Développement logiciel par transformation de modèles

La recherche en génie logiciel a depuis longtemps tenté de mieux comprendre le processus de développement logiciel, minimalement, pour en reproduire les bonnes pratiques, et idéalement, pour pouvoir le mécaniser. On peut identifier deux approches majeures pour caractériser le processus. La première approche, dite transformationnelle, perçoit le processus comme une séquence de transformations préservant certaines propriétés des données à l’entrée. Cette idée a été récemment reprise par l’architecture dirigée par les modèles de l’OMG. La deuxième approche consiste à répertorier et à codifier des solutions éprouvées à des problèmes récurrents. Les recherches sur les styles architecturaux, les patrons de conception, ou les cadres d’applications s’inscrivent dans cette approche. Notre travail de recherche reconnaît la complémentarité des deux approches, notamment pour l’étape de conception: dans le cadre du développement dirigé par les modèles, nous percevons l’étape de conception comme l’application de patrons de solutions aux modèles reçus en entrée. Il est coutume de définir l’étape de conception en termes de conception architecturale, et conception détaillée. La conception architecturale se préoccupe d’organiser un logiciel en composants répondant à un ensemble d’exigences non-fonctionnelles, alors que la conception détaillée se préoccupe, en quelque sorte, du contenu de ces composants. La conception architecturale s’appuie sur des styles architecturaux qui sont des principes d’organisation permettant d’optimiser certaines qualités, alors que la conception détaillée s’appuie sur des patrons de conception pour attribuer les responsabilités aux classes. Les styles architecturaux et les patrons de conception sont des artefacts qui codifient des solutions éprouvées à des problèmes récurrents de conception. Alors que ces artefacts sont bien documentés, la décision de les appliquer reste essentiellement manuelle. De plus, les outils proposés n’offrent pas un support adéquat pour les appliquer à des modèles existants. Dans cette thèse, nous nous attaquons à la conception détaillée, et plus particulièrement, à la transformation de modèles par application de patrons de conception, en partie parce que les patrons de conception sont moins complexes, et en partie parce que l’implémentation des styles architecturaux passe souvent par les patrons de conception. Ainsi, nous proposons une approche pour représenter et appliquer les patrons de conception. Notre approche se base sur la représentation explicite des problèmes résolus par ces patrons. En effet, la représentation explicite du problème résolu par un patron permet : (1) de mieux comprendre le patron, (2) de reconnaître l’opportunité d’appliquer le patron en détectant une instance de la représentation du problème dans les modèles du système considéré, et (3) d’automatiser l’application du patron en la représentant, de façon déclarative, par une transformation d’une instance du problème en une instance de la solution. Pour vérifier et valider notre approche, nous l’avons utilisée pour représenter et appliquer différents patrons de conception et nous avons effectué des tests pratiques sur des modèles générés à partir de logiciels libres.

L'évaluation des tests génétiques : considérations normatives et contextuelles

L’objectif de ce mémoire vise à exposer les méthodes d’évaluation propres aux tests génétiques. Le mémoire se penche également sur le recours grandissant, par des instances locales, aux services de génétique dispensés par des laboratoires internationaux. Le premier article propose une recension des modèles d'évaluation propres aux tests génétiques et une analyse de leur situation sur le parcours translationnel. L'article expose les origines de ces modèles, leurs attributs et particularités distinctives et spécifie le public cible auquel ils sont destinés. L'analyse comparative des modèles d'évaluation permet de mettre en relief leurs apports et limites respectives. Les critères évaluatifs de chaque modèles sont situés le long du parcours translationnel permettant de mettre en évidence les types d'évaluations nécessaires à chacune des phases de progression des tests génétiques le long du continuum menant à leur utilisation. Le second article adopte une tangente pragmatique et se penche sur l'utilisation effective des tests génétiques dans un centre hospitalier universitaire pédiatrique. Plus spécifiquement, l'article dresse un portrait exhaustif de l'ensemble des tests génétiques moléculaires réalisés à l’extérieur du Québec par le CHU Sainte-Justine en 2009 étant donné l’augmentation des tests disponibles internationalement comparativement à ceux offerts à l’interne. Vu la globalisation des envois d'échantillons vers des laboratoires localisés à l'étranger, l'objectif est de décrire l’état de la situation actuelle et d’identifier des cibles potentielles pour l’amélioration des processus et le développement de tests localement. L'évaluation des tests génétiques est abordée sous une double perspective: les considérations normatives liées à l'évaluation des tests génétiques tel que préconisé par les différents modèles d'évaluation ainsi que d'un point de vue pratique dans le contexte particulier d'un centre hospitalier universitaire.

