Mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière.

Scoping review of adherence promotion theories in pelvic floor muscle training : 2011 ics state-of-the-science seminar research paper I of IV

Aims This paper, the first of four emanating from the International Continence Society's 2011 State-of-the-Science Seminar on pelvic-floor-muscle training (PFMT) adherence, aimed to summarize the literature on theoretical models to promote PFMT adherence, as identified in the research, or suggested by the seminar's expert panel, and recommends future directions for clinical practice and research. Methods Existing literature on theories of health behavior were identified through a conventional subject search of electronic databases, reference-list checking, and input from the expert panel. A core eligibility criterion was that the study included a theoretical model to underpin adherence strategies used in an intervention to promote PFM training/exercise. Results A brief critique of 12 theoretical models/theories is provided and, were appropriate, their use in PFMT adherence strategies identified or examples of possible uses in future studies outlined. Conclusion A better theoretical-based understanding of interventions to promote PFMT adherence through changes in health behaviors is required. The results of this scoping review and expert opinions identified several promising models. Future research should explicitly map the theories behind interventions that are thought to improve adherence in various populations (e.g., perinatal women to prevent or lessen urinary incontinence). In addition, identified behavioral theories applied to PFMT require a process whereby their impact can be evaluated.

Pelvic-floor-muscle-training adherence “modifiers” : a review of primary qualitative studies : 2011 ICS State-of-the-Science Seminar research paper III of IV

Aims This review aims to locate and summarize the findings of qualitative studies exploring the experience of and adherence to pelvic floor muscle training (PFMT) to recommend future directions for practice and research. Methods Primary qualitative studies were identified through a conventional subject search of electronic databases, reference-list checking, and expert contact. A core eligibility criterion was the inclusion of verbatim quotes from participants about PFMT experiences. Details of study aims, methods, and participants were extracted and tabulated. Data were inductively grouped into categories describing “modifiers” of adherence (verified by a second author) and systematically displayed with supporting illustrative quotes. Results Thirteen studies (14 study reports) were included; eight recruited only or predominantly women with urinary incontinence, three recruited postnatal women, and two included women with pelvic organ prolapse. The quality of methodological reporting varied. Six “modifiers” of adherence were described: knowledge; physical skill; feelings about PFMT; cognitive analysis, planning, and attention; prioritization; and service provision. Conclusions Individuals' experience substantial difficulties with capability (particularly knowledge and skills), motivation (especially associated with the considerable cognitive demands of PFMT), and opportunity (as external factors generate competing priorities) when adopting and maintaining a PFMT program. Expert consensus was that judicious selection and deliberate application of appropriate behavior change strategies directed to the “modifiers” of adherence identified in the review may improve PFMT outcomes. Future research is needed to explore whether the review findings are congruent with the PFMT experiences of antenatal women, men, and adults with fecal incontinence.

Health professionals’ and patients’ perspectives on pelvic floor muscle training adherence : 2011 ICS State-of-the-Science Seminar research paper IV of IV

Aims There is scant information on pelvic floor muscle training (PFMT) adherence barriers and facilitators. A web-based survey was conducted (1) to investigate whether responses from health professionals and the public broadly reflected findings in the literature, (2) if responses differed between the two groups, and (3) to identify new research directions. Methods Health professional and public surveys were posted on the ICS website. PFMT adherence barriers and facilitators were divided into four categories: physical/condition, patient, therapy, and social-economic. Responses were analyzed using descriptive statistics from quantitative data and thematic data analysis for qualitative data. Results Five hundred and fifteen health professionals and 51 public respondents participated. Both cohorts felt “patient-related factors” constituted the most important adherence barrier, but differed in their rankings of short- and long-term barriers. Health professionals rated “patient-related” and the public “therapy-related” factors as the most important adherence facilitator. Both ranked “perception of PFMT benefit” as the most important long-term facilitator. Contrary to published findings, symptom severity was not ranked highly. Neither cohort felt the barriers nor facilitators differed according to PFM condition (urinary/faecal incontinence, pelvic organ prolapse, pelvic pain); however, a large number of health professionals felt differences existed across age, gender, and ethnicity. Half of respondents in both cohorts felt research barriers and facilitators differed from those in clinical practice. Conclusions An emphasis on “patient-related” factors, ahead of “condition-specific” and “therapy-related,” affecting PFMT adherence barriers was evident. Health professionals need to be aware of the importance of long-term patient perception of PFMT benefits and consider enabling strategies.

Conservative management for female urinary incontinence and pelvic organ prolapse review 2013 : summary of the 5th International Consultation on Incontinence

Aims The objective of the 5th International Consultation on Incontinence (ICI) chapter on Adult Conservative Management was to review and summarize the new evidence on conservative management of urinary incontinence (UI) and pelvic organ prolapse (POP) in order to compile a current reference source for clinicians, health researchers, and service planners. In this paper, we present the review highlights and new evidence on female conservative management. Methods Revision and updates of the 4th ICI Report using systematic review covering years 2008–2012. Results Each section begins with a brief definition and description of the intervention followed by a summary, where possible, of both the state and level of evidence for prevention and treatment, and ends with a “grade of recommendation.” The paper concludes with areas identified as requiring further research. Conclusions For UI, there are no prevention trials on lifestyle interventions. There are, however, few new intervention trials of lifestyle interventions involving weight loss and fluid intake with improved levels of evidence and grade of recommendation. Outside of pre- and post-natal pelvic floor muscle training (PFMT) trials for the prevention of female UI, there is a dearth of PFMT prevention trials for women with UI. PFMT remains the first-line treatment for female UI with high levels of evidence and grades of recommendation. Bladder training levels of evidence and grades of recommendation are maintained. For POP, new evidence supports the effectiveness of physiotherapy in the treatment of POP and there are now improved levels of evidence and grades of recommendation.