Pro-fibrotic role of ERK3-MK5 during pressure-overload induced cardiac hypertrophy

Il y a 4 isoforme de p38 : α, β, δ, and γ. MK5, à l'origine identifié comme étant un régulateur de PRAK (Regulated/Activated Protein Kinase), est maintenant connu pour être activée par la protéine kinase p38 (qui est un mitogène activé par la protéine kinase, MAPK). Cette dernière est impliquée dans les mécanismes de fibrose et d'apoptose pendant l'hypertrophie cardiaque. De plus, MK5 est également activée par les MAPKs atypiques; ERK3 et ERK4. Bien qu’elles soient fortement exprimées dans le coeur, le rôle physiologique de MK5 et ERK3 demeure inconnu. Par conséquent, nous avons étudié l'effet de la constriction aortique transversale (TAC) – induisant un surcharge chronique de pression chez les souris hétèrozygotes knockout pour MK5 (MK5+/-) ou ERK3 (ERK3+/-) et pour leurs types sauvages (MK5+/+ et ERK3+/+). Deux sem post-TAC; le ratio de poids du coeur/poids corporel a été augmenté chez les 2 souris MK5+/- et MK5+/+. L'échocardiographie de la trans-thoracique démontre que la surcharge de pression a altéré la fonction diastolique du ventricule gauche chez MK5+/+, mais pas chez la souris MK5+/-. De plus, nous avons observé moins de dépôt de collagène, évalué par une coloration au trichrome de Masson, 2 et 3 sem post-TAC chez les souris MK5+/-. Parallèlement, le niveau de l’ARNm de collagène type1 alpha-1 a été significativement diminué dans les coeurs des souris MK5+/-, 2 et 3 sem post-TAC. De même, ERK3, mais pas ERK5 ni p38α, co-IP avec MK5 dans les 2 modèles des coeurs TAC; aigus ou chroniques. En revanche, l’ajout exogénique de GST-MK5 a abaissé ERK4 et p38α, mais pas ERK3 dans les lysâtes de coeur de souris. Par contre, GST-ERK3 et GST-p38α ne démontrent aucune co-IP avec MK5. Ces données suggèrent que dans le coeur seul ERK3, et non ERK4 ou p38α, est capable d’interagir avec, et réguler MK5. A niveau physiologique MK5 interagit entièrement avec ERK3 et par conséquent MK5 n’est pas disponible pour lier les protéines exogéniques. Les souris hétérozygotes pour ERK3 (ERK3+/-) ont également démontré une réduction ou une absence de collagène et une faible expression d’ARNm du collagène type1 alpha1, 3 sem post-TAC. Ces résultats démontrent un important rôle pro-fibrotique de la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression.Nous avons également démontré 5 variant d'épissage de (MK5.1-5), y compris la forme originale (MK5.1). MK5.2 et MK5.5 subissent une délétion de 6 paires de base dans l’exon 12 : MK5.3 manque l'exon 12 : MK5.4 et MK5.5 manquent les exons 2-6. L'expression des ARNm des différents variant d'épissage a été vérifiée par PCR en temps réel (qPCR). Bien que l’expression est ubiquitaire, l'abondance relative de chaque variant était tissu-spécifique (coeur, rein, pancréas, muscle squelettique, poumon, foie, et cerveau). En plus, l'abondance relative des variant d’épissage varie pendant la surcharge de pression et le développement postnatal du coeur. En outre, l'immunofluorescence a indiqué que MK5.1-5.3 se localise au noyau alors que MK5.4-5.5 est situé au niveau cytoplasmic dans les cellules HEK 293 non stimulées. Suite à une stimulation avec l'anisomycin, un activateur de p38 MAPK, MK5.1-5.3 se translocalise du noyau au cytoplasme alors qu’une petite fraction de MK5.4-5.5 translocalise vers le noyau. Ces variant d'épissage peuvent diversifier la signalisation de MK5-ERK3 dans coeur, mais leur rôle exact oblige des recherches supplémentaires. Excepté l’isoforme δ, toutes les isoformes de p38 sont exprimées dans le coeur et la forme α est considérée comme étant l'isoforme dominante. L’analyse par qPCR et immunobuvardage de type western ont démontré que p38α et p38γ sont les deux isoformes prédominantes alors que p38β et p38δ sont exprimées aux mêmes niveaux dans le coeur de rat adulte. L'immunofluorescence a démontré que p38α et p38γ se trouvent dans le cytoplasme et le noyau. Cependant, suite à la surcharge par TAC, p38γ s'est accumulé dans noyau tandis que la distribution de p38α est demeurée inchangée. Ainsi, l'abondance de p38γ et sa translocalisation nucléaire suite à la surcharge de pression indique un rôle potentiel dans l'expression génique pendant le remodelage cardiaque. En conclusion, nous avons mis en évidence pour la première fois un rôle pro-fibrotique pour la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression. D'ailleurs, les niveaux comparables d'expression de p38γ avec p38α, et la localisation différentielle de p38γ pendant la surcharge aiguë ou chronique de pression suggèrent différents rôles possibles pour ces isoformes pendant le remodelage hypertrophique cardiaque.

