9 resultados para The Indian High Courts Act 1911, 1
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Il est mondialement reconnu que les institutions judiciaires jouent un rle central dans le processus de prise de dcisions politiques, la fois au niveau national et international. Cest dailleurs le cas la Haute Cour de justice dIsral. Ltendue de son succs (ou de son chec) dans la tentative de trouver une solution aux violations des droits humains dans les territoires occups est un problme qui continue de faire lobjet de bien des dbats et de recherches acadmiques. cet gard, il a t suggr que, malgr labsence de constitution crite et lexistence dun tat durgence prolong en Isral, la Haute Cour de justice a russi adopter une approche judiciairement active quant la protection et la promotion des droits de lhomme de manire gnrale, y compris ceux des Palestiniens dans les territoires occups. Dans cette perspective, le dbat sur le processus dexamen judiciaire de la Haute Cour de Justice tient pour acquise la notion quIsral est une dmocratie. Ainsi, cet article cherche examiner cette hypothse. Premirement, en adoptant la position que le processus de rvision judiciaire est compatible avec la dmocratie et la rgle de loi. Deuximement, il examine lapproche judiciairement active de la Cour et soumet un bref aperu du processus, des outils et des principes lgaux que la Cour adopte pour examiner les actions des autorits israliennes, y compris larme, et imposer une loi commune de protection des droits de la personne, donc ceux des Palestiniens dans les territoires occups. Larticle argumente galement que le contrle prolong des territoires occups par Isral a eu des consquences significatives, car tout effort fourni par la Cour pour garantir le respect des droits humains de la population civile palestinienne doit se faire sans compromettre la scurit du pouvoir isralien. La conclusion laquelle on arrive ici dpend de la faon dont on qualifie ce contrle: une occupation long terme ou une annexion (ce qui nest pas rglementaire par rapport loi internationale), ce qui nest pas sans consquence sur le rle que la Haute Cour de justice peut effectivement jouer pour faire respecter les droits de la personne dans les territoires occups.
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Contexte & Objectifs : La manomtrie perfuse conventionnelle et la manomtrie haute rsolution (HRM) ont permis le dveloppement dune varit de paramtres pour mieux comprendre la motilit de l'sophage et quantifier les caractristiques de la jonction sophago-gastrique (JOG). Cependant, l'anatomie de la JOG est complexe et les enregistrements de manomtrie dtectent la fois la pression des structures intrinsques et des structures extrinsques l'sophage. Ces diffrents composants ont des rles distincts au niveau de la JOG. Les pressions dominantes ainsi dtectes au niveau de la JOG sont attribuables au sphincter sophagien infrieur (SOI) et aux piliers du diaphragme (CD), mais aucune des technologies manomtriques actuelles nest capable de distinguer ces diffrents composants de la JOG. Lorsquon analyse les caractristiques de la JOG au repos, celle ci se comporte avant tout comme une barrire antireflux. Les paramtres manomtriques les plus couramment utiliss dans ce but sont la longueur de la JOG et le point dinversion respiratoire (RIP), dfini comme le lieu o le pic de la courbe de pression inspiratoire change de positif (dans labdomen) ngatif (dans le thorax), lors de la classique manuvre de pull-through . Cependant, l'importance de ces mesures reste marginale comme en tmoigne une rcente prise de position de lAmerican Gastroenterology Association Institute (AGAI) (1) qui concluait que le rle actuel de la manomtrie dans le