Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Estimation des facteurs de risque de la progression de la scoliose idiopathique de l’adolescence

Cette étude a pour but de tester si l’ajout de variables biomécaniques, telles que celles associées à la morphologie, la posture et l’équilibre, permet d’améliorer l’efficacité à dissocier 29 sujets ayant une scoliose progressive de 45 sujets ayant une scoliose non progressive. Dans une étude rétrospective, un groupe d’apprentissage (Cobb: 27,1±10,6°) a été utilisé avec cinq modèles faisant intervenir des variables cliniques, morphologiques, posturales et d’équilibre et la progression de la scoliose. Un groupe test (Cobb: 14,2±8,3°) a ensuite servit à évaluer les modèles dans une étude prospective. Afin d’établir l’efficacité de l’ajout de variables biomécaniques, le modèle de Lonstein et Carlson (1984) a été utilisé à titre d’étalon de mesures. Le groupe d’apprentissage a été utilisé pour développer quatre modèles de classification. Le modèle sans réduction fut composé de 35 variables tirées de la littérature. Dans le modèle avec réduction, une ANCOVA a servit de méthode de réduction pour passer de 35 à 8 variables et l’analyse par composantes principales a été utilisée pour passer de 35 à 7 variables. Le modèle expert fut composé de huit variables sélectionnées d’après l’expérience clinque. L’analyse discriminante, la régression logistique et l’analyse par composantes principales ont été appliquées afin de classer les sujets comme progressifs ou non progressifs. La régression logistique utilisée avec le modèle sans réduction a présenté l’efficience la plus élevée (0,94), tandis que l’analyse discriminante utilisée avec le modèle expert a montré l’efficience la plus faible (0,87). Ces résultats montrent un lien direct entre un ensemble de paramètres cliniques et biomécaniques et la progression de la scoliose idiopathique. Le groupe test a été utilisé pour appliquer les modèles développés à partir du groupe d’apprentissage. L’efficience la plus élevée (0,89) fut obtenue en utilisant l’analyse discriminante et la régression logistique avec le modèle sans réduction, alors que la plus faible (0,78) fut obtenue en utilisant le modèle de Lonstein et Carlson (1984). Ces valeurs permettent d’avancer que l’ajout de variables biomécaniques aux données cliniques améliore l’efficacité de la dissociation entre des sujets scoliotiques progressifs et non progressifs. Afin de vérifier la précision des modèles, les aires sous les courbes ROC ont été calculées. L’aire sous la courbe ROC la plus importante (0,93) fut obtenue avec l’analyse discriminante utilisée avec le modèle sans réduction, tandis que la plus faible (0,63) fut obtenue avec le modèle de Lonstein et Carlson (1984). Le modèle de Lonstein et Carlson (1984) n’a pu séparer les cas positifs des cas négatifs avec autant de précision que les modèles biomécaniques. L’ajout de variables biomécaniques aux données cliniques a permit d’améliorer l’efficacité de la dissociation entre des sujets scoliotiques progressifs et non progressifs. Ces résultats permettent d’avancer qu’il existe d’autres facteurs que les paramètres cliniques pour identifier les patients à risque de progresser. Une approche basée sur plusieurs types de paramètres tient compte de la nature multifactorielle de la scoliose idiopathique et s’avère probablement mieux adaptée pour en prédire la progression.

Évaluation de l’effet clinique de la durée d’entreposage des culots érythrocytaires chez les enfants admis aux soins intensifs

Les transfusions de culots érythrocytaires (CE) sont un traitement fréquent en soins intensifs pédiatriques. Des études chez l’adulte suggèrent qu’une durée prolongée d’entreposage des CE est associée à une mauvaise évolution clinique. Aucune étude prospective n’a été conduite en pédiatrie. Notre objectif était d’évaluer l’effet clinique de la durée d’entreposage des CE chez des patients de soins intensifs pédiatriques. Nous avons donc conduit une étude observationnelle prospective dans 30 centres de soins intensifs pédiatriques en Amérique du Nord, chez tous les patients consécutifs de moins de 18 ans, séjournant aux soins intensifs pendant plus de 48 heures. Le critère de jugement primaire était l’incidence de cas de syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Les critères de jugement secondaire étaient la mortalité à 28 jours et la durée d’hospitalisation aux soins intensifs. En utilisant un modèle de régression logistique, les risques relatifs furent ajustés pour le sexe, l’âge, la sévérité de la maladie à l’admission, le nombre total de transfusions et la dose totale de transfusion. L’étude a montré que les patients recevant des CE entreposés pendant 14 jours ou plus avaient un risque relatif ajusté de 1.87 (IC 95% 1.04 :3.27, p=0.03) de contracter ou de détériorer un syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Ces mêmes patients avaient une durée d’hospitalisation aux soins intensifs prolongée (+3.7 jours, p<0.001), mais pas de risque augmenté de mortalité. En conclusion, chez les patients de soins intensifs pédiatriques, la transfusion de CE entreposés 14 jours ou plus est associée avec une augmentation de l’incidence de syndrome de défaillance multiviscérale et une durée d’hospitalisation prolongée aux soins intensifs.

