Examining discourses on the ethics and public understanding of cognitive enhancement with methylphenidate

L’émergence de l’utilisation du méthylphénidate (MPH; Ritalin) par des étudiants universitaires afin d’améliorer leur concentration et leurs performances universitaires suscite l’intérêt du public et soulève d’importants débats éthiques auprès des spécialistes. Les différentes perspectives sur l’amélioration des performances cognitives représentent une dimension importante des défis sociaux et éthiques autour d’un tel phénomène et méritent d’être élucidées. Ce mémoire vise à examiner les discours présents dans les reportages internationaux de presse populaire, les discours en bioéthique et en en santé publique sur le thème de l’utilisation non médicale du méthylphénidate. Cette recherche a permis d’identifier et d’analyser des « lacunes » dans les perspectives éthiques, sociales et scientifiques de l’utilisation non médicale du méthylphénidate pour accroître la performance cognitive d’individus en santé. Une analyse systématique du contenu des discours sur l’utilisation non médicale du méthylphénidate pour accroître la performance cognitive a identifié des paradigmes divergents employés pour décrire l’utilisation non médicale du méthylphénidate et discuter ses conséquences éthiques. Les paradigmes « choix de mode de vie », « abus de médicament » et « amélioration de la cognition » sont présents dans les discours de la presse populaire, de la bioéthique et de la santé publique respectivement. Parmi les principales différences entre ces paradigmes, on retrouve : la description de l’utilisation non médicale d’agents neuropharmacologiques pour l’amélioration des performances, les risques et bénéfices qui y sont associés, la discussion d’enjeux éthiques et sociaux et des stratégies de prévention et les défis associés à l’augmentation de la prévalence de ce phénomène. La divergence de ces paradigmes reflète le pluralisme des perceptions de l’utilisation non médicale d’agents neuropharmacologiques Nos résultats suggèrent la nécessité de débats autour de l’amélioration neuropharmacologique afin de poursuivre l’identification des enjeux et de développer des approches de santé publique cohérentes.

Développement de méthodes analytiques pour la détection et la quantification de traces de produits pharmaceutiques dans les eaux du fleuve Saint Laurent

