Étude de l'influence de la perte de masse sur l'évolution d'étoiles de plusieurs types

Cette thèse a été réalisée en cotutelle. Pour la forme, Gérard Jasniewicz était mon codirecteur 'officiel' en France, bien que mon codirecteur était plutôt Olivier Richard qui m'a encadré lorsque j'étais en France.

Lung cancer risk associated with occupational exposure to nickel, chromium VI, and cadmium in two population-based case-control studies in Montreal.

Cancer du poumon associé à l’exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium dans le milieu de travail utilisant deux études populationnelles cas-témoins à Montréal. Au début des années 1990, le nickel, le chrome VI et le cadmium ont été classés en tant qu’agents cancérigènes de classe 1 par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer). Cependant, les résultats des études ayant permis la classification de ces métaux n’ont pas toujours été reproduits, et d’importantes questions demeurent quant aux effets de ces métaux à de faibles niveaux d’exposition. Un plus grand nombre de recherches empiriques est donc nécessaire afin de réaffirmer la cancérogénicité de ces agents, et d’identifier les circonstances dans lesquelles ils peuvent être néfastes. L'objectif de cette étude était d'explorer la relation entre l’exposition à un des métaux (soit le nickel, le chrome VI, ou le cadmium) et les risques subséquents de développer un cancer du poumon chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail qui sont exposés à ces métaux à de différents degrés. Deux études cas-témoins de base populationnelle menées à Montréal ont fourni les données nécessaires pour examiner la cancérogénicité de ces métaux. La première étude était menée entre 1979 et 1986 chez des hommes âgés de 35 à 70 ans ayant un cancer dans l’un de 19 sites anatomiques de cancer sélectionnés. La seconde étude était menée entre 1996 et 2001 chez des hommes et des femmes âgés de 35 à 75 ans, avec un diagnostic de tumeur maligne au poumon. Dans ces deux études, les cas ont été recensés dans tous les hôpitaux de l'île de Montréal, tandis que les contrôles populationnels appariés par âge et stratifiés par sexe, ont été sélectionnés des listes électorales. Une entrevue avec chaque sujet a permis d'obtenir un historique d'emploi détaillé ainsi que des informations précises sur les facteurs de risques socio-économiques et personnels. Les descriptions de poste ont été évaluées par une équipe d'experts chimistes et hygiénistes afin de déterminer si le sujet a été exposé à chaque agent, et pour mesurer à la fois la concentration et la durée de chaque exposition, ainsi que l’exposition cumulative tout au long de la vie de chaque participant. Pour déterminer si une exposition à l’un des trois métaux en cause était associée à une augmentation de l'incidence du cancer du poumon, des données ont été analysées par régression logistique : des ajustements ont été effectués pour des facteurs de confusion pertinents incluant un historique détaillé du tabagisme. Des mesures catégoriques d'exposition cumulée ont été également analysées, ainsi que la modification des effets par le tabagisme. Les deux études ont été analysées séparément, puis par la suite combinées afin d'augmenter la puissance statistique. Les niveaux d'exposition mesurés dans cette population ne semblaient pas poser un excès de risque de cancer du poumon pour les travailleurs exposés au chrome VI. Cependant, ceux qui ont été exposés au nickel ont subi une augmentation significative du risque, et ce, quel que soit leur niveau d'exposition. Le risque de développer un cancer du poumon suite à une exposition au cadmium était élevé, mais pas de manière significative. Pour chacun des trois métaux, le risque de cancer du poumon était très élevé parmi les non-fumeurs, mais pas parmi les fumeurs. L’effet combiné du tabagisme et de l’exposition aux métaux était compatible avec un excès de risque additif. Cependant, les intervalles de confiance dans cette étude tendaient à être larges, et une faiblesse de puissance statistique peut limiter l’interprétation de certains résultats. Cette étude est unique dans la mesure où elle a fourni des preuves empiriques sur les risques de développer le cancer du poumon liés aux faibles niveaux d’exposition au nickel, au chrome VI, ou au cadmium provenant de divers contextes de travail. Dans la plupart des autres études, la majorité des expositions pertinentes n’ont pas été bien contrôlées. À l'inverse, cette étude a bénéficié de la collecte et de la disponibilité d'information détaillée concernant le tabagisme et d’autres facteurs de risque. Les résultats de cette étude ont d'importantes conséquences pour la santé publique, tant au niveau de la détermination des risques pour les travailleurs actuellement exposés à ces métaux, qu'au niveau de l’évaluation des risques pour la population en général, elle-même exposée à ces métaux par le biais de la pollution et de la fumée de cigarette. Cette analyse contribuera fort probablement à une réévaluation par le CIRC de la cancérogénicité de ces métaux. L'exploration de la relation entre les risques de cancer du poumon et l'exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium est donc opportune et pertinente.