Thérapie prolongée au mesylate d'imatinib avant la chirurgie pour les tumeurs stromales gastrointestinales avancées : résultats d'une étude prospective de phase II

Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les néoplasies mésenchymateuses les plus complexes du système gastrointestinal. Le traitement curatif standard de cette pathologie est la chirurgie avec l'obtention de marges microscopiques négatives. Les résultats impressionnants obtenus sur la prolongation de la survie avec l'administration d'imatinib (IM) chez les patients atteints de maladie métastatique et non-réséquable ont suggéré aux cliniciens que ce même médicament pourrait aussi collaborer à l'obtention de marges négatives plus aisément lors de cancer avancé. Jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a caractérisée l'effet d'une thérapie néoadjuvante prolongée à l'IM sur la qualité de la résection chirurgicale subséquente. L'objectif de ce projet de maîtrise était d'évaluer l'efficacité de l'imatinib utilisé avant la chirurgie (néoadjuvant) jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale, en vue d'augmenter le taux de résection microscopique complète (R0) dans le traitement chirurgical des GIST à haut risque de résection microscopique incomplète (R1) ou impossible (R2). Pour ce faire, une étude prospective multicentrique de phase II a été réalisée. Le traitement néoadjuvant à l'IM a été instauré chez des patients porteurs d'une GIST localement avancée ou métastatique. Au total, quatorze patients ont reçu une dose de 400-600 mg/d d'IM pour une durée de 6-12 mois avant la chirurgie. Quatorze patients ont été inclus dans l'étude. Onze ont eu une chirurgie à visée curative, un patient a démontré une maladie non-réséquable suite à une laparotomie exploratrice et deux patients ont refusé la chirurgie. Après un suivi moyen de 48 mois, tous les patients opérés étaient vivants et sept sans évidence de récidive. L'utilisation prolongée (12 mois) d'IM dans un contexte néoadjuvant est faisable, sécuritaire, efficace et comporte peu de toxicité. De plus, cette approche est associée à des hauts taux de résection complète (R0), tout en permettant une chirurgie moins extensive. Des études de phase III actuellement en cours sont nécessaires afin de confirmer nos résultats.

Implantation et validation d’un modèle Monte Carlo du Cyberknife dans un outil de calcul de dose clinique

Le travail de modélisation a été réalisé à travers EGSnrc, un logiciel développé par le Conseil National de Recherche Canada.

Méthodes de génération et de validation de champs de déformation pour la recombinaison de distribution de dose à l’aide d’images 4DCT dans le cadre d’une planification de traitement de cancers pulmonaires

Des efforts de recherche considérables ont été déployés afin d'améliorer les résultats de traitement de cancers pulmonaires. L'étude de la déformation de l'anatomie du patient causée par la ventilation pulmonaire est au coeur du processus de planification de traitement radio-oncologique. À l'aide d'images de tomodensitométrie quadridimensionnelles (4DCT), une simulation dosimétrique peut être calculée sur les 10 ensembles d'images du 4DCT. Une méthode doit être employée afin de recombiner la dose de radiation calculée sur les 10 anatomies représentant une phase du cycle respiratoire. L'utilisation de recalage déformable d'images (DIR), une méthode de traitement d'images numériques, génère neuf champs vectoriels de déformation permettant de rapporter neuf ensembles d'images sur un ensemble de référence correspondant habituellement à la phase d'expiration profonde du cycle respiratoire. L'objectif de ce projet est d'établir une méthode de génération de champs de déformation à l'aide de la DIR conjointement à une méthode de validation de leur précision. Pour y parvenir, une méthode de segmentation automatique basée sur la déformation surfacique de surface à été créée. Cet algorithme permet d'obtenir un champ de déformation surfacique qui décrit le mouvement de l'enveloppe pulmonaire. Une interpolation volumétrique est ensuite appliquée dans le volume pulmonaire afin d'approximer la déformation interne des poumons. Finalement, une représentation en graphe de la vascularisation interne du poumon a été développée afin de permettre la validation du champ de déformation. Chez 15 patients, une erreur de recouvrement volumique de 7.6 ± 2.5[%] / 6.8 ± 2.1[%] et une différence relative des volumes de 6.8 ± 2.4 [%] / 5.9 ± 1.9 [%] ont été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Une distance symétrique moyenne 0.8 ± 0.2 [mm] / 0.8 ± 0.2 [mm], une distance symétrique moyenne quadratique de 1.2 ± 0.2 [mm] / 1.3 ± 0.3 [mm] et une distance symétrique maximale 7.7 ± 2.4 [mm] / 10.2 ± 5.2 [mm] ont aussi été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Finalement, 320 ± 51 bifurcations ont été détectées dans le poumons droit d'un patient, soit 92 ± 10 et 228 ± 45 bifurcations dans la portion supérieure et inférieure respectivement. Nous avons été en mesure d'obtenir des champs de déformation nécessaires pour la recombinaison de dose lors de la planification de traitement radio-oncologique à l'aide de la méthode de déformation hiérarchique des surfaces. Nous avons été en mesure de détecter les bifurcations de la vascularisation pour la validation de ces champs de déformation.