Le présent projet vise à documenter la nécessité d’augmenter notre connaissance de la présence des contaminants organiques tels que les médicaments dans l’environnement et d’évaluer leur devenir environnemental. On a étudié la présence de composés pharmaceutiques dans différents échantillons d'eau. On a focalisé nos efforts spécialement sur les échantillons d'eau de l'usine d'épuration de la Ville de Montréal et ses effluents, les eaux de surface avoisinantes et l’eau du robinet dans la région de Montréal. Pour ce faire, on a tout d’abord développé deux méthodes analytiques automatisées basées sur la chromatographie liquide avec extraction en phase solide (SPE) couplée à la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). On a également étudié les performances des trois techniques d'ionisation à pression atmosphérique (API), pour ensuite les utiliser dans la méthode analytique développée. On a démontré que l'ionisation par électronébulisation (ESI) est une méthode d'ionisation plus efficace pour l'analyse des contaminants pharmaceutiques dans des échantillons de matrices très complexes comme les eaux usées. Une première méthode analytique SPE couplée à la LC-MS/MS a été développée et validée pour l'étude des échantillons complexes provenant de l'usine d'épuration de la Ville de Montréal et des eaux de surface près de l'usine. Cinq médicaments de prescription ont été étudiés: le bézafibrate (un régulateur de lipides), le cyclophosphamide et le méthotrexate (deux agents anticancéreux), l'orlistat (un agent anti-obésité) et l’énalapril (utilisé dans le traitement de l'hypertension). La plupart de ces drogues sont excrétées par le corps humain et rejetées dans les eaux usées domestiques en faisant par la suite leur chemin vers les usines municipales de traitement des eaux usées. On a pu démontrer qu'il y a un faible taux d’élimination à l'usine d'épuration pour le bézafibrate et l'énalapril. Ces deux composés ont aussi été détectés dans les eaux de surface sur un site à proximité immédiate de la décharge de l’effluent de la station d'épuration. i En observant la nécessité de l'amélioration des limites de détection de la première méthode analytique, une deuxième méthode a été développée. Pour la deuxième méthode, un total de 14 contaminants organiques, incluant trois agents anti-infectieux (clarithromycin, sulfaméthoxazole et triméthoprime), un anticonvulsant (carbamazépine) et son produit de dégradation (10,11-dihydrocarbamazépine), l'agent antihypertensif (enalapril), deux antinéoplastiques utilisés en chimiothérapie (cyclophosphamide et méthotrexate), des herbicides (atrazine, cyanazine, et simazine) et deux produits de transformation de l’atrazine (deséthylatrazine et déisopropylatrazine) ainsi qu’un agent antiseptique (triclocarban). Ces produits ont été quantifiés dans les eaux de surface ainsi que dans l’eau du robinet. L'amélioration des limites de détection pour cette méthode a été possible grâce à la charge d'un volume d'échantillon supérieur à celui utilisé dans la première méthode (10 mL vs 1 mL). D'autres techniques de confirmation, telles que les spectres des ions produits utilisant une pente d’énergie de collision inverse dans un spectromètre de masse à triple quadripôle et la mesure des masses exactes par spectrométrie de masse à temps d’envol, ont été explorées. L'utilisation d'un analyseur de masse à temps d’envol a permis la confirmation de 6 des 14 analytes. Finalement, étant donné leur haute toxicité et pour évaluer leur persistance et leur transformation au niveau du traitement des eaux potables, la cinétique d'oxydation du cyclophosphamide et de méthotrexate avec l'ozone moléculaire et des radicaux OH a été étudiée. Les constantes de dégradation avec l'ozone moléculaire ont été calculées et la qualité de l'eau après traitement a pu être évaluée. Le rendement du processus d'ozonation a été amélioré pour la cyclophosphamide dans les eaux naturelles, en raison de la combinaison de réactions directes et indirectes. Cette étude a montré que l'ozone est très efficace pour oxyder le méthotrexate mais que le cyclophosphamide serait trop lent à s’oxyder pour un traitement efficace aux conditions usuelles de traitement de l’eau potable.

Les enjeux de la régulation dans un système complexe : le cas du Régime général d'assurance médicaments du Québec (RGAM)