reflux gastro-sophagien (RGO) est d'exclure les troubles moteurs comme cause des symptmes prsents par la patient . Lors de la dglutition, la mesure objective de la relaxation de la JOG est la pression de relaxation intgre (IRP), qui permet de faire la distinction entre une relaxation normale et une relaxation anormale de la JOG. Toutefois, puisque la HRM utilise des pressions moyennes chaque niveau de capteurs, certaines tudes de manomtrie laissent suggrer quil existe une zone de haute pression persistante au niveau de la JOG mme si un transit est mis en vidence en vidofluoroscopie. Rcemment, la manomtrie haute rsolution 3D (3D-HRM) a t dveloppe (Given Imaging, Duluth, GA) avec le potentiel de simplifier l'valuation de la morphologie et de la physiologie de la JOG. Le segment 3D de ce cathter de HRM permet l'enregistrement de la pression la fois de faon axiale et radiale tout en maintenant une position fixe de la sonde, et vitant ainsi la manuvre de pull-through . Par consquent, la 3D-HRM devrait permettre la mesure de paramtres importants de la JOG tels que sa longueur et le RIP. Les donnes extraites de l'enregistrement fait par 3D-HRM permettraient galement de diffrencier les signaux de pression attribuables au SOI des lments qui lentourent. De plus, lenregistrement des pressions de faon radiaire permettrait denregistrer la pression minimale de chaque niveau de capteurs et devrait corriger cette zone de haute pression parfois persistante lors la dglutition. Ainsi, les objectifs de ce travail taient: 1) de dcrire la morphologie de la JOG au repos en tant que barrire antireflux, en comparant les mesures effectues avec la 3D-HRM en temps rel, par rapport celle simules lors dune manuvre de pull-through et de dterminer quelles sont les signatures des pressions attribuables au SOI et au diaphragme; 2) dvaluer la relaxation de la JOG pendant la dglutition en testant l'hypothse selon laquelle la 3D-HRM permet le dveloppement dun nouveau paradigme (appel 3D eSleeve ) pour le calcul de lIRP, fond sur lutilisation de la pression radiale minimale chaque niveau de capteur de pression le long de la JOG. Ce nouveau paradigme sera compar une tude de transit en vidofluoroscopie pour valuer le gradient de pression travers la JOG. Mthodes : Nous avons utilis un cathter 3D-HRM, qui incorpore un segment dit 3D de 9 cm au sein dun cathter HRM par ailleurs standard. Le segment 3D est compos de 12 niveaux (espacs de 7.5mm) de 8 capteurs de pression disposs radialement, soit un total de 96 capteurs. Neuf volontaires ont t tudis au repos, o des enregistrements ont t effectus en temps rel et pendant une manuvre de pull-through du segment 3D (mobilisation successive du cathter de 5 mm, pour que le segment 3D se dplace le long de la JOG). Les mesures de la longueur du SOI et la dtermination du RIP ont t ralises. La longueur de la JOG a t mesure lors du pull-through en utilisant 4 capteurs du segment 3D disperss radialement et les marges de la JOG ont t dfinies par une augmentation de la pression de 2 mmHg par rapport la pression gastrique ou de lsophage. Pour le calcul en temps rel, les limites distale et proximale de la JOG ont t dfinies par une augmentation de pression circonfrentielle de 2 mmHg par rapport la pression de l'estomac. Le RIP a t dtermine, A) dans le mode de trac conventionnel avec la mthode du pull-through [le RIP est la valeur moyenne de 4 mesures] et B) en position fixe, dans le mode de reprsentation topographique de la pression de lsophage, en utilisant loutil logiciel pour dterminer le point d'inversion de la pression (PIP). Pour l'tude de la relaxation de la JOG lors de la dglutition, 25 volontaires ont t tudis et ont subi 3 tudes de manomtrie (10 dglutitions de 5ml