Limited sampling strategies for estimation of cyclosporine exposure in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients : methodological improvement and introduction of sampling time deviation analysis.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour l’ajustement de la dose des agents immunosuppresseurs. La pertinence de l’utilisation de la surface sous la courbe (SSC) comme biomarqueur dans l’exercice du suivi thérapeutique de la cyclosporine (CsA) dans la transplantation des cellules souches hématopoïétiques est soutenue par un nombre croissant d’études. Cependant, pour des raisons intrinsèques à la méthode de calcul de la SSC, son utilisation en milieu clinique n’est pas pratique. Les stratégies d’échantillonnage limitées, basées sur des approches de régression (R-LSS) ou des approches Bayésiennes (B-LSS), représentent des alternatives pratiques pour une estimation satisfaisante de la SSC. Cependant, pour une application efficace de ces méthodologies, leur conception doit accommoder la réalité clinique, notamment en requérant un nombre minimal de concentrations échelonnées sur une courte durée d’échantillonnage. De plus, une attention particulière devrait être accordée à assurer leur développement et validation adéquates. Il est aussi important de mentionner que l’irrégularité dans le temps de la collecte des échantillons sanguins peut avoir un impact non-négligeable sur la performance prédictive des R-LSS. Or, à ce jour, cet impact n’a fait l’objet d’aucune étude. Cette thèse de doctorat se penche sur ces problématiques afin de permettre une estimation précise et pratique de la SSC. Ces études ont été effectuées dans le cadre de l’utilisation de la CsA chez des patients pédiatriques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. D’abord, des approches de régression multiple ainsi que d’analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) ont été utilisées de façon constructive afin de développer et de valider adéquatement des LSS. Ensuite, plusieurs modèles Pop-PK ont été évalués, tout en gardant à l’esprit leur utilisation prévue dans le contexte de l’estimation de la SSC. Aussi, la performance des B-LSS ciblant différentes versions de SSC a également été étudiée. Enfin, l’impact des écarts entre les temps d’échantillonnage sanguins réels et les temps nominaux planifiés, sur la performance de prédiction des R-LSS a été quantifié en utilisant une approche de simulation qui considère des scénarios diversifiés et réalistes représentant des erreurs potentielles dans la cédule des échantillons sanguins. Ainsi, cette étude a d’abord conduit au développement de R-LSS et B-LSS ayant une performance clinique satisfaisante, et qui sont pratiques puisqu’elles impliquent 4 points d’échantillonnage ou moins obtenus dans les 4 heures post-dose. Une fois l’analyse Pop-PK effectuée, un modèle structural à deux compartiments avec un temps de délai a été retenu. Cependant, le modèle final - notamment avec covariables - n’a pas amélioré la performance des B-LSS comparativement aux modèles structuraux (sans covariables). En outre, nous avons démontré que les B-LSS exhibent une meilleure performance pour la SSC dérivée des concentrations simulées qui excluent les erreurs résiduelles, que nous avons nommée « underlying AUC », comparée à la SSC observée qui est directement calculée à partir des concentrations mesurées. Enfin, nos résultats ont prouvé que l’irrégularité des temps de la collecte des échantillons sanguins a un impact important sur la performance prédictive des R-LSS; cet impact est en fonction du nombre des échantillons requis, mais encore davantage en fonction de la durée du processus d’échantillonnage impliqué. Nous avons aussi mis en évidence que les erreurs d’échantillonnage commises aux moments où la concentration change rapidement sont celles qui affectent le plus le pouvoir prédictif des R-LSS. Plus intéressant, nous avons mis en exergue que même si différentes R-LSS peuvent avoir des performances similaires lorsque basées sur des temps nominaux, leurs tolérances aux erreurs des temps d’échantillonnage peuvent largement différer. En fait, une considération adéquate de l'impact de ces erreurs peut conduire à une sélection et une utilisation plus fiables des R-LSS. Par une investigation approfondie de différents aspects sous-jacents aux stratégies d’échantillonnages limités, cette thèse a pu fournir des améliorations méthodologiques notables, et proposer de nouvelles voies pour assurer leur utilisation de façon fiable et informée, tout en favorisant leur adéquation à la pratique clinique.