En 1997, dans un souci de justice sociale et de solidarité entre tous les québécois, le gouvernement a instauré un Régime général d’assurance médicaments (RGAM) devant permettre de fournir à moindre coût et de manière équitable, des médicaments prescrits assurant une meilleure prise en charge de la maladie des individus. Depuis sa mise en place, le rythme soutenu d’évolution des coûts des médicaments remboursés par le Régime est le sujet d’un nombre croissant de débats. Le Québec ne fait pas figure d’exception car au cours des dernières décennies, la croissance des dépenses de médicaments des régimes d’assurance médicaments des pays industrialisés a connu un rythme de progression élevé, cela malgré l’instauration successive de mécanismes de régulation ciblant une utilisation optimale des médicaments et un meilleur contrôle de la trajectoire de leurs dépenses. La recherche propose une réflexion sur les cadres communs d’action dans lesquels ces outils de régulation sont implantés et évoluent. Elle s’intéresse à l’ensemble des facteurs relationnels et contextuels qui les constituent. Le devis de recherche s’appuie sur une étude de cas unique qu’est le processus menant à l’utilisation du médicament prescrit couvert par le RGAM. Il se compose de trois unités d’analyse identifiées comme étant des cibles importantes de régulation : l’inscription du médicament à la liste du RGAM, la prescription et l’accès au médicament couvert par le Régime. La perspective conceptuelle retenue est celle de l’analyse stratégique de Crozier et Friedberg (1987). La démarche analytique s’appuie sur des entrevues réalisées auprès des régulateurs, de fabricants de médicaments brevetés et de génériques, de médecins, de pharmaciens et de patients impliqués dans l’utilisation des médicaments remboursés par le RGAM et sur une revue du cadre réglementaire concernant ces acteurs, le médicament d’ordonnance et le RGAM. La recherche décrit et analyse la structuration du processus menant à l’utilisation du médicament couvert par le RGAM. Elle conduit au développement d’un construit organisationnel- le système d’action concret- fondé sur les interdépendances des cinq groupes d’acteurs et les relations de pouvoir qu’ils entretiennent entre eux. Ceux-ci évoluent dans des contextes organisationnels singuliers constitués d’enjeux, de stratégies et de ressources. Ils développent diverses stratégies pour accroître leurs possibilités d’action (capacités stratégiques) face aux problèmes qu’ils ont à résoudre. Les capacités stratégiques, inégales entre les groupes d’acteurs, découlent des relations de pouvoir qu’ils exercent entre eux et les amènent à occuper des positions différentes dans le système d’action concret. La recherche démontre qu’en fonction des capacités stratégiques dont ils disposent, les acteurs sont portés à s’approprier certaines règles en tentant de les influencer, de les contourner ou de ne pas les respecter. La connaissance empirique des cadres communs d’action permet d’établir les bases d’un système d’action concret dans un contexte de « phénomène organisation » (Friedberg, 1997). Cette connaissance d’une part, établit que les retombées de certaines stratégies d’acteurs peuvent s’avérer peu compatibles avec les objectifs du RGAM et, d’autre part, pose les limites de certains mécanismes de régulation en vigueur tout en questionnant les façons de concevoir la régulation dans un système complexe.

La légalisation de la publicité directe des médicaments d’ordonnance

La publicité directe des médicaments d’ordonnance (PDMO), interdite au Canada, influence la relation tripartite entre l’industrie pharmaceutique, les consommateurs de médicaments d’ordonnance et les professionnels de la santé. L’industrie pharmaceutique, un secteur très lucratif, emploie diverses tactiques publicitaires dont plusieurs sont nuisibles aux consommateurs. Ces derniers sont la cible de la PDMO et interprètent de multiples façons le message publicitaire reçu. Finalement, les professionnels de la santé jouent un rôle crucial entre l’industrie et les consommateurs puisqu’une ordonnance est nécessaire pour se procurer le produit publicisé. L’encadrement normatif visant la PDMO au Canada est de sources variées. La législation mentionne clairement l’interdiction de ce type de publicité, mais Santé Canada tolère tout de même deux usages relatifs à la PDMO : les annonces de rappel de marque et les annonces de recherche d’aide. Cette situation crée de la confusion puisque l’information transmise aux consommateurs est incomplète. Les Américains ont légalisé la PDMO en favorisant son potentiel éducatif. Il est toutefois difficile de constater les effets positifs de cette légalisation sur la santé publique et l’économie américaine. Au Canada, le médicament Viagra a été l’objet de PDMO, lui conférant un succès économique et populaire. Mais cette notoriété fait que les consommateurs associent aisément le produit à la condition qu’il traite, ce qui est contraire aux usages tolérés par Santé Canada. Tous ces éléments renforcent notre position quant à l’importance de maintenir l’interdiction législative de la PDMO et de l’appliquer de manière plus rigoureuse.

