The Legal Framing of Computerized Processing of Health Data : A European and Canadian Perspective

The use of information and communication technologies in the health and social service sectors, and the development of multi-centred and international research networks present many benefits for society: for example, better follow-up on an individual’s states of health, better quality of care, better control of expenses, and better communication between healthcare professionals. However, this approach raises issues relative to the protection of privacy: more specifically, to the processing of individual health information.

Intra- and inter-hemispheric interactions in somatosensory processing of pain : dynamical causal modeling analysis of fMRI data

La douleur est une expérience perceptive comportant de nombreuses dimensions. Ces dimensions de douleur sont inter-reliées et recrutent des réseaux neuronaux qui traitent les informations correspondantes. L’élucidation de l'architecture fonctionnelle qui supporte les différents aspects perceptifs de l'expérience est donc une étape fondamentale pour notre compréhension du rôle fonctionnel des différentes régions de la matrice cérébrale de la douleur dans les circuits corticaux qui sous tendent l'expérience subjective de la douleur. Parmi les diverses régions du cerveau impliquées dans le traitement de l'information nociceptive, le cortex somatosensoriel primaire et secondaire (S1 et S2) sont les principales régions généralement associées au traitement de l'aspect sensori-discriminatif de la douleur. Toutefois, l'organisation fonctionnelle dans ces régions somato-sensorielles n’est pas complètement claire et relativement peu d'études ont examiné directement l'intégration de l'information entre les régions somatiques sensorielles. Ainsi, plusieurs questions demeurent concernant la relation hiérarchique entre S1 et S2, ainsi que le rôle fonctionnel des connexions inter-hémisphériques des régions somatiques sensorielles homologues. De même, le traitement en série ou en parallèle au sein du système somatosensoriel constitue un autre élément de questionnement qui nécessite un examen plus approfondi. Le but de la présente étude était de tester un certain nombre d'hypothèses sur la causalité dans les interactions fonctionnelle entre S1 et S2, alors que les sujets recevaient des chocs électriques douloureux. Nous avons mis en place une méthode de modélisation de la connectivité, qui utilise une description de causalité de la dynamique du système, afin d'étudier les interactions entre les sites d'activation définie par un ensemble de données provenant d'une étude d'imagerie fonctionnelle. Notre paradigme est constitué de 3 session expérimentales en utilisant des chocs électriques à trois différents niveaux d’intensité, soit modérément douloureux (niveau 3), soit légèrement douloureux (niveau 2), soit complètement non douloureux (niveau 1). Par conséquent, notre paradigme nous a permis d'étudier comment l'intensité du stimulus est codé dans notre réseau d'intérêt, et comment la connectivité des différentes régions est modulée dans les conditions de stimulation différentes. Nos résultats sont en faveur du mode sériel de traitement de l’information somatosensorielle nociceptive avec un apport prédominant de la voie thalamocorticale vers S1 controlatérale au site de stimulation. Nos résultats impliquent que l'information se propage de S1 controlatéral à travers notre réseau d'intérêt composé des cortex S1 bilatéraux et S2. Notre analyse indique que la connexion S1→S2 est renforcée par la douleur, ce qui suggère que S2 est plus élevé dans la hiérarchie du traitement de la douleur que S1, conformément aux conclusions précédentes neurophysiologiques et de magnétoencéphalographie. Enfin, notre analyse fournit des preuves de l'entrée de l'information somatosensorielle dans l'hémisphère controlatéral au côté de stimulation, avec des connexions inter-hémisphériques responsable du transfert de l'information à l'hémisphère ipsilatéral.

