9 resultados para Project 2002-043-B : Smart Building For Healthy and Sustainable Workplaces – Scoping Study
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Cette thse traite de la rsistance du VIH-1 aux antirtroviraux, en particulier de l'activit antivirale de plusieurs inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protase (IP). Nous avons explor lmergence et la spcificit des voies de mutations qui confrent la rsistance contre plusieurs nouveaux INNTI (travirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de rsistance et le potentiel antirtroviral d'un nouvel IP, PL-100, est prsent dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilis des sous-types B et non-B du VIH-1 pour slectionner des virus rsistants ETR, et ainsi montr que ETR favorise lmergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intressant, E138K a t la premire mutation merger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montr un faible niveau de rsistance phnotypique ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacit de rplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons galement examin les profils de rsistance ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de rsistance aux INNTI au dbut de la slection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premires mutations apparatre en prsence dETR ou de RPV ont t E138K ou E138G suivies dautres mutations de rsistance aux INNTI. linverse, dans les mmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a volu pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations la position 138 en prsence de Y181C n'augmente pas les niveaux de rsistance ETR ou RPV. Nous avons galement observ que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire un virus moins adapt par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces rsultats, nous suggrons que les mutations Y181C et E138K peuvent tre antagonistes. Lanalyse de la rsistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est dcrite dans le chapitre 4. Le PL-100 slectionne pour des mutations de rsistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de laddition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour quun haut niveau de rsistance soit atteint, ce qui dmontre que le PL-100 dispose d'une barrire gntique leve contre le dveloppement de la rsistance. Dans le chapitre 5, nous avons valu le potentiel du PL-100 en tant quinhibiteur de protase de deuxime gnration. Les virus rsistants au PL-100 mergent en 8-48 semaines alors quaucune mutation napparat avec le darunavir (DRV) sur une priode de 40 semaines. La modlisation molculaire montre que la haute barrire gntique du DRV est due de multiples interactions avec la protase dont des liaison hydrognes entre les groupes di-ttrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygne des acides amins A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement base sur des interactions polaires et hydrophobes dlocalises travers ses groupes diphnyle. Nos donnes suggrent que les contacts de liaison hydrogne et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractre hydrophobe du PL-100, contribuent la liaison la protase ainsi qu la haute barrire gntique contre la rsistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait amliorer lactivit antivirale et le profil de rsistance.
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Since the first edition of the World Social Forum in Porto Alegre, Brazil, 2001, similar initiatives have flourished at the local scales. In the existing literature, local social forums are generally considered to be a natural replication of the world social forums. Beyond the label social forums, what do the practices of local social forums specifically entail and what is the meaning of these practices for local activists?I propose a comparison of eight cases situated in two distinct societies (Quebec and France). I use a multi-approach methodology, combining direct observation, focus groups, interviews, and documentary analysis.I show that despite strong national differences, a highly decentralized process, and the strong autonomy of local actors, local social forums share structural characteristics, and the expression social forum is associated with ways of doing things that limit the variety of local social forum initiatives: organizers share a common intentionality; the mode of operation of local social forum process and event belong to the same political culture and translate into the same practices; and the outputs of these gatherings are similar in terms of the building of ties. Overall, local social forums are used as tactical and cultural collective action repertoires by actors, redefining the boundaries of social resistance and its practices.
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En 1969, le gouvernement de Pierre Elliott-Trudeau ralisa la plus grande expropriation de lhistoire du pays au nom du dveloppement, pour construire le plus grand aroport au monde : Mirabel. Le projet fut un cuisant chec pour plusieurs raisons sociales, politiques et conomiques. Ce mmoire se concentre surtout sur les impacts post-expropriation sur la population de Mirabel et le positionnement politique de ces-derniers.
