Predictors of adaptation in wives during the initial psychosocial phase of prostate cancer

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Immuno-oncology of human prostate cancer : phenotypical characterization and study of the tumor-derived, androgen-regulated immunosuppressive microenvironment

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens et la troisième cause de décès relié au cancer. Lorsque diagnostiqué à un stade précoce de la maladie, le cancer de la prostate est traité de manière curative par chirurgie et radiothérapie. Par contre, les thérapies actuelles ne peuvent éradiquer la maladie lorsqu’elle progresse à des stades avancés. Ces thérapies, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, demeurent donc palliatives. Il est primordial d’optimiser de nouvelles thérapies visant l’élimination des cellules cancéreuses chez les patients atteints des stades avancés de la maladie. Une de ces nouvelles options thérapeutiques est l’immunothérapie. L’immunothérapie du cancer a fait des progrès considérables durant les dernières années. Cependant, les avancements encourageants obtenus lors d’essais précliniques ne se sont pas encore traduits en des résultats cliniques significatifs. En ce qui concerne le cancer de la prostate, les résultats négligeables suivants des interventions immunothérapeutiques peuvent être causés par le fait que la plupart des études sur le microenvironnement immunologique furent effectuées chez des modèles animaux. De plus la majorité des études sur l’immunologie tumorale humaine furent effectuées chez des patients atteints d’autres cancers, tels que le mélanome, et non chez les patients atteints du cancer de la prostate. Donc, le but central de cette thèse de doctorat est d’étudier le microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate afin de mieux définir les impacts de la tumeur sur le développement de la réponse immunitaire antitumorale. Pour réaliser ce projet, nous avons établi deux principaux objectifs de travail : (i) la caractérisation précise des populations des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire et les ganglions métastatiques chez les patients atteints du cancer de la prostate; (ii) l’identification et l’étude des mécanismes immunosuppressifs exprimés par les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la progression du cancer de la prostate est associée au développement d’un microenvironnement immunosuppressif qui, en partie, est régulé par la présence des androgènes. L’étude initiale avait comme but la caractérisation du microenvironnement immunologique des ganglions drainant la tumeur chez des patients du cancer de la prostate. Les résultats présentés dans le chapitre III nous a permis de démontrer que les ganglions métastatiques comportent des signes cellulaires et histopathologiques associés à une faible réactivité immunologique. Cette immunosuppression ganglionnaire semble dépendre de la présence des cellules métastatiques puisque des différences immunologiques notables existent entre les ganglions non-métastatiques et métastatiques chez un même patient. La progression du cancer de la prostate semble donc associée au développement d’une immunosuppression affectant les ganglions drainant la tumeur primaire. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l’impact de la thérapie par déplétion des androgènes (TDA) sur le microenvironnement immunologique de la tumeur primaire. La TDA est associée à une augmentation marquée de l’inflammation prostatique. De plus, les protocoles d’immunothérapies pour le cancer de la prostate actuellement évalués en phase clinique sont dirigés aux patients hormonoréfractaires ayant subi et échoué la thérapie. Cependant, peu d’information existe sur la nature de l’infiltrat de cellules immunes chez les patients castrés. Il est donc essentiel de connaître la nature de cet infiltrat afin de savoir si celui-ci peut répondre de manière favorable à une intervention immunothérapeutique. Dans le chapitre IV, je présente les résultats sur l’abondance des cellules immunes infiltrant la tumeur primaire suivant la TDA. Chez les patients castrés, les densités de lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que des macrophages CD68+ sont plus importantes que chez les patients contrôles. Nous avons également observé une corrélation entre la densité de cellules NK et une diminution du risque de progression de la maladie (rechute biochimique). Inversement, une forte infiltration de macrophages est associée à un plus haut risque de progression. Conjointement, durant cette étude, nous avons développé une nouvelle approche informatisée permettant la standardisation de la quantification de l’infiltrat de cellules immunes dans les échantillons pathologiques. Cette approche facilitera la comparaison d’études indépendantes sur la densité de l’infiltrat immun. Ces résultats nous ont donc permis de confirmer que les effets pro-inflammatoires de la TDA chez les patients du cancer de la prostate ciblaient spécifiquement les lymphocytes T et les macrophages. L’hypothèse intéressante découlant de cette étude est que les androgènes pourraient réguler l’expression de mécanismes immunosuppressifs dans la tumeur primaire. Dans le chapitre V, nous avons donc étudié l’expression de mécanismes immunosuppressifs par les cellules cancéreuses du cancer de la prostate ainsi que leur régulation par les androgènes. Notre analyse démontre que les androgènes augmentent l’expression de molécules à propriétés immunosuppressives telles que l’arginase I et l’arginase II. Cette surexpression dépend de l’activité du récepteur aux androgènes. Chez les patients castrés, l’expression de l’arginase II était diminuée suggérant une régulation androgénique in vivo. Nous avons observé que l’arginase I et l’arginase II participent à la prolifération des cellules du cancer de la prostate ainsi qu’à leur potentiel immunosuppressif. Finalement, nous avons découvert que l’expression de l’interleukin-8 était aussi régulée par les androgènes. De plus, l’interleukin-8, indépendamment des androgènes, augmente l’expression de l’arginase II. Ces résultats confirment que les androgènes participent au développement d’une microenvironnement immunosuppressif dans le cancer de la prostate en régulant l’expression de l’arginase I, l’arginase II et l’interleukin-8. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse témoignent du caractère unique du microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate. Nos travaux ont également permis d’établir de nouvelles techniques basées sur des logiciels d’analyse d’image afin de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire chez les patients. Approfondir les connaissances sur les mécanismes de régulation du microenvironnement immunologique chez les patients atteint du cancer de la prostate permettra d’optimiser des immunothérapies mieux adaptées à éradiquer cette maladie.

Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement.

Valeur pronostique de CD73 et des lymphocytes T CD8 et optimisation de la vaccination de type GVAX dans le cancer de la prostate

CD73 est un ecto-enzyme qui a été associé à la suppression de l'immunité anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thérapeutiques ont été mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La première hypothèse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prédit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a été étudiée par immunofluorescence dans des échantillons de tumeur. Puis, des analyses univariées et multivariées ont été conduites pour déterminer si l'expression de CD73 permet de prédire la récidive biochimique des patients. Nous avons déterminé que CD73 prédit indépendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons déterminé que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prédit différemment la survenue de la récidive biochimique. La deuxième hypothèse est que l'inhibition de CD73 permet d'améliorer l'efficacité d'un vaccin thérapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a été étudié dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observé que l'efficacité du vaccin était augmentée dans les souris où CD73 était absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'améliorer l'efficacité.

Substrats neuronaux du traitement sémantique des concepts concrets et abstraits : apports de la neuropsychologie par l’étude de patients ayant subi une lobectomie temporale gauche ou droite

La recherche dans le domaine de la mémoire sémantique a permis de documenter l’effet de concrétude (avantage pour les mots concrets relativement aux mots abstraits), et plus récemment, l’effet de concrétude inverse (avantage pour les mots abstraits relativement aux mots concrets). Ces effets, observés chez le sujet sain et dans différentes populations cliniques en neurologie, ont suscité de nombreuses interprétations théoriques, autant sur le plan cognitif que neuroanatomique. En effet, cette double dissociation entre les deux types de concepts suggère que leur traitement doit reposer au moins en partie sur des processus mentaux et neuroanatomiques distincts. Néanmoins, les origines de ces différences restent largement débattues et sont caractérisées par une absence notable de consensus. L’objectif principal de la présente thèse est d’explorer les substrats cérébraux sous-tendant la compréhension des concepts concrets et abstraits. Dans un premier temps, un article de revue de la littérature dresse un état des lieux des connaissances actuelles portant sur le traitement sémantique des mots concrets et abstraits ainsi que sur leurs fondements cérébraux. Cet article met une emphase particulière sur les différences inter-hémisphériques dans le traitement des mots concrets et abstraits (Article 1). Dans un deuxième temps, une étude expérimentale de la compréhension des mots concrets et abstraits a été réalisée auprès de populations cliniques rares, des patients ayant subi soit i) une résection unilatérale de la partie antérieure du lobe temporal (temporo-polaire), soit ii) une résection unilatérale de la région hippocampique (temporale interne) (Article 2). Le premier article fait ressortir la grande hétérogénéité des résultats dans le domaine, et suggère que les différences observées dans le traitement des mots concrets et abstraits peuvent difficilement être interprétées seulement en termes de différences inter-hémisphériques. Les résultats du second article indiquent qu’une lésion de la région temporale antérieure gauche ou droite entraîne une atteinte plus marquée des concepts concrets comparativement aux abstraits, alors qu’une lésion unilatérale des régions temporales internes affecte de manière équivalente le traitement sémantique des deux types de concepts. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont discutées, ainsi que les limites et perspectives futures.

Caractérisation des lymphopénies post-chirurgies cardiaques de type Fontan

La thymectomie est un geste chirurgical fréquemment nécessaire lors des interventions cardiaques en période néonatale. Il est connu que la résection du thymus entraîne une lymphopénie ne semblant pas avoir de conséquences cliniques graves. La lymphopénie constatée serait plus importante chez les patients ayant eu une chirurgie cardiaque de type Fontan. Toutefois, on ignore si la lymphopénie est uniquement secondaire à la thymectomie ou si elle est liée à ce type particulier de chirurgie cardiaque. La présente recherche porte sur 19 patients opérés selon l'approche Fontan; ils ont été comparés à 6 patients "contrôle" ayant eu une thymectomie au cours d'une chirurgie cardiaque d'un autre type. Les résultats indiquent que les patients de type Fontan accusent une diminution du nombre de cellules naïves CD4+ et CD8+ et plus particulièrement une baisse de leurs émigrants thymiques (CD45RA+CD31+/CD4+). On note en contrepartie une expansion du répertoire mémoire (CD45RO+). Ces altérations lymphocytaires sont comparables aux contrôles. Il semble donc que les anomalies lymphocytaires relevées soient reliées principalement à la thymectomie et non pas au type de chirurgie. Les infections plus importantes chez les Fontan, quant à elles, pourraient s'expliquer par une évolution post-opératoire défavorable.

Modulators and effectors of inositol hexakisphosphate activity in prostate cancer cells : from clinical prognosis to enhanced therapeutics

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

A systematic analysis of the detrimental effect of hormonotherapy on skeletal and non-skeletal morbidities in male with prostate cancer

Plusieurs patients atteints d’un cancer de la prostate (CaP) se verront prescrire l'hormonothérapie (HT) en raison du stade avancé ou en cas d’une récidive de la maladie, pour freiner la progression de la maladie et améliorer leur survie. Cependant, l’HT présente des effets pouvant nuire significativement à la santé du patient.