REFLECT : logiciel de restitution des réflectances au sol pour l’amélioration de la qualité de l'information extraite des images satellitales à haute résolution spatiale

RÉSUMÉ - Les images satellitales multispectrales, notamment celles à haute résolution spatiale (plus fine que 30 m au sol), représentent une source d’information inestimable pour la prise de décision dans divers domaines liés à la gestion des ressources naturelles, à la préservation de l’environnement ou à l’aménagement et la gestion des centres urbains. Les échelles d’étude peuvent aller du local (résolutions plus fines que 5 m) à des échelles régionales (résolutions plus grossières que 5 m). Ces images caractérisent la variation de la réflectance des objets dans le spectre qui est l’information clé pour un grand nombre d’applications de ces données. Or, les mesures des capteurs satellitaux sont aussi affectées par des facteurs « parasites » liés aux conditions d’éclairement et d’observation, à l’atmosphère, à la topographie et aux propriétés des capteurs. Deux questions nous ont préoccupé dans cette recherche. Quelle est la meilleure approche pour restituer les réflectances au sol à partir des valeurs numériques enregistrées par les capteurs tenant compte des ces facteurs parasites ? Cette restitution est-elle la condition sine qua non pour extraire une information fiable des images en fonction des problématiques propres aux différents domaines d’application des images (cartographie du territoire, monitoring de l’environnement, suivi des changements du paysage, inventaires des ressources, etc.) ? Les recherches effectuées les 30 dernières années ont abouti à une série de techniques de correction des données des effets des facteurs parasites dont certaines permettent de restituer les réflectances au sol. Plusieurs questions sont cependant encore en suspens et d’autres nécessitent des approfondissements afin, d’une part d’améliorer la précision des résultats et d’autre part, de rendre ces techniques plus versatiles en les adaptant à un plus large éventail de conditions d’acquisition des données. Nous pouvons en mentionner quelques unes : - Comment prendre en compte des caractéristiques atmosphériques (notamment des particules d’aérosol) adaptées à des conditions locales et régionales et ne pas se fier à des modèles par défaut qui indiquent des tendances spatiotemporelles à long terme mais s’ajustent mal à des observations instantanées et restreintes spatialement ? - Comment tenir compte des effets de « contamination » du signal provenant de l’objet visé par le capteur par les signaux provenant des objets environnant (effet d’adjacence) ? ce phénomène devient très important pour des images de résolution plus fine que 5 m; - Quels sont les effets des angles de visée des capteurs hors nadir qui sont de plus en plus présents puisqu’ils offrent une meilleure résolution temporelle et la possibilité d’obtenir des couples d’images stéréoscopiques ? - Comment augmenter l’efficacité des techniques de traitement et d’analyse automatique des images multispectrales à des terrains accidentés et montagneux tenant compte des effets multiples du relief topographique sur le signal capté à distance ? D’autre part, malgré les nombreuses démonstrations par des chercheurs que l’information extraite des images satellitales peut être altérée à cause des tous ces facteurs parasites, force est de constater aujourd’hui que les corrections radiométriques demeurent peu utilisées sur une base routinière tel qu’est le cas pour les corrections géométriques. Pour ces dernières, les logiciels commerciaux de télédétection possèdent des algorithmes versatiles, puissants et à la portée des utilisateurs. Les algorithmes des corrections radiométriques, lorsqu’ils sont proposés, demeurent des boîtes noires peu flexibles nécessitant la plupart de temps des utilisateurs experts en la matière. Les objectifs