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La prolongation de lintervalle lectrocardiographique QT est un facteur de risque darythmie ventriculaire et de mort subite. Cette anomalie, retrouve chez certains patients atteints de lupus rythmateux dissmin, pourrait contribuer la mortalit cardiovasculaire leve dans cette population. Lanti-Ro/SSA, un auto-anticorps retrouv chez environ 30% des patients atteints de lupus, est associ la prsence de blocs cardiaques chez le nouveau-n et pourrait aussi augmenter le risque de prolongation pathologique de lintervalle QT chez ladulte. Le prsent mmoire est constitu de cinq chapitres traitant de lassociation potentielle entre lanticorps anti-Ro/SSA et la prolongation de lintervalle QT. Le premier chapitre constitue une introduction permettant de mettre en contexte les lments essentiels la comprhension du projet dtude. Le deuxime chapitre constitue une revue de ltat des connaissances actuelles sur le lien potentiel entre anti-Ro/SSA et intervalle QT. Le troisime chapitre prsente le projet dtude par lintermdiaire dun article publi dans Arthritis Care and Research. Dans cette tude, les patients de la cohorte de lupiques du Centre Universitaire de sant McGill ont subi des lectrocardiogrammes dans lobjectif destimer lassociation entre lanti-Ro/SSA et les anomalies lectrocardiographiques, en tenant compte dautres facteurs dmographiques et cliniques. Lassociation entre la prolongation de lintervalle QT et la prsence de lanti-Ro/SSA a t dmontre (rapports de cotes ajusts de 5.1 12.6) et les patients porteurs de lanti-Ro/SSA pourraient donc bnficier de dpistage lectrocardiographique systmatique. Les points faibles et forts de cet article sont discuts dans le quatrime chapitre et des perspectives de recherches futures sont finalement abordes.
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La leucmie lymphoblastique aige (LLA) est une maladie gntique complexe. Malgr que cette maladie hmatologique soit le cancer pdiatrique le plus frquent, ses causes demeurent inconnues. Des tudes antrieures ont dmontres que le risque la LLA chez lenfant pourrait tre influenc par des gnes agissant dans le mtabolisme des xnobiotiques, dans le maintient de lintgrit gnomique et dans la rponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes tudes doctorales, jai tent de dissquer davantage les bases gntiques de la LLA de lenfant en postulant que la susceptibilit cette maladie serait module, au moins en partie, par des variants gntiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrle G1/S du cycle cellulaire et la rparation des cassures double-brin de lADN. En utilisant une approche unique reposant sur lanalyse dune cohorte cas-contrles jumele une cohorte de trios enfants-parents, jai effectu une tude dassociation de type gnes/voies biologiques candidats. Ainsi, jai valuer le rle de variants provenant de la squence promotrice de 12 gnes du cycle cellulaire et de 7 gnes de la voie de rparation de lADN, dans la susceptibilit la LLA. De tels polymorphismes dans la rgion promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener des diffrences dans les niveaux dexpression des gnes pouvant influencer le risque la maladie. En combinant diffrentes mthodes analytiques, jai valu le rle de diffrents mcanismes gntiques dans le dveloppement de la LLA chez lenfant. Jai tout dabord tudi les associations avec gnes/variants indpendants, et des essaies fonctionnels ont t effectus afin dvaluer limpact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et lactivit promotrice allle-spcifique. Ces analyses ont men quatre publications. Il est peu probable que ces gnes de susceptibilit agissent seuls; jai donc utilis une approche intgrative afin dexplorer la possibilit que plusieurs variants dune mme voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont t soumis pour publication. En outre, le dveloppement prcoce de la LLA, voir mme in utero, suggre que les parents, et plus particulirement la mre, pourraient jouer un rle important dans le dveloppement de cette maladie chez lenfant. Dans une tude par simulations, jai valu la performance des mthodes danalyse existantes de dtecter des effets fto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrles. Jai galement investigu limpact des effets gntiques agissant via la mre sur la susceptibilit la LLA. Cette tude, rcemment publie, ft la premire dmontrer que le risque de la leucmie chez lenfant peut tre modul par le gnotype de sa mre. En conclusions, mes tudes doctorales ont permis didentifier des nouveaux gnes de susceptibilit pour la LLA pdiatrique et de mettre en vidence le rle du cycle cellulaire et de la voie de la rparation de lADN dans la leucmogense. terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases gntiques de la LLA, et conduiront au dveloppement doutils cliniques qui amlioreront la dtection, le diagnostique et le traitement de la leucmie chez lenfant.