The role of sleep and dreaming in the processing of episodic memory

La présente thèse examine les liens entre le sommeil, la mémoire épisodique et les rêves. Dans une première étude, nous utilisons les technologies de la réalité virtuelle (RV) en liaison avec un paradigme de privation de sommeil paradoxal et de collecte de rêve en vue d'examiner l'hypothèse que le sommeil paradoxal et le rêve sont impliqués dans la consolidation de la mémoire épisodique. Le sommeil paradoxal a été associé au rappel des aspects spatiaux des éléments émotionnels de la tâche RV. De la même façon, l'incorporation de la tâche RV dans les rêves a été associée au rappel des aspects spatiaux de la tâche. De plus, le rappel des aspects factuels et perceptuels de la mémoire épisodique, formé lors de la tâche VR, a été associé au sommeil aux ondes lentes. Une deuxième étude examine l'hypothèse selon laquelle une fonction possible du rêve pourrait être de créer de nouvelles associations entre les éléments de divers souvenirs épisodiques. Un participant a été réveillé 43 fois lors de l'endormissement pour fournir des rapports détaillés de rêves. Les résultats suggèrent qu'un seul rêve peut comporter, dans un même contexte spatiotemporel, divers éléments appartenant aux multiples souvenirs épisodiques. Une troisième étude aborde la question de la cognition lors du sommeil paradoxal, notamment comment les aspects bizarres des rêves, qui sont formés grâce aux nouvelles combinaisons d'éléments de la mémoire épisodique, sont perçus par le rêveur. Les résultats démontrent une dissociation dans les capacités cognitives en sommeil paradoxal caractérisée par un déficit sélectif dans l'appréciation des éléments bizarres des rêves. Les résultats des quatre études suggèrent que le sommeil aux ondes lentes et le sommeil paradoxal sont différemment impliqués dans le traitement de la mémoire épisodique. Le sommeil aux ondes lentes pourrait être implique dans la consolidation de la mémoire épisodique, et le sommeil paradoxal, par l'entremise du rêve, pourrais avoir le rôle d'introduire de la flexibilité dans ce système mnémonique.

Characterization of Endoproteolytic Processing of Dynorphins by Proprotein Convertases using Mouse Spinal Cord S9 Fractions and Mass Spectrometry

Dynorphins are important neuropeptides with a central role in nociception and pain alleviation. Many mechanisms regulate endogenous dynorphin concentrations, including proteolysis. Proprotein convertases (PCs) are widely expressed in the central nervous system and specifically cleave at C-terminal of either a pair of basic amino acids, or a single basic residue. The proteolysis control of endogenous Big Dynorphin (BDyn) and Dynorphin A (Dyn A) levels has a profound impact on pain perception and the role of PCs remain unclear. The objective of this study was to decipher the role of PC1 and PC2 in the proteolysis control of BDyn and Dyn A levels using cellular fractions of spinal cords from wild type (WT), PC1-/+ and PC2-/+ animals and mass spectrometry. Our results clearly demonstrate that both PC1 and PC2 are involved in the proteolysis regulation of BDyn and Dyn A with a more important role for PC1. C-terminal processing of BDyn generates specific peptide fragments Dynorphin 1-19, Dynorphin 1-13, Dynorphin 1-11 and Dynorphin 1-7 and C-terminal processing of Dyn A generates Dynorphin 1-13, Dynorphin 1-11 and Dynorphin 1-7, all these peptide fragments are associated with PC1 or PC2 processing. Moreover, proteolysis of BDyn leads to the formation of Dyn A and Leu-Enk, two important opioid peptides. The rate of formation of both is significantly reduced in cellular fractions of spinal cord mutant mice. As a consequence, even partial inhibition of PC1 or PC2 may impair the endogenous opioid system.

A Psychophysical Assessment of Multisensory Processing and Multiple Object Tracking in Autism Spectrum Disorders