que nous nous sommes fixés dans cette recherche sont les suivants : 1) Développer un logiciel de restitution des réflectances au sol tenant compte des questions posées ci-haut. Ce logiciel devait être suffisamment modulaire pour pouvoir le bonifier, l’améliorer et l’adapter à diverses problématiques d’application d’images satellitales; et 2) Appliquer ce logiciel dans différents contextes (urbain, agricole, forestier) et analyser les résultats obtenus afin d’évaluer le gain en précision de l’information extraite par des images satellitales transformées en images des réflectances au sol et par conséquent la nécessité d’opérer ainsi peu importe la problématique de l’application. Ainsi, à travers cette recherche, nous avons réalisé un outil de restitution de la réflectance au sol (la nouvelle version du logiciel REFLECT). Ce logiciel est basé sur la formulation (et les routines) du code 6S (Seconde Simulation du Signal Satellitaire dans le Spectre Solaire) et sur la méthode des cibles obscures pour l’estimation de l’épaisseur optique des aérosols (aerosol optical depth, AOD), qui est le facteur le plus difficile à corriger. Des améliorations substantielles ont été apportées aux modèles existants. Ces améliorations concernent essentiellement les propriétés des aérosols (intégration d’un modèle plus récent, amélioration de la recherche des cibles obscures pour l’estimation de l’AOD), la prise en compte de l’effet d’adjacence à l’aide d’un modèle de réflexion spéculaire, la prise en compte de la majorité des capteurs multispectraux à haute résolution (Landsat TM et ETM+, tous les HR de SPOT 1 à 5, EO-1 ALI et ASTER) et à très haute résolution (QuickBird et Ikonos) utilisés actuellement et la correction des effets topographiques l’aide d’un modèle qui sépare les composantes directe et diffuse du rayonnement solaire et qui s’adapte également à la canopée forestière. Les travaux de validation ont montré que la restitution de la réflectance au sol par REFLECT se fait avec une précision de l’ordre de ±0.01 unités de réflectance (pour les bandes spectrales du visible, PIR et MIR), même dans le cas d’une surface à topographie variable. Ce logiciel a permis de montrer, à travers des simulations de réflectances apparentes à quel point les facteurs parasites influant les valeurs numériques des images pouvaient modifier le signal utile qui est la réflectance au sol (erreurs de 10 à plus de 50%). REFLECT a également été utilisé pour voir l’importance de l’utilisation des réflectances au sol plutôt que les valeurs numériques brutes pour diverses applications courantes de la télédétection dans les domaines des classifications, du suivi des changements, de l’agriculture et de la foresterie. Dans la majorité des applications (suivi des changements par images multi-dates, utilisation d’indices de végétation, estimation de paramètres biophysiques, …), la correction des images est une opération cruciale pour obtenir des résultats fiables. D’un point de vue informatique, le logiciel REFLECT se présente comme une série de menus simples d’utilisation correspondant aux différentes étapes de saisie des intrants de la scène, calcul des transmittances gazeuses, estimation de l’AOD par la méthode des cibles obscures et enfin, l’application des corrections radiométriques à l’image, notamment par l’option rapide qui permet de traiter une image de 5000 par 5000 pixels en 15 minutes environ. Cette recherche ouvre une série de pistes pour d’autres améliorations des modèles et méthodes liés au domaine des corrections radiométriques, notamment en ce qui concerne l’intégration de la FDRB (fonction de distribution de la réflectance bidirectionnelle) dans la formulation, la prise en compte des nuages translucides à l’aide de la modélisation de la diffusion non sélective et l’automatisation de la méthode des pentes équivalentes proposée pour les corrections topographiques.

