Synthèse totale de la lépadine B : plate-forme pour la découverte de nouvelles tranformations chimiques

Dans ce document, serons détaillées les résultats de mes travaux de recherche d’études doctorales. Tout d’abord, nous discuterons de la synthèse totale de la lépadine B, la plus courte à paraître dans la littérature à ce jour. Cette synthèse, en plus de valoriser la synthèse asymétrique de pipéridines poly-substituées développée par l’équipe du professeur Charette, mettra à profit une utilisation originale d’une séquence de fermeture-ouverture de cycle par la réaction de métathèse d’alcènes. De plus, nous détaillerons une brève étude mécanistique de cette dernière nous ayant permis la proposition d’un mécanisme peu commun de ce type de séquence réactionnel et dont les conséquences expérimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthèse, nous avons identifié un synthon d’une grande valeur synthétique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait être obtenu énantiopure en seulement trois étapes à partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectué une analyse structurale de ce synthon et avons envisagé une valorisation supplémentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons développé une toute nouvelle synthèse de pipéridines 2,3,6-trisubstituées hautement régio- et diastéréosélective. Afin de pouvoir réaliser la précédente méthodologie, nous avons dû étudier la réduction d’une amide en présence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, l’année précédente nous avions développée une réaction hautement chimiosélective d’amides tertaires. Cette nouvelle réaction, qui a été fondamentalement inspiré par une méthodologie du professeur Charette sur l’activation d’amides, a permis la réduction d’amides tertiaires en présence de fonctions telles les cétone, ester, nitrile, époxyde, insaturations, etc. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis l’élaboration d’une toute nouvelle stratégie de synthèse pour la préparation d’indolizidines et quinolizidines. Plus spécifiquement, nous avons développé la première séquence d’activation intramoléculaire et déaromatization asymétrique de la pyridine. Ceci permet d’avoir un accès aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stéréosélectivités élevées, la nature insaturée de ces derniers laissant également place à une grande flexibilité synthétique. Dans ce contexte, nous allons détailler une très courte synthèse de trans-indolizidines.

Réactions d’ouverture d’aziridines Troc-protégées

Ce mémoire a comme sujet principal les réactions d’ouvertures d’aziridines et leur application synthétique. Notre groupe de recherche a récemment mis au point une méthode d’aziridination énantiosélective catalysée au cuivre à partir de N-tosyloxycarbamates qui permet d’obtenir une grande variété d’arylaziridines protégées avec un groupement carbamate. Or, même si le motif aziridine se retrouve dans certains produits naturels, l’intérêt de sa synthèse provient en partie de l’accès facile à différents composés contenant une fonction amine protégée qui peuvent être obtenus suite à l’ouverture d’aziridines par différents nucléophiles. L’ouverture nucléophile des aziridines fut largement explorée pour une variété de nucléophiles et d’aziridines. Toutefois, puisque les arylaziridines protégées par un groupement carbamate n’étaient auparavant pas disponibles, leur régio- et stéréosélectivité est encore méconnue. Nous présentons ici dans un premier temps, les résultats obtenus lors de l’ouverture de la p-nitrophénylaziridine protégée par un groupement Troc avec différents nucléophiles. Puis, suite à l’obtention de bonnes diastéréosélectivités lors de la synthèse d’aziridines avec le dérivé chiral PhTrocNHOTs, des réactions d’ouvertures ont été tentées avec la p-nitrophénylaziridine protégée avec un groupement PhTroc. Les conditions optimisées d’ouverture impliquent l’acide de Lewis BF3∙OEt2 (10 mol%) à 23 °C avec une variété de nucléophiles. Ces conditions ont été appliquées à l’ouverture d’une gamme d’aziridines protégées par le groupement PhTroc dont les résultats sont décrits dans cet ouvrage. Finalement, le dernier chapitre de ce mémoire rapporte l’utilisation de ces conditions dans la synthèse du (R)-Nifenalol, un agent beta-bloquant qui a démontré une activité en tant qu’antiangineux et antiarythmique.