La distribution de films au Québec en 2011

En 2010, les écrans du Québec étaient occupés par des films américains dans une proportion de 78,4 %. Ce mémoire veut mettre en lumière les mécanismes de la distribution de films au Québec et la responsabilité des distributeurs dans l'offre cinématographique nationale. Après avoir décrit les cinq étapes de la fabrication d'un film, nous dressons l'inventaire des politiques fédérales et provinciales qui régissent la distribution au Québec. Nous établissons ensuite des parallèles entre les politiques nationales et celles de pays de l'Union européenne afin de considérer comment et pourquoi, pour protéger leur identité « de la déferlante américaine », ces pays tentent de réglementer l'industrie cinématographique. Par la suite, nous observons quel est le rôle de la distribution dans la filière économique en général et dans l'industrie québécoise du cinéma en particulier à travers une série d'entrevues semi-dirigées avec les principaux protagonistes du milieu. Nous nous intéressons subséquemment à l'avenir de la distribution cinématographique relativement à la dématérialisation des images et du son. Finalement, nous concluons que le menu cinématographique québécois est composé par le positionnement des distributeurs américains et québécois en réponse à une demande artificielle des consommateurs reflétée par la billetterie (box-office); positionnement légitimé par les politiques gouvernementales.

Les bulles de masse négative dans un espace de de Sitter.

Nous étudions différentes situations de distribution de la matière d’une bulle de masse négative. En effet, pour les bulles statiques et à symétrie sphérique, nous commençons par l’hypothèse qui dit que cette bulle, étant une solution des équations d’Einstein, est une déformation au niveau d’un champ scalaire. Nous montrons que cette idée est à rejeter et à remplacer par celle qui dit que la bulle est formée d’un fluide parfait. Nous réussissons à démontrer que ceci est la bonne distribution de matière dans une géométrie Schwarzschild-de Sitter, qu’elle satisfait toutes les conditions et que nous sommes capables de résoudre numériquement ses paramètres de pression et de densité.

Tactical Vehicle Routing Planning with Application to Milk Collection and Distribution

De nombreux problèmes pratiques qui se posent dans dans le domaine de la logistique, peuvent être modélisés comme des problèmes de tournées de véhicules. De façon générale, cette famille de problèmes implique la conception de routes, débutant et se terminant à un dépôt, qui sont utilisées pour distribuer des biens à un nombre de clients géographiquement dispersé dans un contexte où les coûts associés aux routes sont minimisés. Selon le type de problème, un ou plusieurs dépôts peuvent-être présents. Les problèmes de tournées de véhicules sont parmi les problèmes combinatoires les plus difficiles à résoudre. Dans cette thèse, nous étudions un problème d’optimisation combinatoire, appartenant aux classes des problèmes de tournées de véhicules, qui est liée au contexte des réseaux de transport. Nous introduisons un nouveau problème qui est principalement inspiré des activités de collecte de lait des fermes de production, et de la redistribution du produit collecté aux usines de transformation, pour la province de Québec. Deux variantes de ce problème sont considérées. La première, vise la conception d’un plan tactique de routage pour le problème de la collecte-redistribution de lait sur un horizon donné, en supposant que le niveau de la production au cours de l’horizon est fixé. La deuxième variante, vise à fournir un plan plus précis en tenant compte de la variation potentielle de niveau de production pouvant survenir au cours de l’horizon considéré. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons un algorithme exact pour la première variante du problème qui se caractérise par la présence de fenêtres de temps, plusieurs dépôts, et une flotte hétérogène de véhicules, et dont l’objectif est de minimiser le coût de routage. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème multi-attributs de tournées de véhicules. L’algorithme exact est basé sur la génération de colonnes impliquant un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Dans la deuxième partie, nous concevons un algorithme exact pour résoudre la deuxième variante du problème. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème de tournées de véhicules multi-périodes prenant en compte explicitement les variations potentielles du niveau de production sur un horizon donné. De nouvelles stratégies sont proposées pour résoudre le problème de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources, impliquant dans ce cas une structure particulière étant donné la caractéristique multi-périodes du problème général. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. La troisième partie propose un algorithme de recherche adaptative à grands voisinages où de nombreuses nouvelles stratégies d’exploration et d’exploitation sont proposées pour améliorer la performances de l’algorithme proposé en termes de la qualité de la solution obtenue et du temps de calcul nécessaire.