Cardiologie nucléaire du 21ième siècle : nouveautés et réalités

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle.

Les déterminants de l’intégration pédagogique des Technologies de l’Information et de la Communication (TIC) par les enseignants à l’Université de Ouagadougou (Burkina Faso)

L’objectif général de cette recherche doctorale est l’étude des déterminants de l’intégration pédagogique des technologies de l’information et de la communication (TIC) par les professeurs à l’Université de Ouagadougou (UO). Cela nous a conduit à étudier respectivement les compétences technologiques des professeurs, les facteurs de résistance contraignant l’intégration pédagogique des TIC par ces professeurs, l’acceptation et les usages spécifiques des TIC par les professeurs. Ce travail s’est bâti autour des concepts théoriques sur les usages éducatifs des TIC, les compétences technopédagogiques, les facteurs de résistance, l’acceptation des TIC et l’intégration pédagogique des TIC. Ces concepts se sont inscrits dans les cadres d’analyses des modèles d’intégration des TIC par les professeurs et des modèles d’acceptation et d’utilisation d’une nouvelle technologie. La stratégie d’analyse des données s’est construite autour des approches descriptives et analytiques notamment au moyen de l’utilisation de la psychométrie et/ou de l’économétrie des modèles à variables dépendantes limitées. Utilisant la recherche quantitative, le recrutement de 82 professeurs par avis de consentement à participer, a permis de collecter les données sur la base de questionnaires dont la majeure partie est bâtie autour de questions à échelle de Likert. L’étude des compétences technologiques des professeurs a permis d’une part, de dresser un portrait des usages des TIC par les professeurs. En effet, les usages les plus répandus des TIC dans cette université sont les logiciels de bureautique, les logiciels de messagerie électronique et de navigation dans Internet. Elle a aussi permis de faire un portrait des compétences technologiques des professeurs. Ceux-ci utilisent à la fois plusieurs logiciels et reconnaissent l’importance des TIC pour leurs tâches pédagogiques et de recherche même si leur degré de maîtrise perçue sur certaines des applications télématiques reste à des niveaux très bas. Par rapport à certaines compétences comme celles destinées à exploiter les TIC dans des situations de communication et de collaboration et celles destinée à rechercher et à traiter des informations à l’aide des TIC, les niveaux de maîtrise par les professeurs de ces compétences ont été très élevés. Les professeurs ont eu des niveaux de maîtrise très faibles sur les compétences destinées à créer des situations d’apprentissage à l’aide des TIC et sur celles destinées à développer et à diffuser des ressources d’apprentissage à l’aide des TIC malgré la grande importance que ceux-ci ont accordée à ces compétences avancées essentielles pour une intégration efficace et efficiente des TIC à leurs pratiques pédagogiques. L’étude des facteurs de résistance a permis d’ériger une typologie de ces facteurs. Ces facteurs vont des contraintes matérielles et infrastructurelles à celles liées aux compétences informatiques et à des contraintes liées à la motivation et à l’engagement personnel des professeurs, facteurs pouvant susciter des comportements de refus de la technologie. Ces facteurs sont entre autres, la compatibilité des TIC d’avec les tâches pédagogiques et de recherche des professeurs, l’utilité perçue des TIC pour les activités pédagogiques et de recherche, les facilités d’utilisation des TIC et la motivation ou l’engagement personnel des professeurs aux usages des TIC. Il y a aussi les coûts engendrés par l’accès aux TIC et le manque de soutien et d’assistance technique au plan institutionnel qui se sont révelés enfreindre le développement de ces usages parmi les professeurs. Les estimations des déterminants de l’acceptation et des usages éducatifs des TIC par les professeurs ont montré que c’est surtout « l’intention comportementale » d’aller aux TIC des professeurs, « l’expérience d’Internet » qui affectent positivement les usages éducatifs des TIC. Les « conditions de facilitation » qui représentent non seulement la qualité de l’infrastructure technologique, mais aussi l’existence d’un soutien institutionnel aux usages des TIC, ont affecté négativement ces usages. Des éléments de recommandation issus de ce travail s’orientent vers la formation des professeurs sur des compétences précises identifiées, l’amélioration de la qualité de l’infrastructure technologique existante, la création d’un logithèque, la mise en œuvre d’incitations institutionnelles adéquates telles que l’assistance technique régulière aux professeurs, l’allègement des volumes horaires statutaires des professeurs novateurs, la reconnaissance des efforts déjà réalisés par ces novateurs en matière d’usages éducatifs des TIC dans leur institution.