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont actuellement caractérisés par une triade d'altérations, incluant un dysfonctionnement social, des déficits de communication et des comportements répétitifs. L'intégration simultanée de multiples sens est cruciale dans la vie quotidienne puisqu'elle permet la création d'un percept unifié. De façon similaire, l'allocation d'attention à de multiples stimuli simultanés est critique pour le traitement de l'information environnementale dynamique. Dans l'interaction quotidienne avec l'environnement, le traitement sensoriel et les fonctions attentionnelles sont des composantes de base dans le développement typique (DT). Bien qu'ils ne fassent pas partie des critères diagnostiques actuels, les difficultés dans les fonctions attentionnelles et le traitement sensoriel sont très courants parmi les personnes autistes. Pour cela, la présente thèse évalue ces fonctions dans deux études séparées. La première étude est fondée sur la prémisse que des altérations dans le traitement sensoriel de base pourraient être à l'origine des comportements sensoriels atypiques chez les TSA, tel que proposé par des théories actuelles des TSA. Nous avons conçu une tâche de discrimination de taille intermodale, afin d'investiguer l'intégrité et la trajectoire développementale de l'information visuo-tactile chez les enfants avec un TSA (N = 21, âgés de 6 à18 ans), en comparaison à des enfants à DT, appariés sur l’âge et le QI de performance. Dans une tâche à choix forcé à deux alternatives simultanées, les participants devaient émettre un jugement sur la taille de deux stimuli, basé sur des inputs unisensoriels (visuels ou tactiles) ou multisensoriels (visuo-tactiles). Des seuils différentiels ont évalué la plus petite différence à laquelle les participants ont été capables de faire la discrimination de taille. Les enfants avec un TSA ont montré une performance diminuée et pas d'effet de maturation aussi bien dans les conditions unisensorielles que multisensorielles, comparativement aux participants à DT. Notre première étude étend donc des résultats précédents d'altérations dans le traitement multisensoriel chez les TSA au domaine visuo-tactile. Dans notre deuxième étude, nous avions évalué les capacités de poursuite multiple d’objets dans l’espace (3D-Multiple Object Tracking (3D-MOT)) chez des adultes autistes (N = 15, âgés de 18 à 33 ans), comparés à des participants contrôles appariés sur l'âge et le QI, qui devaient suivre une ou trois cibles en mouvement parmi des distracteurs dans un environnement de réalité virtuelle. Les performances ont été mesurées par des seuils de vitesse, qui évaluent la plus grande vitesse à laquelle des observateurs sont capables de suivre des objets en mouvement. Les individus autistes ont montré des seuils de vitesse réduits dans l'ensemble, peu importe le nombre d'objets à suivre. Ces résultats étendent des résultats antérieurs d'altérations au niveau des mécanismes d'attention en autisme quant à l'allocation simultanée de l'attention envers des endroits multiples. Pris ensemble, les résultats de nos deux études révèlent donc des altérations chez les TSA quant au traitement simultané d'événements multiples, que ce soit dans une modalité ou à travers des modalités, ce qui peut avoir des implications importantes au niveau de la présentation clinique de cette condition.

Genome-wide location analysis and expression studies reveal a role for p110 CUX1 in the activation of DNA replication genes.

Proteolytic processing of the CUX1 transcription factor generates an isoform, p110 that accelerates entry into S phase. To identify targets of p110 CUX1 that are involved in cell cycle progression, we performed genome-wide location analysis using a promoter microarray. Since there are no antibodies that specifically recognize p110, but not the full-length protein, we expressed physiological levels of a p110 isoform with two tags and purified chromatin by tandem affinity purification (ChAP). Conventional ChIP performed on synchronized populations of cells confirmed that p110 CUX1 is recruited to the promoter of cell cycle-related targets preferentially during S phase. Multiple approaches including silencing RNA (siRNA), transient infection with retroviral vectors, constitutive expression and reporter assays demonstrated that most cell cycle targets are activated whereas a few are repressed or not affected by p110 CUX1. Functional classes that were over-represented among targets included DNA replication initiation. Consistent with this finding, constitutive expression of p110 CUX1 led to a premature and more robust induction of replication genes during cell cycle progression, and stimulated the long-term replication of a plasmid bearing the oriP replicator of Epstein Barr virus (EBV).

An fMRI study of emotional episodic memory in schizophrenia : effects of diagnosis and sex