Amélioration des résultats cliniques en chirurgie cardiaque

Des éléments contributifs à plusieurs facettes de la chirurgie cardiaque ont été étudiés dans la présente thèse. Le premier manuscrit adresse la problématique de l’accident cérébro-vasculaire (ACV) post-opératoire. Nous avons analysé de façon rétrospective la médication prise en pré-opératoire de 6813 patients nécessitant une chirurgie de revascularisation coronarienne. Le but étant d’établir si la présence d’une médication précise (aspirine, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, statine, bêta-bloqueur) peut agir en pré-opératoire pour diminuer le risque d’ACV. En analyse multivariée, la combinaison de la prise de bêta-bloqueurs avec une statine a produit un ratio de cote de 0,37, suggérant un effet protecteur très important. Dans le deuxième manuscrit, je présente une étude ciblant les patients avec insuffisance mitrale ischémique modérée. Trente et un patients furent randomisés entre un traitement par pontages seuls vs pontages et annuloplastie mitrale restrictive. L’insuffisance mitrale a disparu en post-opératoire immédiat en présence de l’annuloplastie alors qu’aucun effet immédiat de la revascularisation coronarienne n’était noté sur l’insuffisance mitrale. Un an suivant la chirurgie, une insuffisance mitrale légère est réapparue chez le groupe ayant subi l’annuloplastie alors que les patients du groupe pontages seuls ont remodelé leur ventricule gauche et diminué l’importance de leur insuffisance mitrale au même niveau que le groupe annuloplastie. Aucun des marqueurs d’évolution clinique, tant au niveau symptomatique qu’au niveau de la survie ne diffère entre les groupes. La troisième étude est un suivi sur 20 ans des patients ayant eu des remplacements valvulaires mitraux ou aortiques avec une prothèse mécanique Carbomedics. Cette étude démontre une excellente survie avec un taux de complications valvulaires hémorragiques, thrombotiques, thrombo-emboliques, et d’endocardite favorable comparé aux autres types de prothèse et une absence de bris mécanique.

Dear DTCA, Please Don’t Deceive Me, Don’t Play on My Fantasy

Travail créatif / Creative Work

Prescription channeling of COX-2 inhibitors and traditional nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a population-based case–control study

Affiliation: Faculté de pharmacie, Université de Montréal

L’exemption de paiement des soins associée à la supervision et à la formation au Burkina Faso : les effets sur la prescription de médicaments

L’accès financier limité aux soins de santé a suscité l’instauration de politiques sanitaires de subvention des soins en Afrique. Au Burkina Faso, une ONG, en complémentarité avec la politique sanitaire nationale subventionne à 100% depuis septembre 2008 les soins et les médicaments pour les enfants de moins de cinq ans dans le district sanitaire de Dori. L’intervention regroupe formation du personnel soignant, supervisions et suppression de paiement des soins et des médicaments. L’objectif de l’étude est d’analyser l’effet de cette intervention sur l’adéquation des prescriptions médicales. Neuf centres de santé ont été pris en compte. Au total 14956 ordonnances d’enfants de moins de cinq ans ciblés par l’intervention ont été sélectionnées par échantillonnage systématique à partir des registres de consultation un an avant et un an après l’instauration de l’intervention. Quatorze prescripteurs ont été interviewés. Les prescriptions ont été analysées par comparaison au référentiel de l’OMS ainsi qu’au référentiel national. Le discours des prescripteurs a été analysé en vue de comprendre leur perception de leur changement de pratiques depuis de début de la subvention. L’intervention a eu pour effet de diminuer l’utilisation des injections (Rapport de cote (RC) =0,28; p<0,005) dans le cas des infections respiratoires aiguës (IRA). Elle a entraîné une diminution de l’utilisation inappropriée des antibiotiques dans les cas de paludisme seul (RC=0,48; p<0,0005). Le nombre moyen de médicaments par ordonnance a également diminué de 14% dans les cas d’IRA (p<0,0005). Les prescripteurs ont affirmé pour la plupart que leurs pratiques se sont soit maintenues soit améliorées. L’intervention a entrainé une amélioration de l’adéquation des prescriptions médicales dans certains cas.

Impact of type of drug insurance on adherence, persistence and costs of antidepressant drugs : a Quebec population-based study

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public.