deau) en position couche avec un cathter HRM standard et un cathter 3D-HRM. Avec la 3D-HRM, lanalyse a t effectue une fois avec le segment 3D et une fois avec une partie non 3D du cathter (capteurs standard de HRM). Ainsi, pour chaque individu, l'IRP a t calcule de quatre faons: 1) avec la mthode conventionnelle en utilisant le cathter HRM standard, 2) avec la mthode conventionnelle en utilisant le segment standard du cathter 3D-HRM, 3) avec la mthode conventionnelle en utilisant le segment 3D du cathter 3D-HRM, et 4) avec le nouveau paradigme (3D eSleeve) qui recueille la pression minimale de chaque niveau de capteurs (segment 3D). Quatorze autres sujets ont subi une vidofluoroscopie simultane ltude de manomtrie avec le cathter 3D-HRM. Les donnes de pression ont t exports vers MATLAB et quatre pressions ont t mesures simultanment : 1) la pression du corps de lsophage, 2cm au-dessus de la JOG, 2) la pression intragastrique, 3) la pression radiale moyenne de la JOG (pression du eSleeve) et 4) la pression de la JOG en utilisant la pression minimale de chaque niveau de capteurs (pression du 3D eSleeve). Ces donnes ont permis de dterminer le temps permissif d'coulement du bolus (FPT), caractris par la priode au cours de laquelle un gradient de pression existe travers la JOG (pression sophagienne > pression de relaxation de la JOG > pression gastrique). La prsence ou l'absence du bolus en vidofluoroscopie et le FPT ont t cods avec des valeurs dichotomiques pour chaque priode de 0,1 s. Nous avons alors calcul la sensibilit et la spcificit correspondant la valeur du FPT pour la pression du eSleeve et pour la pression du 3D eSleeve, avec la vidofluoroscopie pour rfrence. Rsultats : Les enregistrements avec la 3D-HRM laissent suggrer que la longueur du sphincter value avec la mthode du pull-through tait grandement exagr en incorporant dans la mesure du SOI les signaux de pression extrinsques lsophage, asymtriques et attribuables aux piliers du diaphragme et aux structures vasculaires. Lenregistrement en temps rel a permis de constater que les principaux constituants de la pression de la JOG au repos taient attribuables au diaphragme. LIRP calcul avec le nouveau paradigme 3D eSleeve tait significativement infrieur tous les autres calculs d'IRP avec une limite suprieure de la normale de 12 mmHg contre 17 mmHg pour lIRP calcul avec la HRM standard. La sensibilit (0,78) et la spcificit (0,88) du 3D eSleeve taient meilleurs que le eSleeve standard (0,55 et 0,85 respectivement) pour prdire le FPT par rapport la vidofluoroscopie. Discussion et conclusion : Nos observations suggrent que la 3D-HRM permet l'enregistrement en temps rel des attributs de la JOG, facilitant l'analyse des constituants responsables de sa fonction au repos en tant que barrire antireflux. La rsolution spatiale axiale et radiale du segment 3D pourrait permettre de poursuivre cette tude pour quantifier les signaux de pression de la JOG attribuable au SOI et aux structures extrinsques (diaphragme et artfacts vasculaires). Ces attributs du cathter 3D-HRM suggrent qu'il s'agit d'un nouvel outil prometteur pour l'tude de la physiopathologie du RGO. Au cours de la dglutition, nous avons valu la faisabilit damliorer la mesure de lIRP en utilisant ce nouveau cathter de manomtrie 3D avec un nouveau paradigme (3D eSleeve) bas sur lutilisation de la pression radiale minimale chaque niveau de capteurs de pression. Nos rsultats suggrent que cette approche est plus prcise que celle de la manomtrie haute rsolution standard. La 3D-HRM devrait certainement amliorer la prcision des mesures de relaxation de la JOG et cela devrait avoir un impact sur la recherche pour modliser la JOG au cours de la dglutition et dans le RGO.