Amélioration de l'exactitude de l'inférence phylogénomique

L’explosion du nombre de séquences permet à la phylogénomique, c’est-à-dire l’étude des liens de parenté entre espèces à partir de grands alignements multi-gènes, de prendre son essor. C’est incontestablement un moyen de pallier aux erreurs stochastiques des phylogénies simple gène, mais de nombreux problèmes demeurent malgré les progrès réalisés dans la modélisation du processus évolutif. Dans cette thèse, nous nous attachons à caractériser certains aspects du mauvais ajustement du modèle aux données, et à étudier leur impact sur l’exactitude de l’inférence. Contrairement à l’hétérotachie, la variation au cours du temps du processus de substitution en acides aminés a reçu peu d’attention jusqu’alors. Non seulement nous montrons que cette hétérogénéité est largement répandue chez les animaux, mais aussi que son existence peut nuire à la qualité de l’inférence phylogénomique. Ainsi en l’absence d’un modèle adéquat, la suppression des colonnes hétérogènes, mal gérées par le modèle, peut faire disparaître un artéfact de reconstruction. Dans un cadre phylogénomique, les techniques de séquençage utilisées impliquent souvent que tous les gènes ne sont pas présents pour toutes les espèces. La controverse sur l’impact de la quantité de cellules vides a récemment été réactualisée, mais la majorité des études sur les données manquantes sont faites sur de petits jeux de séquences simulées. Nous nous sommes donc intéressés à quantifier cet impact dans le cas d’un large alignement de données réelles. Pour un taux raisonnable de données manquantes, il appert que l’incomplétude de l’alignement affecte moins l’exactitude de l’inférence que le choix du modèle. Au contraire, l’ajout d’une séquence incomplète mais qui casse une longue branche peut restaurer, au moins partiellement, une phylogénie erronée. Comme les violations de modèle constituent toujours la limitation majeure dans l’exactitude de l’inférence phylogénétique, l’amélioration de l’échantillonnage des espèces et des gènes reste une alternative utile en l’absence d’un modèle adéquat. Nous avons donc développé un logiciel de sélection de séquences qui construit des jeux de données reproductibles, en se basant sur la quantité de données présentes, la vitesse d’évolution et les biais de composition. Lors de cette étude nous avons montré que l’expertise humaine apporte pour l’instant encore un savoir incontournable. Les différentes analyses réalisées pour cette thèse concluent à l’importance primordiale du modèle évolutif.

A Mono- and Multi-objective Approach for Recommending Software Refactoring

Les systèmes logiciels sont devenus de plus en plus répondus et importants dans notre société. Ainsi, il y a un besoin constant de logiciels de haute qualité. Pour améliorer la qualité de logiciels, l’une des techniques les plus utilisées est le refactoring qui sert à améliorer la structure d'un programme tout en préservant son comportement externe. Le refactoring promet, s'il est appliqué convenablement, à améliorer la compréhensibilité, la maintenabilité et l'extensibilité du logiciel tout en améliorant la productivité des programmeurs. En général, le refactoring pourra s’appliquer au niveau de spécification, conception ou code. Cette thèse porte sur l'automatisation de processus de recommandation de refactoring, au niveau code, s’appliquant en deux étapes principales: 1) la détection des fragments de code qui devraient être améliorés (e.g., les défauts de conception), et 2) l'identification des solutions de refactoring à appliquer. Pour la première étape, nous traduisons des régularités qui peuvent être trouvés dans des exemples de défauts de conception. Nous utilisons un algorithme génétique pour générer automatiquement des règles de détection à partir des exemples de défauts. Pour la deuxième étape, nous introduisons une approche se basant sur une recherche heuristique. Le processus consiste à trouver la séquence optimale d'opérations de refactoring permettant d'améliorer la qualité du logiciel en minimisant le nombre de défauts tout en priorisant les instances les plus critiques. De plus, nous explorons d'autres objectifs à optimiser: le nombre de changements requis pour appliquer la solution de refactoring, la préservation de la sémantique, et la consistance avec l’historique de changements. Ainsi, réduire le nombre de changements permets de garder autant que possible avec la conception initiale. La préservation de la sémantique assure que le programme restructuré est sémantiquement cohérent. De plus, nous utilisons l'historique de changement pour suggérer de nouveaux refactorings dans des contextes similaires. En outre, nous introduisons une approche multi-objective pour améliorer les attributs de qualité du logiciel (la flexibilité, la maintenabilité, etc.), fixer les « mauvaises » pratiques de conception (défauts de conception), tout en introduisant les « bonnes » pratiques de conception (patrons de conception).