Effect of drug utilization reviews on the quality of in-hospital prescribing: a quasi-experimental study

Affiliation: Louise Potvin: Groupe de recherche interdisciplinaire en santé, Faculté de médecine, Université de Montréal

Modélisation de l’observance et détermination de son impact biopharmaceutique

L’observance, qui décrit à quel degré le patient suit la prescription, est un facteur essentiel pour que le traitement réussisse. Les observances des patients varient beaucoup et l’efficacité du médicament varie parallèlement. Par conséquent, il faut avoir des paramètres sensibles et fiables pour mesurer l’observance. Dans la littérature, on trouve beaucoup de paramètres pour évaluer l’observance mais leurs avantages, limites et inconvénients, en ce qui concerne l’évaluation de l’impact de l’observance sur les effets des médicaments n’ont pas encore été étudiés en profondeur. L’évaluation de ces paramètres nécessite de les tester dans différentes situations. Comme les données disponibles sur l’observance ne concernent pas un ensemble exhaustif de situations, le recours à la simulation, en s’inspirant des cas réels ou plausibles, est très pertinent. On a ainsi réussi à développer un modèle dont les paramètres sont simples et compréhensibles et qui est pratique et flexible pour simuler les différents cas et même les cas extrêmes de l’observance. On a proposé de nouveaux paramètres pour mesurer l’impact biopharmaceutique de l’observance. Ensuite, on a comparé la performance, en termes de sensibilité et la fiabilité, des paramètres proposés et celles de paramètres déjà utilisés. En conclusion, on peut souligner qu’il n’y a pas de paramètre parfait étant donné que chacun a ses propres limites. Par exemple, pour les médicaments dont les effets sont directement liés aux leurs concentrations plasmatiques, le pourcentage des doses prises, qui est le paramètre le plus utilisé, offre la pire performance; par contre, le pourcentage des doses correctes nettes qui est un nouveau paramètre possède une bonne performance et des avantages prometteurs.

Polymeric micelles as versatile carriers for drugs and nucleic acids

Le cancer est la principale cause de mortalité au Canada. Les taxanes (e.g. le paclitaxel et le docétaxel (DCTX)) constituent des remèdes efficaces contre une série de tumeurs solides telles que les cancers du sein, du poumon et de l’ovaire. Par ailleurs, des acides nucléiques (e.g. les oligonucléotides antisens (AON) ou les petits ARN interférents (siRNAs)), capables de supprimer sélectivement certains oncogènes impliqués dans la carcinogénèse, sont actuellement étudiés pour traiter une large gamme de cancers. Bien que l’activité des taxanes et des acides nucléiques soit bien établie sur des modèles humains et/ou animaux, plusieurs aspects physico-chimiques et cliniques restent encore à améliorer. Leur solubilité limitée (pour les taxanes), leur dégradation rapide dans le sang (pour les acides nucléiques), leur élimination précoce, leur absence de sélectivité et leur toxicité envers les tissus sains sont les principaux facteurs limitant leur efficacité. C’est pourquoi de nombreux efforts ont porté sur l’élaboration de systèmes de vectorisation ciblés à base de polymères, dans le but de surmonter les problèmes associés aux thérapies actuelles. Dans cette thèse, deux types de micelles polymères ont été développés pour la vectorisation de DCTX et d’acides nucléiques. D’une part, des micelles de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(oxyde de butylène/styrène) ont été étudiées pour la première fois pour solubiliser le DCTX et le protéger de l’hydrolyse. Ces polymères se sont révélés moins toxiques que le surfactant utilisé commercialement pour solubiliser le DCTX (i.e. polysorbate 80) et ont permis une libération prolongée du principe actif. D’autre part, deux systèmes différents de micelles polyioniques (PICM) ont été mis au point pour la vectorisation d’acides nucléiques. De nouveaux conjugués de poly(éthylène glycol) (PEG)-oligonucléotide ont été proposés pour la protection et la libération contrôlée d’AON. Lorsque ces conjugués ont été formulés avec des dendrimères de poly(amidoamine) (PAMAM), des complexes de taille homogène ont été obtenus. Ces PICM ont permis de prolonger la libération de l’AON et de le protéger efficacement contre la dégradation enzymatique. De plus, des polymères de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(méthacrylate de propyle-co-acide méthacrylique) ont été incorporés afin de conférer des propriétés acido-sensibles aux PICM. Dans ces micelles, formées de ce dernier polymère formulé avec le dendrimère PAMAM, des oligonucléotides (AON et siRNA) ciblant l’oncogène Bcl-2 ont été encapsulés. L’internalisation cellulaire fut assurée par un fragment d’anticorps monoclonal (Fab’) situé à l’extrémité de la couronne de PEG. Après l’internalisation cellulaire et la protonation des unités d’acide méthacrylique sous l’effet de l’acidification des endosomes, les micelles se sont affranchies de leur couronne. Elles ont ainsi exposé leur cœur composé d’acide nucléique et de dendrimère PAMAM, qui possède une charge positive et des propriétés endosomolytiques. En effet, ces PICM acido-sensibles ciblées ont permis d’augmenter la biodisponibilité des acides nucléiques vectorisés et se sont avérées plus efficaces pour silencer l’oncoprotéine Bcl-2 que les micelles non ciblées ou que le dendrimère de PAMAM commercial seul. Finalement, les nanovecteurs polymères présentés dans cette thèse se révèlent être des systèmes prometteurs pour la vectorisation des anticancéreux et des acides nucléiques.