Identification de biomarqueurs protéiques prédictifs et diagnostiques des maladies coronariennes pour une population de souche canadienne-française

Les biomarqueurs plasmatiques constituent des outils essentiels, mais rares, utilisés pour diagnostiquer les maladies, comme les maladies cardiovasculaires (MCV), et stratifier le niveau de risque associé. L’identification de nouveaux biomarqueurs plasmatiques susceptibles d’améliorer le dépistage et le suivi des MCV représente ainsi un enjeu majeur en termes d’économie et de santé publique. Le projet vise à identifier de nouveaux biomarqueurs plasmatiques prédictifs ou diagnostiques des MCV, à déterminer le profil protéomique plasmatique de patients atteints de MCV et à développer des méthodes innovantes d’analyse d’échantillon plasmatique. L’étude a été effectuée sur une large banque de plasma provenant de 1006 individus de souche Canadienne-Française recrutés à différents stades de la MCV et qui ont été suivis sur une période de 5 ans. Des séries de déplétions ont été réalisées afin de dépléter les 14 protéines majoritaires (colonne IgY14TM) de l’échantillon avant son analyse par trois approches effectuées en parallèle: 1) Une chromatographie liquide (LC) en 2 dimensions qui fractionne les protéines selon le point isoélectrique puis selon le degré d’hydrophobicité, via le système PF2D, suivie par une chromatographie liquide couplée avec une spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). 2) Une séparation classique sur gel 1D-SDS-PAGE suivie d’une LC-MS/MS; 3) Par une déplétion plus poussée du plasma avec l’utilisation en tandem avec la colonne IgY14TM d’une colonne SupermixTM permettant de dépléter également les protéines de moyenne abondance, suivie d’une séparation sur gel 1D-SDS-PAGE et d’une analyse LC-MS/MS de la portion déplétée (3a) et de la portion liée à la SupermixTM (3b). Les résultats montrent que le système PF2D permet d’identifier plusieurs profils protéiques spécifiques au groupe MCV. Sur un total de 1156 fractions (équivalent à 1172 pics protéiques pour le groupe contrôle et 926 pics pour le groupe MCV) recueillies, 15 fractions (23 pics protéiques) présentaient des différences quantitativement significatives (p<0,05) entre les 2 groupes. De plus, 6 fractions (9 pics) sont uniquement présentes dans un groupe, représentant d’autres signatures protéomiques et biomarqueurs potentiellement intéressants. Les méthodes 2, 3a et 3b ont permis l’identification de 108, 125 et 91 protéines respectivement avec des chevauchements partiels (31% entre la méthode 2 et 3a, 61% entre 2 et 3b et 19% entre 3a et 3b). Les méthodes 2 et 3 ont permis l’identification de 12 protéines qui présentaient des différences quantitatives significatives entre les 2 groupes. L’utilisation de plusieurs approches protéomiques complémentaires nous ont d’ores et déjà permis d’identifier des candidats biomarqueurs des angines instables avec récidive d’infarctus du myocarde (IM).

Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.