Limited sampling strategies for estimation of cyclosporine exposure in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients : methodological improvement and introduction of sampling time deviation analysis.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour l’ajustement de la dose des agents immunosuppresseurs. La pertinence de l’utilisation de la surface sous la courbe (SSC) comme biomarqueur dans l’exercice du suivi thérapeutique de la cyclosporine (CsA) dans la transplantation des cellules souches hématopoïétiques est soutenue par un nombre croissant d’études. Cependant, pour des raisons intrinsèques à la méthode de calcul de la SSC, son utilisation en milieu clinique n’est pas pratique. Les stratégies d’échantillonnage limitées, basées sur des approches de régression (R-LSS) ou des approches Bayésiennes (B-LSS), représentent des alternatives pratiques pour une estimation satisfaisante de la SSC. Cependant, pour une application efficace de ces méthodologies, leur conception doit accommoder la réalité clinique, notamment en requérant un nombre minimal de concentrations échelonnées sur une courte durée d’échantillonnage. De plus, une attention particulière devrait être accordée à assurer leur développement et validation adéquates. Il est aussi important de mentionner que l’irrégularité dans le temps de la collecte des échantillons sanguins peut avoir un impact non-négligeable sur la performance prédictive des R-LSS. Or, à ce jour, cet impact n’a fait l’objet d’aucune étude. Cette thèse de doctorat se penche sur ces problématiques afin de permettre une estimation précise et pratique de la SSC. Ces études ont été effectuées dans le cadre de l’utilisation de la CsA chez des patients pédiatriques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. D’abord, des approches de régression multiple ainsi que d’analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) ont été utilisées de façon constructive afin de développer et de valider adéquatement des LSS. Ensuite, plusieurs modèles Pop-PK ont été évalués, tout en gardant à l’esprit leur utilisation prévue dans le contexte de l’estimation de la SSC. Aussi, la performance des B-LSS ciblant différentes versions de SSC a également été étudiée. Enfin, l’impact des écarts entre les temps d’échantillonnage sanguins réels et les temps nominaux planifiés, sur la performance de prédiction des R-LSS a été quantifié en utilisant une approche de simulation qui considère des scénarios diversifiés et réalistes représentant des erreurs potentielles dans la cédule des échantillons sanguins. Ainsi, cette étude a d’abord conduit au développement de R-LSS et B-LSS ayant une performance clinique satisfaisante, et qui sont pratiques puisqu’elles impliquent 4 points d’échantillonnage ou moins obtenus dans les 4 heures post-dose. Une fois l’analyse Pop-PK effectuée, un modèle structural à deux compartiments avec un temps de délai a été retenu. Cependant, le modèle final - notamment avec covariables - n’a pas amélioré la performance des B-LSS comparativement aux modèles structuraux (sans covariables). En outre, nous avons démontré que les B-LSS exhibent une meilleure performance pour la SSC dérivée des concentrations simulées qui excluent les erreurs résiduelles, que nous avons nommée « underlying AUC », comparée à la SSC observée qui est directement calculée à partir des concentrations mesurées. Enfin, nos résultats ont prouvé que l’irrégularité des temps de la collecte des échantillons sanguins a un impact important sur la performance prédictive des R-LSS; cet impact est en fonction du nombre des échantillons requis, mais encore davantage en fonction de la durée du processus d’échantillonnage impliqué. Nous avons aussi mis en évidence que les erreurs d’échantillonnage commises aux moments où la concentration change rapidement sont celles qui affectent le plus le pouvoir prédictif des R-LSS. Plus intéressant, nous avons mis en exergue que même si différentes R-LSS peuvent avoir des performances similaires lorsque basées sur des temps nominaux, leurs tolérances aux erreurs des temps d’échantillonnage peuvent largement différer. En fait, une considération adéquate de l'impact de ces erreurs peut conduire à une sélection et une utilisation plus fiables des R-LSS. Par une investigation approfondie de différents aspects sous-jacents aux stratégies d’échantillonnages limités, cette thèse a pu fournir des améliorations méthodologiques notables, et proposer de nouvelles voies pour assurer leur utilisation de façon fiable et informée, tout en favorisant leur adéquation à la pratique clinique.