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Cette thse examine linterprtation et lapplication, par lHaute Cour d'Isral (HCJ), de principes du droit international de loccupation et du droit international des droits de la personne dans le traitement de requtes judiciaires formules par des justiciables palestiniens. Elle sintresse plus particulirement aux jugements rendus depuis le dclenchement de la deuxime Intifada (2000) suite des requtes mettant en cause la lgalit des mesures adoptes par les autorits israliennes au nom dun besoin prtendu daccroitre la scurit des colonies et des colons israliens dans le territoire occup de la Cisjordanie. La premire question sous tude concerne la mesure dans laquelle la Cour offre un recours effectif aux demandeurs palestiniens face aux violations allgues de leurs droits internationaux par loccupant. La recherche fait sienne la position de la HJC selon laquelle le droit de loccupation est guid par une logique interne tenant compte de la balance des intrts en cause, en loccurrence le besoin de scurit de loccupant, dune part, et les droits fondamentaux de loccup, dautre part. Elle considre, en outre, que cette logique se voit reflte dans les principes normatifs constituant la base de ce corpus juridique, soit que loccupation est par sa nature temporaire, que de loccupation dcoule un rapport de fiduciaire et, finalement, que loccupant nacquiert point de souverainet sur le territoire. Ainsi, la deuxime question qui est pose est de savoir si linterprtation du droit par la Cour (HCJ) a eu pour effet de promouvoir ces principes normatifs ou, au contraire, de leur porter prjudice. La runion de plusieurs facteurs, savoir la dure prolonge de loccupation de la Cisjordanie par Isral, la menace accrue la scurit depuis 2000 ainsi quune politique de colonisation isralienne active, soutenue par ltat, prsentent un cas de figure unique pour vrifier lhypothse selon laquelle les tribunaux nationaux des tats dmocratiques, gnralement, et ceux jouant le rle de la plus haute instance judiciaire dune puissance occupante, spcifiquement, parviennent assurer la protection des droits et liberts fondamentaux et de la primaut du droit au niveau international. Le premier chapitre prsente une tude, la lumire du premier principe normatif nonc ci-haut, des jugements rendus par la HCJ dans les dossiers contestant la lgalit de la construction du mur lintrieur de la Cisjordanie et de la zone dite ferme (Seam Zone), ainsi que des zones de scurit spciales entourant les colonies. Le deuxime chapitre analyse, cette fois la lumire du deuxime principe normatif, des jugements dans les dossiers mettant en cause des restrictions sur les dplacements imposes aux Palestiniens dans le but allgu de protger la scurit des colonies et/ou des colons. Le troisime chapitre jette un regard sur les jugements rendus dans les dossiers mettant en cause la lgalit du trac du mur lintrieur et sur le pourtour du territoire annex de Jrusalem-Est. Les conclusions dcoulant de cette recherche se fondent sur des donnes tires dentrevues menes auprs davocats israliens qui sadressent rgulirement la HCJ pour le compte de justiciables palestiniens.
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This is the full audio recording of the "Breaking the silence : International conference on the Indian residential schools commission of Canada" that took place at the University of Montreal on September 26-27, 2008. Enregistrement audio complets du colloque "Briser le silence" sur la Commission de vrit et de rconciliation sur les pensionnats indiens, ayant eu lieu Montral les 26 et 27 septembre 2008.
Resumo:
Le virus de limmunodficience humaine de type 1 (VIH-1), lagent tiologique du SIDA, est un rtrovirus complexe arborant plusieurs protines accessoires : Nef, Vif, Vpr, et Vpu. Celles-ci sont impliques dans la modulation de la rplication virale, dans lvasion immunitaire et dans la progression de la pathogense du SIDA. Dans ce contexte, il a t dmontr que la protine virale R (Vpr) induit un arrt de cycle cellulaire en phase G2. Le mcanisme par lequel Vpr exerce cette fonction est lactivation, ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-dpendante, du point de contrle de dommage lADN, mais les facteurs et mcanismes molculaires directement impliqus dans cette activit demeurent inconnus. Afin didentifier de nouveaux facteurs cellulaires interagissant avec Vpr, nous avons utilis une purification daffinit en tandem (TAP) pour isoler des complexes protiques natifs contenant Vpr. Nous avons dcouvert que Vpr sassociait avec CRL4A(VprBP), un complexe cellulaire dE3 ubiquitine ligase, comprenant les protines Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) et VprBP (Vpr-binding protein). Nos tudes ont mis en vidence que le recrutement de la E3 ligase par Vpr tait ncessaire mais non suffisant pour linduction de larrt de cycle cellulaire en G2, suggrant ainsi que des vnements additionnels seraient impliqus dans ce processus. cet gard, nous apportons des preuves directes que Vpr dtourne les fonctions de CRL4A(VprBP) pour induire la polyubiquitination de type K48 et la dgradation protosomale de protines cellulaires encore inconnues. Ces vnements dubiquitination induits par Vpr ont t dmontrs comme tant ncessaire lactivation dATR. Finalement, nous montrons que Vpr forme des foyers ancrs la chromatine co-localisant avec VprBP ainsi quavec des facteurs impliqus dans la rparation de lADN. La formation de ces foyers reprsente un vnement essentiel et prcoce dans linduction de larrt de cycle cellulaire en G2. Enfin, nous dmontrons que Vpr est capable de recruter CRL4A(VprBP) au niveau de la chromatine et nous apportons des preuves indiquant que le substrat inconnu cibl par Vpr est une protine associe la chromatine. Globalement, nos rsultats rvlent certains des mnanismes par lesquels Vpr induit des perturbations du cycle cellulaire. En outre, cette tude contribue notre comprhension de la modulation du systme ubiquitine-protasome par le VIH-1 et son implication fonctionnelle dans la manipulation de lenvironnement cellulaire de lhte.
