Étude des liens entre l’orientation mentale paternelle et le développement des manifestations morales à l’âge préscolaire

Essai présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du doctorat en psychologie (D.Psy.)

Étude de la collaboration entre les facteurs de transcription hématopoïétiques lors du développement et de la différenciation des cellules érythroïdes

La régulation transcriptionnelle des gènes est cruciale pour permettre le bon fonctionnement des cellules. Afin que les cellules puissent accomplir leurs fonctions, les gènes doivent être exprimés adéquatement dans le bon type cellulaire et au stade de développement et de différenciation approprié. Un dérèglement dans l’expression de un ou plusieurs gènes peut entraîner de graves conséquences sur le destin de la cellule. Divers éléments en cis (ex : promoteurs et enhancers) et en trans (machinerie transcriptionnelle et facteurs de transcription) sont impliqués dans la régulation de la transcription. Les gènes du locus humain beta-globine (hub) sont exprimés dans les cellules érythroïdes et sont finenement régulés lors du développement et de la différenciation. Des mutations dans différentes régions du locus causent entre autres les beta-thalassémies. Nous avons utilisé ce modèle bien caractérisé afin d’étudier différents mécanismes de régulation favorisés par les facteurs de transcription qui sont exprimés dans les cellules érythroïdes. Nous nous sommes intéressés à l’importance de l’élément en cis HS2 du Locus control region. Cet élément possède plusieurs sites de liaison pour des facteurs de transcription impliqués dans la régulation des gènes du locus hub. Nos résultats montrent que HS2 possède un rôle dans l’organisation de la chromatine du locus qui peut être dissocié de son rôle d’enhancer. De plus, HS2 n’est pas essentiel pour l’expression à haut niveau du gène beta alors qu’il est important pour l’expression des gènes gamma. Ceci suggère que le recrutement des différents facteurs au site HS2 lors du développement influence différement les gènes du locus. Dans un deuxième temps, nous avons investigué l’importance de HS2 lors de la différenciation des cellules érythroïdes. Il avait été rapporté que l’absence de HS2 influence grandement la potentialisation de la chromatine du gène beta. La potentialisation dans les cellules progénitrices favorise l’activation transcriptionnelle du gène dans les cellules matures. Nous avons caractérisé le recrutement de différents facteurs de transcription au site HS2 et au promoteur beta dans les cellules progénitrices hématopoïétiques (CPH) ainsi que dans les cellules érythroïdes matures. Nos résultats montrent que le facteur EKLF est impliqué dans la potentialisation de la chromatine et favorise le recrutement des facteurs BRG1, p45 et CBP dans les CPH. L’expression de GATA-1 dans les cellules érythroïdes matures permet le recrutement de GATA-1 au locus hub dans ces cellules. Ces données suggèrent que la combinaison de EKLF et GATA-1 est requise pour permettre une activation maximale du gène beta dans les cellules érythroïdes matures. Un autre facteur impliqué dans la régulation du locus hub est Ikaros. Nous avons étudié son recrutement au locus hub et avons observé que Ikaros est impliqué dans la répression des gènes gamma. Nos résultats montrent aussi que GATA-1 est impliqué dans la répression de ces gènes et qu’il interagit avec Ikaros. Ensemble, Ikaros et GATA-1 favorisent la formation d’un complexe de répression aux promoteurs gamma. Cette étude nous a aussi permis d’observer que Ikaros et GATA-1 sont impliqués dans la répression du gène Gata2. De façon intéressante, nous avons caractérisé le mécanisme de répression du gène Hes1 (un gène cible de la voie Notch) lors de la différenciation érythroïde. Similairement à ce qui a été observé pour les gènes gamma, Hes1 est aussi réprimé par Ikaros et GATA-1. Ces résultats suggèrent donc que la combinaison de Ikaros et GATA-1 est associée à la répression de plusieurs de gènes dans les cellules érythroïdes. Globalement cette thèse rapporte de nouveaux mécanismes d’action de différents facteurs de transcription dans les cellules érythroïdes. Particulièrement, nos travaux ont permis de proposer un modèle pour la régulation des gènes du locus hub lors du développement et de la différenciation. De plus, nous rapportons pour la première fois l’importance de la collaboration entre les facteurs Ikaros et GATA-1 dans la régulation transcriptionnelle de gènes dans les cellules érythroïdes. Des mutations associées à certains des facteurs étudiés ont été rapportées dans des cas de beta-thalassémies ainsi que de leucémies. Nos travaux serviront donc à avoir une meilleure compréhension des mécanismes d’action de ces facteurs afin de potentiellement pouvoir les utiliser comme cibles thérapeutiques.