La schizophrénie est une psychopathologie largement hétérogène caractérisée entre autres par d’importantes défaillances dans le fonctionnement cognitif et émotionnel. En effet, par rapport à la population générale, forte proportion de ces individus présentent une mémoire déficitaire pour les événements émotionnels. À ce jour, le peu d’études qui se sont penchées sur la mémoire émotionnelle épisodique dans la schizophrénie, ont uniquement mis l’emphase sur l'effet de la valence des stimuli (c’est-à-dire le caractère agréable ou désagréable du stimulus). Toutefois, aucune n’a investigué spécifiquement l’intensité de la réaction aux stimuli (c’est-à-dire une faible par rapport à une forte réaction) malgré quantité de preuves faisant montre, dans la population générale, de différents processus de mémoire émotionnelle pour des stimuli suscitant une forte réaction par rapport à ceux évoquant une faible réponse. Ce manque est d’autant plus flagrant étant donné le nombre d’études ayant rapporté un traitement et un encodage atypiques des émotions spécifiquement au niveau de l’intensité de la réponse subjective chez des patients atteints de schizophrénie. Autre fait important, il est étonnant de constater l’absence de recherches sur les différences de sexe dans la mémoire émotionnelle étant donné l’ensemble des divergences entre hommes et femmes atteints de schizophrénie au niveau de la prévalence, de l’âge de diagnostic, de la manifestation clinique, de l’évolution de la maladie, de la réponse au traitement et des structures cérébrales. Pour pallier à ces lacunes, ce mémoire a évalué : (1) l’effet de la valence des stimuli et de l'intensité de la réaction émotionnelle au niveau des fonctions cérébrales correspondant à la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie comparativement à des participants sains; et (2) les possibles différences de sexe dans les processus cérébraux impliqués dans la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie par rapport à des volontaires sains. Ainsi, la première étude a comparé les activations cérébrales de patients atteints de schizophrénie par rapport à des participants sains au cours d’une tâche de mémoire émotionnelle dont les stimuli variaient à la fois au niveau de la valence et de l'intensité de la réaction subjective. 37 patients atteints de schizophrénie ainsi que 37 participants en bonne santé ont effectué cette tâche de mémoire émotionnelle lors d’une session d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour toutes les conditions étudiées (images négatives, positives, de faible et de forte intensité), le groupe atteint de schizophrénie a performé significativement moins bien que les volontaires sains. Comparativement aux sujets sains, ils ont montré moins d’activations cérébrales dans les régions limbiques et préfrontales lors de la reconnaissance des images négatives, mais ont présenté un patron d'activations similaire à celui des participants sains lors de la reconnaissance des images chargées positivement (activations observées dans le cervelet, le cortex temporal et préfrontal). Enfin, indépendamment de la valence des stimuli, les deux groupes ont démontré une augmentation des activations cérébrales pour les images de forte intensité par rapport à celles de plus faible intensité. La seconde étude a quant à elle exploré les différences de sexe potentielles au niveau des activations cérébrales associées à la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie et dans la population en général. Nous avons comparé 41 patients atteints de schizophrénie (20 femmes) à 41 participants en bonne santé (19 femmes) alors qu’ils effectuaient la même tâche de mémoire émotionnelle mentionnée plus haut. Or, pour cette étude, nous nous sommes concentrés sur les conditions suivantes : la reconnaissance d’images positives, négatives et neutres. Nous n'avons pas observé de différences entre les hommes et les femmes au niveau des performances à la tâche de mémoire pour aucune des conditions. En ce qui a trait aux données de neuroimagerie, comparativement aux femmes en bonne santé, celles atteintes de schizophrénie ont montré une diminution des activations cérébrales dans les régions corticales du système limbique (p. ex. cortex cingulaire moyen) et dans les régions sous-corticales (p. ex. amygdale) lors de la reconnaissance d'images négatives. Pour ce qui est de la condition positive, elles ont présenté, comparativement au groupe de femmes saines, des diminutions d’activations spécifiquement dans le cervelet ainsi que dans le gyrus frontal inférieur et moyen. Les hommes atteints de schizophrénie, eux, ont montré une augmentation d’activations par rapport aux hommes sains dans le gyrus préfrontal médian lors de la reconnaissance des stimuli négatifs ; ainsi que dans les régions pariétales, temporales et limbiques lors de la reconnaissance des stimuli positifs. Dans un autre ordre d’idées, notre analyse corrélationnelle a mis en évidence, chez les femmes, un lien significatif entre l’activité cérébrale et les symptômes au cours de la mémoire des stimuli positifs, alors que chez les hommes atteints schizophrénie, ce lien a été observé au cours de la mémoire des stimuli négatifs. Bref, l’ensemble de nos résultats suggère, chez les patients atteints de schizophrénie, un fonctionnement cérébral atypique spécifiquement lors de la reconnaissance d’images négatives, mais un fonctionnement intact lors de la reconnaissance de stimuli positifs. De plus, nous avons mis en évidence la présence de différences de sexe dans les activations cérébrales associées à la mémoire épisodique émotionnelle soulignant ainsi l'importance d’étudier séparément les hommes et les femmes atteints de schizophrénie dans le cadre de recherches sur les plans cognitif et émotionnel.