Des soins de qualité pour la dépression en première ligne : une contribution à l’amélioration de l’état de santé de la population québécoise

Contexte De nombreuses études, utilisant des indicateurs de qualité variés, ont démontré que la qualité des soins pour la dépression n’est pas optimale en première ligne. Peu de ces études ont examiné les facteurs associés à la réception d’un traitement adéquat, en particulier en tenant compte simultanément des caractéristiques individuelles et organisationnelles. L'association entre un traitement adéquat pour un épisode dépressif majeur (EDM) et une amélioration des symptômes dépressifs n'est pas bien établie dans des conditions non-expérimentales. Les objectifs de cette étude étaient de : 1) réaliser une revue systématique des indicateurs mesurant la qualité du traitement de la dépression en première ligne ; 2) estimer la proportion de patients souffrant d’EDM qui reçoivent un traitement adéquat (selon les guides de pratique clinique) en première ligne ; 3) examiner les caractéristiques individuelles et organisationnelles associées à l’adéquation du traitement pour la dépression ; 4) examiner l'association entre un traitement minimalement adéquat au cours des 12 mois précédents et l'évolution des symptômes dépressifs à 6 et 12 mois. Méthodes La littérature sur la qualité du traitement de la dépression a été examinée en utilisant un ensemble de mots-clés (« depression », « depressive disorder », « quality », « treatment », « indicator », « adequacy », « adherence », « concordance », « clinical guideline » et « guideline ») et « 360search », un moteur de recherche fédérée. Les données proviennent d'une étude de cohorte incluant 915 adultes consultant un médecin généraliste, quel que soit le motif de consultation, répondant aux critères du DSM-IV pour l’EDM dans la dernière année, nichés dans 65 cliniques de première ligne au Québec, Canada. Des analyses multiniveaux ont été réalisées. Résultats Bien que majoritairement développés à partir de guides de pratique clinique, une grande variété d'indicateurs a été observée dans la revue systématique de littérature. La plupart des études retenues ont utilisé des indicateurs de qualité rudimentaires, surtout pour la psychothérapie. Les méthodes utilisées étaient très variées, limitant la comparabilité des résultats. Toutefois, quelque soit la méthode choisie, la plupart des études ont révélé qu’une grande proportion des personnes souffrant de dépression n’ont pas reçu de traitement minimalement adéquat en première ligne. Dans notre échantillon, l’adéquation était élevée (> 75 %) pour un tiers des indicateurs de qualité mesurés, mais était faible (< 60 %) pour près de la moitié des mesures. Un peu plus de la moitié de l'échantillon (52,2 %) a reçu au moins un traitement minimalement adéquat pour la dépression. Au niveau individuel, les jeunes adultes (18-24 ans) et les personnes de plus de 65 ans avaient une probabilité moins élevée de recevoir un traitement minimalement adéquat. Cette probabilité était plus élevée pour ceux qui ont un médecin de famille, une assurance complémentaire, un trouble anxieux comorbide et une dépression plus sévère. Au niveau des cliniques, la disponibilité de la psychothérapie sur place, l'utilisation d'algorithmes de traitement, et le mode de rémunération perçu comme adéquat étaient associés à plus de traitement adéquat. Les résultats ont également montré que 1) la réception d'au moins un traitement minimalement adéquat pour la dépression était associée à une plus grande amélioration des symptômes dépressifs à 6 et à 12 mois; 2) la pharmacothérapie adéquate et la psychothérapie adéquate étaient toutes deux associées à de plus grandes améliorations dans les symptômes dépressifs, et 3) l'association entre un traitement adéquat et l'amélioration des symptômes dépressifs varie en fonction de la sévérité des symptômes au moment de l'inclusion dans la cohorte, un niveau de symptômes plus élevé étant associé à une amélioration plus importante à 6 et à 12 mois. Conclusions Nos résultats suggèrent que des interventions sont nécessaires pour améliorer la qualité du traitement de la dépression en première ligne. Ces interventions devraient cibler des populations spécifiques (les jeunes adultes et les personnes âgées), améliorer l'accessibilité à la psychothérapie et à un médecin de famille, et soutenir les médecins de première ligne dans leur pratique clinique avec des patients souffrant de dépression de différentes façons, telles que le développement des connaissances pour traiter la dépression et l'adaptation du mode de rémunération. Cette étude montre également que le traitement adéquat de la dépression en première ligne est associé à une amélioration des symptômes dépressifs dans des conditions non-expérimentales.