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La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcreuse (CU) sont des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif quon regroupe sous le terme maladies inflammatoires de lintestin (MII). Les mcanismes molculaires menant au dveloppement des MII ne sont pas entirement connus, mais des tudes gntiques et fonctionnelles ont permis de mettre en vidence des interactions entre des prdispositions gntiques et des facteurs environnementaux - notamment la flore intestinale – qui contribuent au dveloppement dune drgulation de la rponse immunitaire menant linflammation de la muqueuse intestinale. Des tudes dassociation pangnomiques et cibles ont permis didentifier plusieurs gnes de susceptibilit aux MII mais les estimations de la contribution de ces gnes lhritabilit suggrent que plusieurs gnes restent dcouvrir. Certains dentre eux peuvent se trouver dans les rgions identifies par des tudes de liaison gntique. Lobjectif de mon projet de doctorat tait didentifier un ou des facteurs de risque gntique dans la rgion chromosomale 19p (identifie comme rgion de liaison IBD6) et de le/les caractriser au niveau fonctionnel. Nous avons dabord entrepris une cartographie dassociation de la rgion 19p. la suite du gnotypage successif de deux cohortes indpendantes, nous avons identifi un SNP intronique et quatre SNP codants dont un non-synonyme, rs8108738, tous localiss dans le gne microtubule associated serine threonine kinase gene-3 (MAST3) et associs aux MII. Peu dinformation fonctionnelle sur MAST3 tait disponible. Par contre MAST2, une protine encode par un gne de la mme famille, rgule lactivit du facteur de transcription inflammatoire NF-kappaB. Nous avons confirm limplication de MAST3 dans lactivit de NF-kappaB via un knockdown de MAST3 et des essais gne-rapporteur. Pour poursuivre la caractrisation fonctionnelle de MAST3, nous avons choisi une approche non cible pour tudier les effets de la variation des niveaux dexpression de MAST3 sur la cellule. Cest--dire que nous avons cr un 1er modle cellulaire de surexpression du gne MAST3 dans les cellules HEK293 et analys lexpression pangnomique endogne. La validation de lexpression gnique dans un 2e modle cellulaire de knockdown et de type cellulaire diffrent (THP1), nous a permis didentifier et de contrer les effets non-spcifiques dus aux niveaux non-physiologiques. Notre tude dexpression a men lidentification dun groupe de gnes dont lexpression est rgule par MAST3. Ces gnes sont majoritairement impliqus dans des fonctions immunitaires (cytokines pro-inflammatoires, rgulateurs de NF-kappaB, migration cellulaire, etc.) et une forte proportion est rgule par NF-kappaB. Nous avons valu limportance du groupe de gnes rguls par MAST3 dans la prsentation clinique des MII travers des tudes dexpression dans des biopsies intestinales de patients atteints de CU. Nous avons constat que lexpression de ces gnes est significativement suprieure dans les rgions enflammes par rapport aux rgions saines de la muqueuse intestinale des patients atteints de CU. Globalement, les rsultats de nos tudes suggrent que le facteur de risque aux MII MAST3 agit via la voie du facteur de transcription NF-kappaB pour influencer lexpression dun groupe de gnes impliqus dans linflammation intestinale typique des MII. Chaque tude gntique sur les MII a le potentiel dorienter les recherches fonctionnelles vers de nouvelles voies biologiques causales. Le dvoilement des mcanismes molculaires sous-jacents ces voies permet daugmenter les connaissances sur le dveloppement de ces maladies vers une comprhension plus complte de la pathogense qui permettra doptimiser le diagnostic et le traitement de ces maladies.
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Introduction: Avec labondance dinformation gratuite disponible en ligne, la tche de trouver, de trier et dacheminer de linformation pertinente lauditoire appropri peut savrer laborieuse. En dcembre 2010, la Bibliothque virtuelle canadienne de sant / Canadian Virtual Health Library (BVCS) a form un comit dexperts afin didentifier, dvaluer, de slectionner et dorganiser des ressources dintrt pour les professionnels de la sant. Mthodes: Cette affiche identifiera les dcisions techniques du comit dexperts, incluant le systme de gestion de contenus retenu, lutilisation des lments Dublin Core et des descripteurs Medical Subject Headings pour la description des ressources, et le dveloppement et ladaptation de taxonomies partir de la classification MeSH. La traduction franaise des descripteurs MeSH laide du portail CISMeF sera galement aborde. Rsultats: Au mois de mai 2011, le comit a lanc la base de donnes BVCS de ressources en ligne gratuites sur la sant, regroupant plus de 1600 sites web et ressources. Une varit de types de contenus sont reprsents, incluant des articles et rapports, des bases de donnes interactives et des outils de pratique clinique. Discussion: Les bnfices et dfis dune collaboration pancanadienne virtuelle seront prsents, ainsi que linclusion cruciale dun membre francophone pour composer avec la nature bilingue de la base de donnes. En lien avec cet aspect du projet, laffiche sera prsente en franais et en anglais. Introduction: With the abundance of freely available online information, the task of finding, filtering and fitting relevant information to the appropriate audience, is daunting. In December 2010 the Canadian Virtual Health Library / Bibliothque virtuelle canadienne de sant (CVHL) formed an expert committee to identify, evaluate, select and organize resources relevant to health professionals. Methods: This poster will identify the key technical decisions of the expert committee including the content management system used to manage the data, the use of Dublin Core elements and Medical Subject Headings to describe the resources, and the development and adaptation of taxonomies from MeSH classification to catalog resources. The translation of MeSH terms to French using the CiSMeF portal will also be discussed. Results: In May 2010, the committee launched the CVHL database of free web-based health resources. Content ranged from online articles and reports to videos, interactive databases and clinical practice tools, and included more than 1,600 websites and resources. Discussion: The benefits and challenges of a virtual, pan-Canadian collaboration, and the critical inclusion of a Francophone member to address the bilingual nature of the database, will be presented. In keeping with the nature of the project, the poster will be presented in French and English.