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Les lymphocytes B et T sont issus de cellules prognitrices lymphodes de la moelle osseuse qui se diffrencient grce laction de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont linterleukine-7 (IL-7)/IL-7 rcepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprim par les cellules lymphodes et contrle leur croissance et leur diffrenciation. Cette rgulation transcriptionnelle peut tre coordonne par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet tait de comprendre les mcanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le dveloppement des lymphocytes B et T. Pour raliser ce projet, des souris dficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris allles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empche linteraction avec Miz-1, ont t gnres. La caractrisation des souris Miz 1POZ a dmontr que linactivation de Miz-1 perturbe le dveloppement des lymphocytes B et T aux stades prcoces de leur diffrenciation qui dpend de lIL-7. Lanalyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montr que ces cellules surexpriment la protine inhibitrice SOCS1 qui empche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la rgulation la hausse de la protine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrle son activit. En plus de contrler laxe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spcifiquement aux stades prcoces du dveloppement afin dassurer la survie des progniteurs B et T, Miz-1 rgule laxe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux ncessaires pour la diffrenciation des cellules immatures. La caractrisation des souris c-MycV394D a montr, quant elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indpendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un dfaut de diffrenciation additionnel au niveau de la -slection, tape o les signaux initis par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifration et la diffrenciation des thymocytes en stades plus matures. cette tape du dveloppement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble tre requise pour contrler le niveau dactivation de la voie p53, induite lors du processus de rarrangement V(D)J du TCR. Lexpression de gnes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du rgulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est rgule la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un dbalancement pro-apoptotique qui empche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut tre rtablie ce stade de diffrenciation en assurant une coordination adquate entre les signaux initis par lintroduction dun TCR transgnique et dun transgne codant pour la protine Bcl-2. En conclusion, ces tudes ont montr que Miz-1 intervient deux niveaux du dveloppement lymphode: lun prcoce en contrlant la signalisation induite par lIL-7 dans les cellules B et T, en plus de laxe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et lautre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. tant donn que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets plusieurs rondes de prolifration, ces tudes serviront mieux comprendre limplication des rgulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la gnration des signaux ncessaires la diffrenciation non aberrante et la survie des ces cellules. Enfin, les modles exprimentaux, souris dficientes ou allles mutantes, utiliss pour ce travail permettront de mieux dfinir les bases molculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de rvler les mcanismes conduisant au lymphome.
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La sclrodermie (sclrose systmique, ScS) est une maladie auto-immune du tissu conjonctif caractrise par lpaississement de la peau, lapparition spontane de lsions cicatricielles, des maladies des vaisseaux sanguins, divers degrs dinflammation, en association avec un systme immunitaire hyperactif. La pathognse exacte de cette maladie est inconnue et aucun traitement appropri nest disponible. La fibrose est un lment distinctif de la maladie de ScS et est considre rsulter dune incapacit mettre fin de faon approprie la rponse normale de rparation des plaies. Lanalyse histologique du stade initial de la ScS rvle une infiltration privasculaire de cellules mononuclaires dans le derme, associe une synthse accrue de collagne dans les fibroblastes environnants. Ainsi, la comprhension des moyens de contrler le stade inflammatoire de