Le rôle de la qualité alimentaire dans la prévention du déclin de l’autonomie fonctionnelle chez les personnes âgées atteintes du diabète type II faisant partie de la cohorte NuAge

La population mondiale est en train de vieillir. Le vieillissement augmente le risque des pertes de la force musculaire (FM), du diabète type II (T2D) et du déclin de la capacité fonctionnelle (CF). Indépendamment de l’âge, les personnes âgées diabétiques ont un risque accru des pertes de la FM et du déclin de la CF comparées aux non-diabétiques. La nutrition est un facteur déterminant d’un vieillissement optimal et joue un rôle primordial dans la prise en charge du diabète, minimise les pertes de FM et peut moduler le déclin de la CF. De plus, l’activité physique (AP) offre des bénéfices semblables à ceux de la nutrition. Ainsi, l’objectif principal de cette thèse est de déterminer le rôle de la qualité alimentaire (QA) dans le maintien de la CF chez les personnes âgées diabétiques vivant dans la communauté, par le biais des analyses secondaires réalisées sur la base de données de la cohorte NuAge. En vue de la réalisation de cet objectif, une caractérisation de plusieurs variables en lien avec la CF était nécessaire. Ainsi, une description globale de l’alimentation des personnes âgées diabétiques fut effectuée. Ensuite, chacun des articles présentés a testé un objectif spécifique chez ces personnes âgées diabétiques, afin de : 1) déterminer si la QA seule, ou combinée à l’AP est associée au maintien des forces musculaires (FM) ; 2) déterminer si la QA seule, ou combinée à l’AP est associée à la prévention du déclin de la CF ; et 3) examiner l’association entre la suffisance en apports énergétique et protéique et le maintien des FM et la CF. De plus, l’association entre la QA, l’AP et la performance physique (PP) a été examinée. Cette thèse de doctorat est la première à examiner le rôle de la QA dans la CF chez la population âgée diabétique. En particulier, les résultats ont montré que la population diabétique de NuAge se caractérise par une bonne alimentation globale et de bonnes habitudes alimentaires, avec des apports en macronutriments conformes aux recommandations nutritionnelles. Néanmoins, ces participants devraient augmenter leurs apports en micronutriments qui étaient inférieurs aux recommandations chez la majorité. En outre, aucune association significative n’a été observée entre la QA seule et le maintien des FM, ni le déclin de la PP et la CF. Cependant, la QA combinée à l’AP a été associée aux FM des membres supérieurs. Spécifiquement, les hommes diabétiques ayant une bonne QA combinée à une stabilité de l’AP pendant les trois ans de suivi ont subi des pertes minimes de la FM comparés aux autres. Toutefois, aucune association n’a été observée pour les FM des membres inférieurs. De plus, la QA combinée à l’AP n’était associée ni à la PP ni à la CF chez ces participants. Finalement, les analyses ont démontré que la suffisance en apports énergétiques et protéiques est associée au maintien de la CF. En effet, un apport en énergie égal ou supérieur à 30 kcal/kg poids corporel a minimisé le déclin de la CF comparativement à un apport inférieur à 30 kcal/kg chez les hommes, alors que les femmes ayant un apport protéique égal ou supérieur à 1g/kg poids corporel ont subi un déclin minime de la CF comparées à celles ayant des apports en protéines inférieurs à 1g/kg. Enfin, il a été démontré qu’un apport suffisant en protéines a minimisé les pertes de FM des membres inférieurs chez les femmes diabétiques de la cohorte NuAge. Collectivement, les résultats de cette thèse fournissent des données probantes indiquant qu’une bonne QA, des apports suffisants en énergie et en protéines et une bonne pratique de l’AP sont nécessaires afin de minimiser les pertes de la FM reliées au vieillissement et accélérées par la présence du diabète et par la suite maintenir la CF des personnes âgées diabétiques. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour confirmer ces résultats.