Cross-Linguistic Transfer (CLT) in Bilingual Speakers : Neural Correlates of Language Learning

Le but de cette thèse est d'étudier les corrélats comportementaux et neuronaux du transfert inter-linguistique (TIL) dans l'apprentissage d’une langue seconde (L2). Compte tenu de nos connaissances sur l'influence de la distance linguistique sur le TIL (Paradis, 1987, 2004; Odlin, 1989, 2004, 2005; Gollan, 2005; Ringbom, 2007), nous avons examiné l'effet de facilitation de la similarité phonologique à l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle entre des langues linguistiquement proches (espagnol-français) et des langues linguistiquement éloignées (persan-français). L'étude I rapporte les résultats obtenus pour des langues linguistiquement proches (espagnol-français), alors que l'étude II porte sur des langues linguistiquement éloignées (persan-français). Puis, les changements de connectivité fonctionnelle dans le réseau langagier (Price, 2010) et dans le réseau de contrôle supplémentaire impliqué dans le traitement d’une langue seconde (Abutalebi & Green, 2007) lors de l’apprentissage d’une langue linguistiquement éloignée (persan-français) sont rapportés dans l’étude III. Les résultats des analyses d’IRMF suivant le modèle linéaire général chez les bilingues de langues linguistiquement proches (français-espagnol) montrent que le traitement des mots phonologiquement similaires dans les deux langues (cognates et clangs) compte sur un réseau neuronal partagé par la langue maternelle (L1) et la L2, tandis que le traitement des mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) active des structures impliquées dans le traitement de la mémoire de travail et d'attention. Toutefois, chez les personnes bilingues de L1-L2 linguistiquement éloignées (français-persan), même les mots phonologiquement similaires à travers les langues (cognates et clangs) activent des régions connues pour être impliquées dans l'attention et le contrôle cognitif. Par ailleurs, les mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) activent des régions usuellement associées à la mémoire de travail et aux fonctions exécutives. Ainsi, le facteur de distance inter-linguistique entre L1 et L2 module la charge cognitive sur la base du degré de similarité phonologiques entres les items en L1 et L2. Des structures soutenant les processus impliqués dans le traitement exécutif sont recrutées afin de compenser pour des demandes cognitives. Lorsque la compétence linguistique en L2 augmente et que les tâches linguistiques exigent ainsi moins d’effort, la demande pour les ressources cognitives diminue. Tel que déjà rapporté (Majerus, et al, 2008; Prat, et al, 2007; Veroude, et al, 2010; Dodel, et al, 2005; Coynel, et al ., 2009), les résultats des analyses de connectivité fonctionnelle montrent qu’après l’entraînement la valeur d'intégration (connectivité fonctionnelle) diminue puisqu’il y a moins de circulation du flux d'information. Les résultats de cette recherche contribuent à une meilleure compréhension des aspects neurocognitifs et de plasticité cérébrale du TIL ainsi que l'impact de la distance linguistique dans l'apprentissage des langues. Ces résultats ont des implications dans les stratégies d'apprentissage d’une L2, les méthodes d’enseignement d’une L2 ainsi que le développement d'approches thérapeutiques chez des patients bilingues qui souffrent de troubles langagiers.

Families of orthogonal functions defined by the Weyl groups of compact Lie groups

Plusieurs familles de fonctions spéciales de plusieurs variables, appelées fonctions d'orbites, sont définies dans le contexte des groupes de Weyl de groupes de Lie simples compacts/d'algèbres de Lie simples. Ces fonctions sont étudiées depuis près d'un siècle en raison de leur lien avec les caractères des représentations irréductibles des algèbres de Lie simples, mais également de par leurs symétries et orthogonalités. Nous sommes principalement intéressés par la description des relations d'orthogonalité discrète et des transformations discrètes correspondantes, transformations qui permettent l'utilisation des fonctions d'orbites dans le traitement de données multidimensionnelles. Cette description est donnée pour les groupes de Weyl dont les racines ont deux longueurs différentes, en particulier pour les groupes de rang $2$ dans le cas des fonctions d'orbites du type $E$ et pour les groupes de rang $3$ dans le cas de toutes les autres fonctions d'orbites.