la ScS pourrait tre bnfique pour contrler la progression de la maladie peu aprs son apparition. La mPGES-1 est une enzyme inductible qui agit en aval de la cyclo- oxygnase (COX) pour catalyser spcifiquement la conversion de la prostaglandine (PG) H2 en PGE2. La mPGES-1 joue un rle cl dans linflammation, la douleur et larthrite;; toutefois, le rle de la mPGES-1 dans les mcanismes de fibrose, spcifiquement en rapport avec la ScS humaine, est inconnu. Mon laboratoire a prcdemment montr que les souris mPGES-1 nulle sont rsistantes la fibrose cutane induite par la blomycine, linflammation, lpaississement cutan, la production de collagne et la formation de myofibroblastes. Sur la base de ces rsultats, jai formul lhypothse que linhibition pharmacologique de la mPGES-1 rgulera la baisse la production de mdiateurs pro-inflammatoires et pro-fibreux au cours de la maladie de ScS. Afin dexplorer le rle de la mPGES-1 dans linflammation et la fibrose associes la maladie de ScS, jai dabord examin lexpression de la mPGES-1 dans la peau normale comparativement des biopsies de peau extraites de patients atteints de ScS. Mes rsultats ont montr que la mPGES-1 est nettement leve dans la peau de patients atteints de ScS en comparaison avec la peau humaine normale. De plus, les niveaux de PGE2 drivs de la mPGES-1 taient galement significativement plus levs dans les fibroblastes cutans isols de patients atteints de ScS comparativement aux fibroblastes isols de tmoins sains. Jai galement tudi leffet de linhibition pharmacologique de la mPGES-1 sur lexpression de marqueurs pro- fibreux. Mes tudes ont montr que lexpression de mdiateurs pro-fibreux cls (-SMA, endothline-1, collagne de type 1 et facteur de croissance du tissu conjonctif (FCTC)) est leve dans les fibroblastes cutans ScS en comparaison avec les fibroblastes cutans normaux. Un traitement avec un inhibiteur de la mPGES-1 a eu pour effet de rduire significativement lexpression de l-SMA, de lendothline-1, du collagne de type 1 mais pas du FCTC dans les fibroblastes ScS, sans effet significatif sur les fibroblastes normaux. Jai en outre examin leffet de linhibition de la mPGES-1 sur des cytokines pro-inflammatoires cls impliques dans la pathologie de la ScS, incluant IL-6, IL-8 et MCP-1. Linhibition pharmacologique de la mPGES- 1 a eu pour effet de rduire significativement les niveaux de production de cytokines pro- inflammatoires IL6, IL8 et MCP-1 dans les fibroblastes avec lsion ScS comparativement des fibroblastes non traits. De plus, les patients atteints de ScS ont prsent des niveaux plus levs de p-AKT, de p-FAK et de p-SMAD3 en comparaison avec les fibroblastes cutans normaux. Linhibiteur de la mPGES-1 a pu rguler la baisse cette expression accrue de p-AKT et de p- FAK, mais pas de p-SMAD3, dans les fibroblastes ScS. Ces rsultats ont suggr que linhibition de la mPGES-1 pourrait tre une mthode viable pour rduire le dveloppement de sclrose cutane et constituent une cible thrapeutique potentielle pour contrler les mcanismes fibreux et inflammatoires associs la pathophysiologie de la maladie de ScS. Lun des autres processus critiques relis lvolution de la rponse fibreuse associe la maladie de ScS est la diffrenciation des fibroblastes en des cellules actives spcialises iii iv appeles myofibroblastes, responsables de dclencher une signalisation adhsive excessive et le dpt excessif de matrice extracellulaire, conduisant la destruction de larchitecture de lorgane. Ainsi, lidentification des facteurs endognes qui initient/ favorisent la diffrenciation fibroblaste-myofibroblaste peut mener des stratgies thrapeutiques prometteuses pour contrler lexcs de signalisation adhsive et de fibrose associ la maladie de ScS. Des tudes antrieures dans le domaine de la biologie du cancer ont suggr que lphrine B2, une protine transmembranaire appartenant la famille des phrines, est implique dans la signalisation adhsive et le remodelage extracellulaire. Cependant, son rle dans la fibrose na jamais t explor. Dans la deuxime partie de mon tude, jai donc tudi le rle de lphrine B2 dans la fibrose. Mes tudes montrent que lexpression de lphrine B2 est significativement augmente dans la peau humaine ScS comparativement la peau normale. Plus important encore, le traitement in vitro de fibroblastes de la peau humaine normale avec de lphrine B2 recombinante est capable de transformer des fibroblastes en cellules myofibroblastiques manifestant toutes