La recherche de naines brunes et étoiles de faible masse dans les associations cinématiques jeunes du voisinage solaire

L’objectif principal de cette thèse est d’identifier les étoiles de faible masse et naines brunes membres d’associations cinématiques jeunes du voisinage solaire. Ces associations sont typiquement âgées de moins de 200 millions d’années et regroupent chacune un ensemble d’étoiles s’étant formées au même moment et dans un même environnement. La majorité de leurs membres d'environ plus de 0.3 fois la masse du Soleil sont déjà connus, cependant les membres moins massifs (et moins brillants) nous échappent encore. Leur identification permettra de lever le voile sur plusieurs questions fondamentales en astrophysique. En particulier, le fait de cibler des objets jeunes, encore chauds et lumineux par leur formation récente, permettra d’atteindre un régime de masses encore peu exploré, jusqu'à seulement quelques fois la masse de Jupiter. Elles nous permettront entre autres de contraindre la fonction de masse initiale et d'explorer la connection entre naines brunes et exoplanètes, étant donné que les moins massives des naines brunes jeunes auront des propriétés physiques très semblables aux exoplanètes géantes gazeuses. Pour mener à bien ce projet, nous avons adapté l'outil statistique BANYAN I pour qu'il soit applicable aux objets de très faibles masses en plus de lui apporter plusieurs améliorations. Nous avons entre autres inclus l'utilisation de deux diagrammes couleur-magnitude permettant de différencier les étoiles de faible masse et naines brunes jeunes à celles plus vieilles, ajouté l'utilisation de probabilités a priori pour rendre les résultats plus réalistes, adapté les modèles spatiaux et cinématiques des associations jeunes en utilisant des ellipsoïdes gaussiennes tridimensionnelles dont l'alignement des axes est libre, effectué une analyse Monte Carlo pour caractériser le taux de faux-positifs et faux-négatifs, puis revu la structure du code informatique pour le rendre plus efficace. Dans un premier temps, nous avons utilisé ce nouvel algorithme, BANYAN II, pour identifier 25 nouvelles candidates membres d'associations jeunes parmi un échantillon de 158 étoiles de faible masse (de types spectraux > M4) et naines brunes jeunes déjà connues. Nous avons ensuite effectué la corrélation croisée de deux catalogues couvrant tout le ciel en lumière proche-infrarouge et contenant ~ 500 millions d’objets célestes pour identifier environ 100 000 candidates naines brunes et étoiles de faible masse du voisinage solaire. À l'aide de l'outil BANYAN II, nous avons alors identifié quelques centaines d'objets appartenant fort probablement à une association jeune parmi cet échantillon et effectué un suivi spectroscopique en lumière proche-infrarouge pour les caractériser. Les travaux présentés ici ont mené à l'identification de 79 candidates naines brunes jeunes ainsi que 150 candidates étoiles de faible masse jeunes, puis un suivi spectroscopique nous a permis de confirmer le jeune âge de 49 de ces naines brunes et 62 de ces étoiles de faible masse. Nous avons ainsi approximativement doublé le nombre de naines brunes jeunes connues, ce qui a ouvert la porte à une caractérisation statistique de leur population. Ces nouvelles naines brunes jeunes représentent un laboratoire idéal pour mieux comprendre l'atmosphère des exoplanètes géantes gazeuses. Nous avons identifié les premiers signes d’une remontée dans la fonction de masse initiale des naines brunes aux très faibles masses dans l'association jeune Tucana-Horologium, ce qui pourrait indiquer que l’éjection d’exoplanètes joue un rôle important dans la composition de leur population. Les résultats du suivi spectroscopique nous ont permis de construire une séquence empirique complète pour les types spectraux M5-L5 à l'âge du champ, à faible (β) et très faible (γ) gravité de surface. Nous avons effectué une comparaison de ces données aux modèles d'évolution et d'atmosphère, puis nous avons construit un ensemble de séquences empiriques de couleur-magnitude et types spectraux-magnitude pour les naines brunes jeunes. Finalement, nous avons découvert deux nouvelles exoplanètes par un suivi en imagerie directe des étoiles jeunes de faible masse identifiées dans ce projet. La future mission GAIA et le suivi spectroscopique complet des candidates présentées dans cette thèse permettront de confirmer leur appartenance aux associations jeunes et de contraindre la fonction de masse initiale dans le régime sous-stellaire.