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Le cancer de la prostate (CaP) est le plus diagnostiqu chez les hommes au Canada et reprsente le troisime cancer le plus meurtrier au sein de cette population. Malgr lefficacit des traitements de premire ligne, de nombreux patients finiront par dvelopper une rsistance et, le cas chant, verront leur CaP progresser vers une forme plus agressive. Plusieurs paramtres, essentiellement cliniques, permettent de prdire la progression du CaP mais leur sensibilit, encore limite, implique la ncessit de nouveaux biomarqueurs afin de combler cette lacune. Dans cette optique nous nous intressons au facteur de transcription NF-B. Des tudes ralises au laboratoire et ailleurs, associent RelA(p65) un potentiel clinique dans le CaP, soulignant ainsi limportance de la voie classique NF-B. Limplication de la voie alternative NF-B dans la progression du CaP a aussi t suggre dans une de nos tudes illustrant la corrlation entre la distribution nuclaire de RelB et le score de Gleason. Alors que la voie classique est largement documente et son implication dans la progression du CaP tablie, la voie alternative, elle, reste explorer. La prsente thse vise clarifier limplication de la voie alternative NF-B dans le CaP et rpond deux objectifs fixs dans ce but. Le premier objectif fut dvaluer limpact de l'activation de la voie alternative NF-B sur la biologie des cellules cancreuses prostatiques. Ltude de la surexpression de RelB a soulign les effets de la voie alternative NF-B sur la prolifration et l'autophagie. tant ainsi implique tant dans la croissance tumorale que dans un processus de plus en plus associe la progression tumorale, quoique potentiellement ltal pour les cellules cancreuses, son impact sur la tumorignse du CaP reste encore difficile dfinir. Il n'existe, ce jour, aucune tude permettant de comparer le potentiel clinique des voies classique et alternative NF-B. Le second objectif de ce projet fut donc l'analyse conjointe de RelA(p65) et RelB au sein de mmes tissus de patients atteints de CaP afin de dterminer l'importance clinique des deux signalisations NF-B, l'une par rapport l'autre. Le marquage immunofluorescent de RelA(p65) et RelB en a permis l'analyse quantitative et objective par un logiciel d'imagerie. Nos travaux ont confirm le potentiel clinique associ RelA(p65). La variable RelA(p65)/RelB sest, elle, avre moins informative que RelA(p65). Par contre, aucune corrlation entre RelB et les paramtres cliniques inclus dans l'tude nest ressortie. En dfinitive, mon projet de thse aura permis de prciser l'implication de la voie alternative NF-B sur la biologie du CaP. Son impact sur la croissance des cellules cancreuses prostatiques ainsi que sur l'autophagie, dnote lambivalence de la voie alternative NF-B face la tumorignse du CaP. Ltude exhaustive de la signalisation NF-B souligne davantage l'importance de la voie classique dont lintrt clinique est principalement associ au statut de RelA(p65). Ainsi, bien que RelB naffiche aucun potentiel en tant que biomarqueur exploitable en clinique, lanalyse de lintervention de la voie alternative NF-B sur la biologie des cellules cancreuses prostatiques reste dintrt pour la comprhension de son rle exact dans la progression du CaP.