Prédiction des habiletés et habitudes de conduite automobile sécuritaire chez les conducteurs âgés : apport de la neuropsychologie clinique

L’insécurité routière chez les conducteurs âgés est attribuable en partie, aux effets délétères du vieillissement normal sur le fonctionnement cognitif. Les méthodes d’évaluation neuropsychologique par les tests ayant montré une certaine efficacité dans le cas du dépistage des habiletés de conduite chez les conducteurs âgés atteints d’affections neurologiques pathologiques, la présente thèse vise à évaluer la pertinence de cette approche chez les conducteurs vieillissants de la population générale. Le principal objectif de cette thèse est ainsi d’obtenir une vue d’ensemble sur le rôle et la sensibilité des mesures neuropsychologiques dans la prédiction des habiletés et habitudes de conduite automobile sécuritaire chez les conducteurs âgés. Dans la même perspective, la thèse explore d’autre part le rôle de variables sociodémographiques et psychologiques. L’article 1 évalue la validité prédictive de sept tests des fonctions visuo-attentionnelles et de la mémoire de travail en regard des habiletés de détection périphérique chez 50 conducteurs âgés de 62 à 83 ans. L’étude sur simulateur de conduite comprend une condition de conduite simple et une condition plus soutenue incluant une distraction téléphonique de type « mains-libres ». Selon les résultats, certains tests cognitifs prédisent bien les temps de détection. En outre, la validité prédictive des tests est plus importante dans la situation de conduite plus exigeante. Cela dit, les résultats de l’article 2 révèlent que le recours aux stratégies d’évitement des situations exigeantes est plus prononcé chez les individus qui présentent des faiblesses à certains des tests neuropsychologiques proposés. Les résultats indiquent en outre que l’utilisation des stratégies d’évitement routier est plus fréquente chez les conducteurs ayant tendance à déprécier leurs habiletés de conduite générales, à exprimer une moindre perception de contrôle ainsi qu’une attitude défavorable à l’endroit des situations de conduite complexes ou risquées. Les stratégies d’évitement se révèlent donc comme des réponses autorégulatrices proportionnelles aux limitations cognitives et aux perceptions individuelles. Dans les deux études, l’âge ne permet pas d’expliquer les différences individuelles, ceci ni en termes d’habiletés de détection périphérique ni de tendances autorégulatrices. Le rôle du genre est cependant plus nuancé. Ainsi, le principal apport de la présente thèse réside dans la constatation que si d’une part, certaines limitations neuropsychologiques sont associées à une réduction des habiletés de détection périphérique, ces mêmes limitations s’accompagnent aussi de mesures autorégulatrices qui peuvent contribuer à réduire le risque routier. Il appert conséquemment que les méthodes de dépistage de l’insécurité routière chez les conducteurs âgés se basant sur l’évaluation des limitations cognitives et attentionnelles doivent également rechercher et évaluer la teneur de leurs comportements routiers autorégulateurs. Dans le contexte de vieillissement de la population, des interventions pourront également miser sur le renforcement de ces comportements.

