Rôle du stress oxydant en période néonatale dans l'hypertension artérielle et la dysfonction vasculaire et métabolique de l'adulte

Thèse réalisée dans le cadre d'une cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université d'Auvergne en France

Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique : rôle de la mitochondrie et du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie.

Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Étude des perceptions du trouble de stress post-traumatique parmi des militaires canadiens et leur conjointe

Cette recherche vise à explorer la satisfaction à l’égard des services reçus par les militaires diagnostiqués d’un trouble de stress post-traumatique (TSPT) et leur conjointe, ainsi qu’à comprendre leurs besoins et le sens donné au TSPT. Nous utilisons l’analyse qualitative exploratoire comme méthode d’analyse de données. Nous découvrons d’une part que les militaires et les conjointes rencontrées souhaitent recevoir des services adaptés à leur situation particulière (cas par cas) et d’autre part, que tous les répondants ont le besoin commun que l’on reconnaisse leurs sacrifices. Pour les militaires, une manière de reconnaitre ces sacrifices serait de respecter leurs souhaits et leurs demandes en ce qui concerne les soins. Une prise en charge complète de l’aspect administratif du rétablissement et de la libération serait également souhaitable lorsqu’indiquée. Nous trouvons également des différences entre les militaires ayant reçu un diagnostic de TSPT il y a plus de 5 ans et ceux qui l’ont reçu récemment. Nous proposons des hypothèses liées à ces différences. Finalement, les lacunes importantes en ce qui concerne les services offerts aux conjointes sont le manque de connaissance de ces dits services par les conjointes, la stigmatisation et la perception négative qu’ont les conjointes à l’égard du principal prestataire de service, les centres de ressources pour les familles des militaires. Cette étude nous permet de faire des recommandations en lien avec les résultats trouvés.

Effet de stress et compagnie, programme web de prévention du stress chronique, sur le stress et la santé psychologique des intervenants

Le stress chronique en milieu de travail est lié à une variété d’effets négatifs tant physiologiques que psychologiques tels l’anxiété, la dépression et l’épuisement professionnel (Taylor et al., 1997). Les professionnels de la santé et les travailleurs sociaux étant les plus touchés (Felton, 1998), les intervenants des centres de réadaptation de jeunes tels le Centre-Jeunesse de Montréal-Institut Universitaire (CJM-IU) sont donc une population particulièrement vulnérable. L’objectif principal de la présente étude était de tester auprès de 70 intervenants du CJM-IU l’effet d’un programme web de gestion de stress chronique auto-administré sur le stress psychologique et physiologique puisque nous le savons, le stress implique la sécrétion d’hormones et l’activation du système nerveux. Nous avions pour hypothèse que cet effet si présent, aura un impact subséquent sur la dépression, l’anxiété et l’épuisement professionnel. Le programme testé, Stress et Compagnie, développé par le Centre d’Études sur le Stress Humain de l’Institut Universitaire en Santé Mentale de Montréal est basé sur des récentes découvertes en psychoneuroendocrinologie. L’évaluation a été faite par un devis expérimental avec groupe expérimental et témoin avec un pré-test et deux post-test dont un directement après le programme et un autre un mois plus tard. Les résultats sans être significatifs tendent à suggérer que le programme permet de réduire le stress chronique psychologique chez un sous groupe d’intervenants, notamment ceux n’ayant pas été exposés à un évènement potentiellement traumatisant lors de la dernière année. Les effets sur le stress physiologique sont plus instables.

Changes in urethral sphincter size following rehabilitation in older women with stress urinary incontinence

Introduction and hypothesis The purpose of this study was to evaluate the effects of a pelvic floor muscle (PFM) rehabilitation program on the striated urethral sphincter in women over 60 years with stress urinary incontinence (SUI). We hypothesized that the PFM rehabilitation program would also exercise the striated urethral sphincter and that this would be demonstrated by hypertrophy of the sphincter on magnetic resonance imaging (MRI). Methods Women with at least weekly episodes of SUI were recruited. Participants were evaluated before and after a 12-week group PFM rehabilitation intervention with T2-weighted fast-spin-echo MRI sequences recorded in the axial plane at rest to assess urethral sphincter size. Data on SUI symptoms and their bother were also collected. No control group was included. Results Seventeen women participated in the study. The striated urethral sphincter increased significantly in thickness (21 %, p < 0.001), cross-sectional area (20 %, p = 0.003), and volume (12 %, p = 0.003) following the intervention. The reported number of incontinence episodes and their bother also decreased significantly. Conclusions This study appears to demonstrate that PFM training for SUI also trains the striated urethral sphincter and that improvement in incontinence signs and symptoms is associated with sphincter hypertrophy in older women with SUI. These findings support previous ultrasound (US) data showing an increase in urethral cross-sectional area following PFM training and extend the previous findings by more specifically assessing the area of hypertrophy and by demonstrating that older women present the same changes as younger women when assessed using MRI data.