Disease, Disparities and Decision Making: Mandatory HIV Testing of Prospective Immigrants to Canada

Étude de cas / Case study

A virtual reality approach to the study of visually driven postural control in developing and aging humans

L'être humain utilise trois systèmes sensoriels distincts pour réguler le maintien de la station debout: la somesthésie, le système vestibulaire, et le système visuel. Le rôle de la vision dans la régulation posturale demeure peu connu, notamment sa variabilité en fonction de l'âge, du type développemental, et des atteintes neurologiques. Dans notre travail, la régulation posturale induite visuellement a été évaluée chez des participants au développement et vieillissement normaux âgés de 5-85 ans, chez des individus autistes (développement atypique) âgés de 12-33 ans, ainsi que chez des enfants entre 9-18 ans ayant subi un TCC léger. À cet effet, la réactivité posturale des participants en réponse à un tunnel virtuel entièrement immersif, se mouvant à trois niveaux de vélocité, a été mesurée; des conditions contrôles, où le tunnel était statique ou absent, ont été incluses. Les résultats montrent que la réactivité (i.e. instabilité) posturale induite visuellement est plus élevée chez les jeunes enfants; ensuite, elle s'atténue pour rejoindre des valeurs adultes vers 16-19 ans et augmente de façon linéaire en fonction de l'âge après 45 ans jusqu'à redevenir élevée vers 60 ans. De plus, à la plus haute vélocité du tunnel, les plus jeunes participants autistes ont manifesté significativement moins de réactivité posturale comparativement à leurs contrôles; cette différence n'était pas présente chez des participants plus âgés (16-33 ans). Enfin, les enfants ayant subi un TCC léger, et qui étaient initialement modérément symptomatiques, ont montré un niveau plus élevé d'instabilité posturale induite visuellement que les contrôles, et ce jusqu'à 12 semaines post-trauma malgré le fait que la majorité d'entre eux (89%) n'étaient plus symptomatiques à ce stade. En somme, cela suggère la présence d'une importante période de transition dans la maturation des systèmes sous-tendant l'intégration sensorimotrice impliquée dans le contrôle postural vers l'âge de 16 ans, et d'autres changements sensorimoteurs vers l'âge de 60 ans; cette sur-dépendance visuelle pour la régulation posturale chez les enfants et les aînés pourrait guider l'aménagement d'espaces et l'élaboration d'activités ajustés à l'âge des individus. De plus, le fait que l'hypo-réactivité posturale aux informations visuelles chez les autistes dépende des caractéristiques de l'environnement visuel et de l'âge chronologique, affine notre compréhension des anomalies sensorielles propres à l'autisme. Par ailleurs, le fait que les enfants ayant subi un TCC léger montrent des anomalies posturales jusqu'à 3 mois post-trauma, malgré une diminution significative des symptômes rapportés, pourrait être relié à une altération du traitement de l'information visuelle dynamique et pourrait avoir des implications quant à la gestion clinique des patients aux prises avec un TCC léger, puisque la résolution des symptômes est actuellement le principal critère utilisé pour la prise de décision quant au retour aux activités. Enfin, les résultats obtenus chez une population à développement atypique (autisme) et une population avec atteinte neurologique dite transitoire (TCC léger), contribuent non seulement à une meilleure compréhension des mécanismes d'intégration sensorimotrice sous-tendant le contrôle postural mais pourraient aussi servir comme marqueurs sensibles et spécifiques de dysfonction chez ces populations. Mots-clés : posture, équilibre, vision, développement/vieillissement sensorimoteur, autisme, TCC léger symptomatique, réalité virtuelle.