Polysaccharide-based Polyion Complex Micelles as New Delivery Systems for Hydrophilic Cationic Drugs

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de relargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le développement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de médicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc carboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG ont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de CMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux autres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de PEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été évaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament cationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de la tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques aminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur différentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La formation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes techniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique (DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments et l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. Les copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains et dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des concentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les copolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation de micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments cationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG ont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont incorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels et ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en poids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM NaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus satisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de minocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG encapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), une forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue période de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse pendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, les micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles encapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En outre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les cellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles capable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG furent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été considérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, les micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une meilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de relargage de médicaments cationiques.

Who has responsibility for access to essential medical drugs in the developing world?

L’accès aux traitements de base est un enjeu crucial pour la santé, la pauvreté et le développement. La responsabilité en matière d’accès est alors une question essentielle. Le huitième Objectif du Millénaire pour le Développement postule qu’en coopération avec les firmes pharmaceutiques, l’accès aux traitements essentiels doit être assuré. Les principales parties prenantes qui doivent engager leur responsabilité pour l’accès aux médicaments sont (1) l’industrie pharmaceutique, (2) les gouvernements, (3) la société au sens large, et (4) les individus (qu’ils soient ou non malades). Quatre approches permettent d’appréhender la responsabilité: (a) l’approche déontologique; (b) l’utilitarisme; (c) l’égalitarisme; (b) l’approche basée sur les droits de l’homme. Ces quatre arguments peuvent être utilisés pour assigner une responsabilité aux gouvernements dans l’accès aux médicaments. Le papier conclut qu’il est parfois difficile de distinguer entre ces quatre approches et qu’un « glissement-d’échelle » de la responsabilité est une voie utile pour appréhender les rôles des quatre principales parties prenantes dans l’accès aux médicaments, dépendant du pays ou de la région et de son environnement interne.

Le risque de mortalité périnatale associé à l’asthme et à l’utilisation de corticostéroïdes inhalés pendant la grossesse