Les mécanismes sous-jacents aux effets pathologiques cardiaques de l’angiotensine II dans le remodelage électrique et contractile entre les sexes

L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à un taux de mortalité et d’hospitalisations élevé causant un fardeau économique important. Les deux causes majeures de décès de l’IC sont les arythmies ventriculaires létales et les sidérations myocardiques. Il est maintenant reconnu que l’angiotensine II (ANGII) est l'un des principaux médiateurs de l’IC. Ses effets délétères découlent de l’activation du récepteur de type 1 de l’ANGII (AT1) et entraînent le développement d’hypertrophie. Toutefois, son rôle dans la genèse d’arythmies demeure incompris. De ce fait, l'étude des mécanismes électriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de l’ANGII s’avère essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent perçu que les femmes sont protégées envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes décédant d’IC est plus grand que le nombre d’hommes. Également, l’impact des facteurs de risque diffère entre chaque sexe. Ces différences existent, mais les mécanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reçoivent fréquemment un diagnostic ou un traitement inapproprié en raison d’un manque d’information sur les différences entre les sexes dans la manifestation d’une pathologie. Ce manque de données peut découler du fait que les sujets de sexe féminin sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limité l’avancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que nécessaire d’approfondir notre compréhension des différences entre les sexes, notamment dans la progression de l’IC. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique surexprimant le récepteur AT1 (souris AT1R) a permis d’étudier les changements électriques, structurels et contractiles avant et après le développement d’hypertrophie. Premièrement, chez les souris AT1R mâles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a été observé indépendamment de l’hypertrophie. Ce résultat était expliqué par une réduction de la densité du courant Na+, mais pas de l’expression du canal. Ensuite, le rôle des protéines kinases C (PKC) dans la régulation du canal Na+ par l’ANGII a été exploré. Les évidences ont suggéré que la PKCα était responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mâles et dans les cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en réponse à un traitement chronique à l’ANGII. Ensuite, les différences entre les sexes ont été comparées chez la souris AT1R. Une plus grande mortalité a été constatée chez les femelles AT1R suggérant qu’elles sont plus sensibles à la surexpression de AT1R. Le remodelage électrique ventriculaire a donc été comparé entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques étaient altérés de façon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalité plus élevée chez les femelles. Ensuite, l’homéostasie calcique et la fonction cardiaque ont été étudiées. Il a été démontré que les femelles développaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus sévère que les mâles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi qu’une augmentation de la fréquence des étincelles Ca2+ pouvant participer à des troubles contractiles et à la venue de post-dépolarisations précoces. En conclusion, l’ANGII est impliquée dans le remodelage électrique, structurel et calcique associé à l'émergence de l’IC. De surcroît, ces altérations affectent plus sévèrement les femelles soulignant la présence de différences entre les sexes dans le développement de l’IC.

Étude des gènes candidats reliés à l'hypertension artérielle et l'obésité dans une population hypertendue du Saguenay-Lac-Saint-Jean

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.