Étude de la distribution de Salmonella comme un descripteur des enjeux de biosécurité dans un réseau de production: élevages et abattoir de porcs.

La production porcine a fait l’objet de plusieurs études visant à réduire la prévalence de Salmonella sur les carcasses à l’abattoir. Ces études ont ciblé l’élevage comme une source de la contamination observée. Malgré la multitude de facteurs de risques identifiés dans les travaux antérieurs, des étapes restent à investiguer dans le réseau de production primaire porcin. L’objectif de ce projet était de décrire la contamination à l’interface du réseau de production porcin: entre la ferme et l’abattoir. Pour ce faire, un réseau composé de dix fermes et un abattoir a été choisi incluant les trasporteurs. Trente visites de fermes, 36 suivis de camions lors du chargement - livraison et 18 investigations de la cour arrière de l’abattoir ont été réalisés au cours des 13 mois de la phase terrain du projet. De ces 738 échantillons, les résultats ont démontré des profils spécifiques de fermes cumulant 9 sérovars de Salmonella et 4 lysotypes différents de S. Typhimurium. Le quai de chargement à la ferme présentait 34,21% d’échantillons positifs. Des isolats non différenciables de S. Derby contaminaient ce site pour quatre fermes distinctes. Dans la cour d’abattoir, Salmonella a été retrouvée abondamment sur tous les trajets de circulation des camions (67% n=144). L’existence d’un lien dynamique de contamination par le camion de livraison des porcs lors des opérations de livraison à l’interface élevage- abattoir a été documentée. Cette interface représente un réservoir de Salmonella et donc un risque permanent de contamination croisée du réseau de production vers l’abattoir mais aussi de retour vers l’élevage

Méthodes de génération et de validation de champs de déformation pour la recombinaison de distribution de dose à l’aide d’images 4DCT dans le cadre d’une planification de traitement de cancers pulmonaires

Des efforts de recherche considérables ont été déployés afin d'améliorer les résultats de traitement de cancers pulmonaires. L'étude de la déformation de l'anatomie du patient causée par la ventilation pulmonaire est au coeur du processus de planification de traitement radio-oncologique. À l'aide d'images de tomodensitométrie quadridimensionnelles (4DCT), une simulation dosimétrique peut être calculée sur les 10 ensembles d'images du 4DCT. Une méthode doit être employée afin de recombiner la dose de radiation calculée sur les 10 anatomies représentant une phase du cycle respiratoire. L'utilisation de recalage déformable d'images (DIR), une méthode de traitement d'images numériques, génère neuf champs vectoriels de déformation permettant de rapporter neuf ensembles d'images sur un ensemble de référence correspondant habituellement à la phase d'expiration profonde du cycle respiratoire. L'objectif de ce projet est d'établir une méthode de génération de champs de déformation à l'aide de la DIR conjointement à une méthode de validation de leur précision. Pour y parvenir, une méthode de segmentation automatique basée sur la déformation surfacique de surface à été créée. Cet algorithme permet d'obtenir un champ de déformation surfacique qui décrit le mouvement de l'enveloppe pulmonaire. Une interpolation volumétrique est ensuite appliquée dans le volume pulmonaire afin d'approximer la déformation interne des poumons. Finalement, une représentation en graphe de la vascularisation interne du poumon a été développée afin de permettre la validation du champ de déformation. Chez 15 patients, une erreur de recouvrement volumique de 7.6 ± 2.5[%] / 6.8 ± 2.1[%] et une différence relative des volumes de 6.8 ± 2.4 [%] / 5.9 ± 1.9 [%] ont été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Une distance symétrique moyenne 0.8 ± 0.2 [mm] / 0.8 ± 0.2 [mm], une distance symétrique moyenne quadratique de 1.2 ± 0.2 [mm] / 1.3 ± 0.3 [mm] et une distance symétrique maximale 7.7 ± 2.4 [mm] / 10.2 ± 5.2 [mm] ont aussi été calculées pour le poumon gauche et droit respectivement. Finalement, 320 ± 51 bifurcations ont été détectées dans le poumons droit d'un patient, soit 92 ± 10 et 228 ± 45 bifurcations dans la portion supérieure et inférieure respectivement. Nous avons été en mesure d'obtenir des champs de déformation nécessaires pour la recombinaison de dose lors de la planification de traitement radio-oncologique à l'aide de la méthode de déformation hiérarchique des surfaces. Nous avons été en mesure de détecter les bifurcations de la vascularisation pour la validation de ces champs de déformation.