Mécanismes moléculaires régulant la pathologie dendritique dans la rétine adulte lésée in vivo

Les dendrites sont essentielles pour la réception et l’intégration des stimuli afférents dans les neurones. De plus en plus d’évidences d’une détérioration dendritique sont associées à une axonopathie dans les maladies neurodégénératives. Le glaucome dont la physiopathologie est caractérisée par une détérioration progressive et irréversible des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) est la première cause de cécité irréversible dans le monde. Son évolution est associée à un amincissement graduel des axones et à l’atrophie des somas des CGRs. La majorité des études de neuroprotection des neuropathies rétiniennes visent la survie et la protection des somas et des axones. Des études récentes ont démontré des changements dendritiques associés à cette pathologie, toutefois les mécanismes moléculaires les régulant sont méconnus. L’hypothèse principale de ma thèse stipule qu’une lésion axonale entraîne des altérations précoces des structures dendritiques. L’identification de voies de signalisation régulant ces changements permettrait d’élaborer des stratégies de neuroprotection et de rétablir la fonction de ces neurones. Dans la première étude, nous avons examiné l’effet précoce d’une lésion axonale aigüe sur la morphologie dendritique des CGRs in vivo. En utilisant des souris transgéniques exprimant la protéine fluorescente jaune (YFP) soumises à une axotomie, nous avons démontré un rétrécissement de l’arbre dendritique des CGRs et une diminution sélective de l’activité de mTOR avant le début de la mort des CGRs lésées. Aussi nous avons démontré une augmentation de l’expression de la protéine Regulated in development and DNA damage response 2 (REDD2), un régulateur négatif en amont de la protéine mTOR en réponse à la lésion du nerf optique in vivo. Nous avons démontré que la réactivation de mTOR par l’inhibition de l’expression de REDD2 préserve les arbres dendritiques des CGRs adultes. En effet, l’injection de petits ARN d’interférence contre la REDD2 (siREDD2) stimule l’activité de mTOR dans les CGRs lésées et augmente significativement la longueur et la surface dendritique totale. De plus, la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, inhibe complètement l’effet du siREDD2 sur la croissance et l’élaboration des dendrites. L’analyse électrophysiologique des CGRs démontre une augmentation de l’excitabilité des CGRs lésées qui est restaurée en présence du siREDD2. Par ailleurs, des données récentes ont mis en évidence l’implication de la neuro-inflammation dans le glaucome, caractérisée par une augmentation de cytokines pro-inflammatoires dont principalement le facteur de nécrose tumorale (TNFα). Ainsi dans la deuxième étude nous avons examiné l’effet du TNF exogène sur la morphologie de l’arbre dendritique des CGRs et commencé l’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces changements. Nos résultats démontrent que l’injection de TNF recombinante dans le vitrée induit une rétraction dendritique précoce qui corrèle à une réduction de phospho-S6 suggérant l’implication de mTOR dans ces CGRs lésées. Ainsi, les études présentées dans cette thèse mettent en évidence un nouveau rôle de mTOR dans la stabilité et le maintien des dendrites de neurones rétiniennes adultes. Ces études ont aussi démontré l’effet précoce de stress direct ou indirect, c’est-à-dire l’axotomie et le TNFα respectivement sur la pathologie dendritique et sur leur effet sur la fonction neuronale.

Formation and differentiation of multiple mesenchymal lineages during lung development is regulated by {beta}-catenin signaling.

BACKGROUND: The role of ss-catenin signaling in mesodermal lineage formation and differentiation has been elusive. METHODOLOGY: To define the role of ss-catenin signaling in these processes, we used a Dermo1(Twist2)(Cre/+) line to target a floxed beta-catenin allele, throughout the embryonic mesenchyme. Strikingly, the Dermo1(Cre/+); beta-catenin(f/-) conditional Knock Out embryos largely phenocopy Pitx1(-/-)/Pitx2(-/-) double knockout embryos, suggesting that ss-catenin signaling in the mesenchyme depends mostly on the PITX family of transcription factors. We have dissected this relationship further in the developing lungs and find that mesenchymal deletion of beta-catenin differentially affects two major mesenchymal lineages. The amplification but not differentiation of Fgf10-expressing parabronchial smooth muscle progenitor cells is drastically reduced. In the angioblast-endothelial lineage, however, only differentiation into mature endothelial cells is impaired. CONCLUSION: Taken together these findings reveal a hierarchy of gene activity involving ss-catenin and PITX, as important regulators of mesenchymal cell proliferation and differentiation.