The inflammatory role of angiogenic growth factors : a neutrophil perspective

De par sa présence dans tous les vaisseaux sanguins, l'endothélium joue un rôle clef dans le processus d’hémostase, tant par sa libération de facteurs anticoagulants que par ses changements protéiques qui permettent à l’organisme de déclencher la réparation tissulaire. La fonction anticoagulante de l’endothélium peut être mise en défaut en cas d’atteinte de son intégrité, entrainant la formation de thrombus, le rejet précoce de greffes ou encore l’induction de l’athérosclérose. L’intégrité de l’endothélium est donc capitale pour la prévention de nombreuses maladies cardiovasculaires. Chez l’adulte, les cellules endothéliales (CE), normalement quiescentes, sont rapidement activées en cas d’hypoxie ou d’inflammation, leur permettant ainsi d’amorcer le processus angiogénique comme suit: Tout d’abord, l’induction de l’hyperperméabilité vasculaire permet l’extravasation des protéines plasmatiques. Ensuite, la dégradation de la lame basale par des métalloprotéases permet aux CE de se détacher, de proliférer, de migrer et de s’organiser pour former l’ébauche du futur vaisseau. La dernière étape consiste en la maturation du vaisseau, c’est-à-dire son recouvrement par des cellules murales, telles que les cellules musculaires lisses et les péricytes. Ces processus sont régulés par de nombreux facteurs angiogéniques tels que les membres de la famille Notch, du vascular endothelial growth factor (VEGF), du fibroblast growth factor (FGF), des angiopoïétines, et des matrix metalloproteases (MMP). L’angiogenèse pathologique, soit une insuffisance ou un excès de vascularisation, est impliquée dans les blessures chroniques, les accidents cardiovasculaires, les pathologies coronariennes artérielles, les pathologies tumorales, l’arthrite rhumatoïde, la rétinopathie diabétique, l’athérosclérose, le psoriasis et l’asthme. Ces pathologies sont souvent issues d’une dérégulation de l’activité endothéliale, fréquemment observée conjointement à l’expression continue de molécules d’adhésion leucocytaires, à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, et aux anomalies de la vasoréactivité. L’activation non-contrôlée de l’endothélium entraîne ainsi une inflammation chronique et la formation de structures vasculaires anarchiques. Les premiers leucocytes à répondre à l’appel inflammatoire sont les neutrophiles. Equippées d’une panoplie de produits antibactériens puissants mais aussi nocifs pour les tissus qui les entourent, ces cellules polylobées participent à chaque étape du processus inflammatoire, depuis l’induction de l’hyperperméabilité vasculaire jusqu’à la résolution. En effet, grâce à leurs récepteurs, les neutrophiles détectent et interprètent les signaux biochimiques présents dans la circulation et à la surface de l’endothélium, et libèrent aussi leurs propres médiateurs tels le VEGF, les MMP, et l’interleukine-8 (IL-8), dont les effets sont à la fois paracrines et autocrines. Existent-ils d’autres modulateurs typiques de la fonction endothéliale capables d’influencer le comportement des neutrophiles? En effet, notre laboratoire a démontré que chez l’humain, une stimulation directe aux angiopoïétines incitait les neutrophiles à adhérer aux CE, à migrer, à synthétiser et à relâcher l’IL-8, voire même à vivre plus longtemps. La présence du récepteur des angiopoïétines, Tie2, à la surface des neutrophiles laisse présager que la famille possèderait d’autres fonctions leucocytaires encore non-identifiées. Par ailleurs, dans un modèle classique de l’angiogenèse in vivo (matrigel), nous avons observé que sous l’effet du FGF1 et 2, les ébauches des nouveaux vaisseaux étaient parfois accompagnées d’une infiltration de cellules granulocytaires. Ainsi, en partant de ces observations, l’objectif de nos études (présentées ci-après) était d’approfondir nos connaissances sur la relation entre neutrophiles et facteurs angiogéniques, notamment les FGF et les angiopoïétines. Par tests in vitro, nous avons confirmé que les neutrophiles humains exprimaient plusieurs récepteurs du FGF (FGFR1-4) d’une façon hétérogène, et qu’ils migraient vers un gradient des ligands FGF1 et 2. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux voies de signalisation inflammatoires activées par les ligands FGF1, FGF2, Ang1 et Ang2. Grâce à une stratégie génique ciblant 84 gènes inflammatoires, nous avons identifié plusieurs cibles d’intérêt touchées par Ang1, dont certains membres de la famille de l’IL-1, alors qu’aucun des gènes testés n’avait changé de façon significative sous l’effet des FGF ou d’Ang2. Suite à des cinétiques approfondies, nous avons démontré qu’Ang1 stimulait la transcription de l’ARN messager de l’IL-1β, et augmentait simultanément la quantité de protéine immature (pro-IL-1β; inactive) et clivée (IL-1β « mature »; active). En parallèle, Ang1 augmentait la sécrétion de l’antagoniste naturel de l’IL-1β, l’IL-1RA, sans pour autant stimuler la relâche de l’IL-1β. A l’instar des endotoxines bactériennes dont les effets liés à l’IL-1 dépendaient de la kinase p38, ceux d’Ang1 découlaient presque entièrement des voies de signalisation du p42/44.