les caractristiques myofibroblastiques typiques, incluant la formation accrue de fibres de tension, des adhrences focales, lactivation accrue de la FAK, un accroissement de lexpression et de la migration de fibroblastes et de leur adhrence la fibronectine la fois chez les fibroblastes cutans normaux et ScS. En outre, jai trait des souris avec de lphrine B2 recombinante et montr que ces souris ont dvelopp une fibrose cutane significative associe une paisseur dermique et une synthse de collagne augmentes, une teneur en hydroxyproline (teneur en collagne) accrue et un nombre accru de myofibroblastes exprimant de l-SMA, une activation augmente de la FAK et de marqueurs pro-fibreux incluant le collagne de type 1 et le FCTC. Dans lensemble, mes tudes ont identifi deux mdiateurs endognes cruciaux impliqus dans la propagation de linflammation et de la fibrose associes la maladie de ScS. Linhibition de la mPGES-1 pourrait reprsenter une bonne stratgie alternative pour contrer linflammation et la fibrose au moins durant les stades prcoces de la maladie de ScS. De plus, une signalisation excessive de lphrine B2 favorise la signalisation adhsive et fibreuse en dclenchant la diffrenciation de fibroblastes en myofibroblastes par lactivation de la voie de signalisation de la FAK. Ainsi, linhibition dphrine B2 bloquera la formation de fibroblastes-myofibroblastes et rgulera la baisse la fibrose associe la maladie de ScS. En somme, la mPGES-1 et lphrine B2 semblent toutes deux des cibles attrayantes pour le traitement de la ScS et des troubles fibreux qui y sont relis.
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La presente these est une etude ethnographique qui examine le savoir en tant que pratique situee au Ladakh, dans lHimalaya indien. Elle analyse les implications socioculturelles des deux moteurs de changement en jeu au Ladakh: lun est d'origine socio-economique et lie a la production du Ladakh en tant que zone frontaliere, tandis que lautre est de nature environnementale et entraine par les changements climatiques. Alors que le Ladakh est demeure hors de la portee de lEtat bureaucratique pendant ladministration coloniale britannique, la region sest trouvee reconfiguree en zone frontaliere strategique apres lindependance de lInde des suites des guerres successives avec le Pakistan et la Chine. LIndependance a mene a la partition de lInde et du Pakistan en 1947; cette these examine la portee a long terme des evenements traumatisants de la partition tels quils se sont deroules au Ladakh et comment les Ladakhis etablissent des liens entre ces evenements et les changements climatiques. LEtat indien sest produit dans la region a travers une volonte de dominer les montagnes, principalement par le developpement dinfrastructures et par lintegration du savoir local des Ladakhis dans lappareil militaire. La militarisation a restructure l'economie du Ladakh, redefini la structure des menages, contribue a lexode rural, deplace la centralite des activites agropastorales et, tel que la dissertation le soutient, altere de maniere significative la connexion de la population locale avec l'environnement. La rationalisation croissante de la perspective sur lenvironnement aujourd'hui contribue a la fragmentation des liens qui unissent les domaines naturels et humains dans la cosmologie locale de meme qua l'abandon des pratiques rituelles connexes. Parallelement, la region est touchee par des effets distincts des changements climatiques, en particulier la recession des glaciers. La these juxtapose l'experience subjective de ces vastes changements dans la vie quotidienne des villageois de la Vallee de Sham avec les faits historiques environnementaux, demontrant ainsi que les evenements historiques locaux influent sur les perceptions des changements environnementaux. L'analyse demontre quun phenomene objectif tel que la recession des glaciers est interprete a travers des realites locales. Plus precisement, selon la conception du monde locale, un glacier en retrait est une figure rhetorique dune transformation de la condition humaine. Comme le fait valoir la dissertation, linterpretation culturelle ne constitue pas un obstacle a l'objectivite de l'histoire naturelle de la cosmologie locale. Linterpretation culturelle et l'experience empirique saverent par ailleurs essentielles a la vitalite des connaissances locales sur l'environnement et a la performance des pratiques associees.