Development of a Chinese version WHO Self-Assessment Tool for Evaluating Health Promotion in Hospital

[Support Institutions:] Department of Administration of Health, University of Montreal, Canada Public Health School of Fudan University, Shanghai, China

Writing : a concrete strategy to facilitate the integration of conflicting identities into the self

Je reconnais l’aide financière du Centre d’études ethniques des Universités montréalaises (CEETUM), du Ministère de l’Éducation – Aide Financières au Études (AFE), et ainsi que de l’Université de Montréal (Département de psychologie et Faculté des études supérieures) dans la réalisation de ce mémoire.

Development of a Phase Separation Strategy in Macrocyclization Reactions

La réaction de macrocyclisation est une transformation fondamentale en chimie organique de synthèse. Le principal défi associcé à la formation de macrocycles est la compétition inhérente avec la réaction d’oligomérisation qui mène à la formation de sousproduits indésirables. De plus, l’utilisation de conditions de dilutions élevées qui sont nécessaires afin d’obtenir une cyclisation “sélective”, sont souvent décourageantes pour les applications à l’échelle industrielle. Malgré cet intérêt pour les macrocycles, la recherche visant à développer des stratégies environnementalement bénignes, qui permettent d’utiliser des concentrations normales pour leur synthèse, sont encore rares. Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle approche générale visant à améliorer l’efficacité des réactions de macrocyclisation en utilisant le contrôle des effets de dilution. Une stratégie de “séparation de phase” qui permet de réaliser des réactions à des concentrations plus élevées a été developpée. Elle se base sur un mélange de solvant aggrégé contrôlé par les propriétés du poly(éthylène glycol) (PEG). Des études de tension de surface, spectroscopie UV et tagging chimique ont été réalisées afin d’élucider le mécanisme de “séparation de phase”. Il est proposé que celui-ci fonctionne par diffusion lente du substrat organique vers la phase ou le catalyseur est actif. La nature du polymère co-solvant joue donc un rôle crutial dans le contrôle de l’aggrégation et de la catalyse La stratégie de “séparation de phase” a initiallement été étudiée en utilisant le couplage oxidatif d’alcynes de type Glaser-Hay co-catalysé par un complexe de cuivre et de nickel puis a été transposée à la chimie en flux continu. Elle fut ensuite appliquée à la cycloaddition d’alcynes et d’azotures catalysée par un complexe de cuivre en “batch” ainsi qu’en flux continu.

Development of a retroviral strategy that efficiently creates nested chromosomal deletions in mouse embryonic stem cells and its exploitation for functional genomics

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Communities of practice as professional and organizational development strategy in local public health organizations in Québec, Canada : an evaluation model

Communities of practice (CoPs) are among the professional development strategies most widely used in such fields as management and education. Though the approach has elicited keen interest, knowledge pertaining to its conceptual underpinnings is still limited, thus hindering proper assessment of CoPs' effects and the processes generating the latter. To address this shortcoming, this paper presents a conceptual model that was developed to evaluate an initiative based on a CoP strategy: Health Promotion Laboratories are a professional development intervention that was implemented in local public health organizations in Montreal (Quebec, Canada). The model is based on latest theories on work-group effectiveness and organizational learning and can be usefully adopted by evaluators who are increasingly called upon to illuminate decision-making about CoPs. Ultimately, validation of this conceptual model will help advance knowledge and practice pertaining to CoPs as well as professional and organizational development strategies in public health.