L’asthme maternel complique environ 3,4% à 12,4% des grossesses dans les pays développés ce qui en fait une des maladies chroniques les plus fréquentes pouvant engendrer de sérieux problèmes médicaux chez la mère et le fœtus. D’autre part, un taux relativement important de femmes enceintes, soit 4 à 7%, utilisent des médicaments anti-asthmatiques. La mortinaissance, la mortalité néonatale et/ou la mortalité périnatale sont les issues de grossesses les plus dramatiques pour l’enfant et la famille. Toutefois, l’effet de l’asthme et de l’utilisation des corticostéroïdes inhalés (CSI) pendant la grossesse sur ces complications a été inadéquatement évalué. La majorité des études qui ont évalué ces associations souffraient d’un manque de puissance statistique et/ou d’une absence ou d’un ajustement inadéquat pour les variables potentiellement confondantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont donc pour objectif d’évaluer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques comparativement aux femmes non- asthmatiques. Cette thèse vise également à évaluer si les femmes asthmatiques exposées aux CSI courent plus de risque de mortalité périnatale que les femmes asthmatiques non exposées et si le risque de mortalité périnatale varie en fonction de la dose quotidienne de CSI utilisée par la mère pendant la grossesse. À l’aide du croisement de trois bases de données administratives du Québec, une large cohorte de femmes asthmatiques et non-asthmatiques qui ont eu au moins une grossesse entre 1990 et 2002 a été construite (n=41 142). À partir de cette cohorte, deux cohortes de grossesses ont été constituées. Les deux premières études présentées dans cette thèse sont basées sur toute la cohorte alors que la dernière étude est basée uniquement sur les grossesses de femmes asthmatiques. Une étude de cohorte a d’abord été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’asthme maternel sur le risque de mortalité périnatale permettant l’ajustement pour les variables provenant des bases de données administratives. Afin de mieux estimer le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques une étude de cohorte comprenant deux phases d’échantillonnage a ensuite été réalisée à l’aide d’informations additionnelles sur le tabagisme, l’utilisation de drogue illicite et l’histoire de mortinaissances, colligées à partir du dossier médical de la mère. Finalement, le risque de mortalité périnatale chez les femmes asthmatiques qui ont utilisé des CSI pendant la grossesse et le risque de mortalité périnatale en fonction de la dose moyenne quotidienne de CSI consommée par la mère pendant la grossesse ont été investigués à l’aide d’une étude de cohorte à deux phases d’échantillonnage chez les femmes asthmatiques uniquement. Nous avons premièrement observé que l’asthme pendant la grossesse pourrait augmenter le risque de mortalité périnatale due à l’augmentation du risque de bébés de petits poids et de bébés prématurés chez les femmes asthmatiques (OR=1,30; IC 95%: 1,05-1,57). Toutefois, après avoir ajusté pour le tabagisme pendant la grossesse, le risque relatif de mortalité périnatale a diminué à 12% et l’association n’est pas demeurée statistiquement significative (OR= 1,12; IC 95%: 0,87-1,45). Finalement, l’utilisation de CSI pendant la grossesse, lorsque la dose n’a pas été considérée, n’a pas été associé à une augmentation significative du risque de mortalité périnatale (OR= 1,07; IC 95% : 0,70-1,61) et un effet protecteur non-significatif de l’utilisation de doses de CSI de 250 ug ou moins par jour a été observé (OR=0,89; IC 95%: 0,55 -1,44). Toutefois, les femmes qui ont pris des doses >250 ug/jour avaient un risque accru de mortalité périnatale de 52%, mais cette association n’était pas statistiquement significative (OR=1,52; IC 95%: 0,62-3,76). Cette augmentation du risque pourrait toutefois résulter d’un ajustement imparfait pour la sévérité et le contrôle de l’asthme (les femmes asthmatiques qui ont utlisé >250 ug/jour sont susceptibles d’avoir un asthme plus sévère ou inadéquatement maîtrisé). Les conclusions de nos travaux qui sont plutôt rassurantes pourront contribuer à une meilleure prise en charge des femmes enceintes asthmatiques, à aider les médecins dans la prescription de CSI pendant la grossesse et à rassurer les femmes enceintes souffrant d’asthme et les femmes enceintes qui doivent utiliser des CSI. Toutefois, des études supplémentaires sont nécessaires afin de pouvoir conclure que l’utilisation de doses plus élevées de CSI (>250 ug/jour) pendant la grossesse sont sécuritaires.