui progresse vers un épaississement et durcissement de la valve aortique et une diminution de l’aire de la valve aortique. Nous avons émis l’hypothèse que la pathogénèse de la SVA modifie progressivement l’endothélium de la valve aortique, ce qui engendre l’expression de biomarqueurs spécifiques aux tissus et à la maladie. On rapporte dans cet étude, l’utilisation de la technique de sélection in vivo par phage display d’une librairie de peptides aléatoires afin de trouver de nouveaux peptides candidats qui se lieraient à des biomarqueurs spécifiques à la valve aortique malade d’une souris. Des souris ATX (LDLr-/-;Tg(hApoB+/+)) âgées atteintes de la SVA ont été utilisées pour la sélection in vivo d’une librairie de peptides aléatoires de 7 acides aminés contraints ou linéaires. Après 4 tours de criblage, on a caractérisé 14 phages différents qui ont été séparés en 5 motifs consensus pour la librairie linéaire et 11 phages différents qui représentent 5 différents motifs consensus pour la libraire de peptides contraints. La spécificité de 4 phages candidats de la librairie linéaire et de 5 phages de la librairie contrainte a été étudiée par l’immunomarquage des peptides d’intérêt exprimés par les phages sur les coupes de tissus de la valve aortique malade par rapport aux tissus contrôles du foie, du rein, de la rate, du ventricule et du poumon. Parmi eux, 6 phages représentent des peptides candidats intéressants qui ont besoin d’être testés davantage pour évaluer leur spécificité in vivo à la valve. Bien qu’il reste encore de la validation à effectuer, les peptides candidats spécifiques trouvés peuvent représenter des agents moléculaires d’imagerie utiles ou des transporteurs dans la livraison de drogue qui ciblent la valve aortique malade.