Where there's smoke, there's fire : the brain reactivity of chronic smokers to anti-smoking stimuli

Contexte: Plusieurs études ont démontré que les indices environnementaux associés à la cigarette peuvent provoquer des envies de consommer (« cravings ») chez les fumeurs, ce qui nuit aux efforts d’abandon de la substance et favorise le maintien du tabagisme. Un bon nombre d’études en imagerie cérébrale ont examiné les bases neurophysiologiques de cette caractéristique clinique. Le tabagisme se caractérise aussi par l’incapacité des représentations négatives de la consommation (méfaits médicaux et sociaux) d’influencer la consommation des fumeurs. Étonnamment toutefois, très peu de travaux de recherche se sont intéressés à examiner les bases neurophysiologiques de cette insouciance envers les méfaits de la cigarette chez les fumeurs. En utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle, l'objectif de cette étude était: d’examiner la réponse neurophysiologique des fumeurs chroniques à des images qui illustrent les effets négatifs de la cigarette (campagne anti-tabac); d’examiner le caractère affectif de cette réactivité utilisant des conditions contrôles (c.-à-d., images aversives non-liées au tabac et appétitives liées au tabac); d'examiner la connectivité fonctionnelle durant cette tâche entre les systèmes affectifs et exécutifs (une interaction qui peut favoriser ou entraver l'impact des évènements aversifs). Méthodes: 30 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives et aversives de cigarettes, des images aversives non-reliées au tabac et des images neutres. Résultats: Les images aversives liés au tabagisme suscitent une plus grande activation dans le cortex médial préfrontal, l'amygdale, le gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral en comparaison avec les images neutres, mais une moins grande activation dans des structures médiaux / sous-corticales comparé aux images aversives non-reliés et images appétitives reliées aux tabac. L’activité du système exécutif présente une connectivité fonctionnelle négative avec le système affectif lorsque les images aversives sont liées au tabac, mais pas quand elles ne le sont pas. Conclusions: Le modèle d'activation du cerveau observé suggère qu’il y a un biais dans la réactivité des fumeurs chroniques lorsqu’ils observent des représentations négatives de la consommation du tabac. L’activité du système exécutif cérébral semble promouvoir chez les fumeurs une baisse d’activité dans des régions impliquées dans la genèse d’une réponse physiologique affective; il s’agit d’un mécanisme qui permettrait de réduire l’impact persuasif de ces représentations des méfaits de la cigarette sur la consommation des fumeurs.

The role of protein convertases in bigdynorphin and dynorphin A metabolic pathway

Les dynorphines sont des neuropeptides importants avec un rôle central dans la nociception et l’atténuation de la douleur. De nombreux mécanismes régulent les concentrations de dynorphine endogènes, y compris la protéolyse. Les Proprotéines convertases (PC) sont largement exprimées dans le système nerveux central et clivent spécifiquement le C-terminale de couple acides aminés basiques, ou un résidu basique unique. Le contrôle protéolytique des concentrations endogènes de Big Dynorphine (BDyn) et dynorphine A (Dyn A) a un effet important sur la perception de la douleur et le rôle de PC reste à être déterminée. L'objectif de cette étude était de décrypter le rôle de PC1 et PC2 dans le contrôle protéolytique de BDyn et Dyn A avec l'aide de fractions cellulaires de la moelle épinière de type sauvage (WT), PC1 -/+ et PC2 -/+ de souris et par la spectrométrie de masse. Nos résultats démontrent clairement que PC1 et PC2 sont impliquées dans la protéolyse de BDyn et Dyn A avec un rôle plus significatif pour PC1. Le traitement en C-terminal de BDyn génère des fragments peptidiques spécifiques incluant dynorphine 1-19, dynorphine 1-13, dynorphine 1-11 et dynorphine 1-7 et Dyn A génère les fragments dynorphine 1-13, dynorphine 1-11 et dynorphine 1-7. Ils sont tous des fragments de peptides associés à PC1 ou PC2. En plus, la protéolyse de BDyn conduit à la formation de Dyn A et Leu-Enk, deux peptides opioïdes importants. La vitesse de formation des deux est réduite de manière significative dans les fractions cellulaires de la moelle épinière de souris mutantes. En conséquence, l'inhibition même partielle de PC1 ou PC2 peut altérer le système opioïde endogène.