Évaluation des niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition à l’éthanol par inhalation : études chez des volontaires et modélisation toxicocinétique

Un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) d’exposition par inhalation à l’éthanol a antérieurement été développé en se basant sur des données provenant d’une étude chez des volontaires exposés par inhalation à plus de 5000 ppm. Cependant, une incertitude persiste sur la capacité du modèle PBPK à prédire les niveaux d’éthanolémie pour des expositions à de faibles concentrations. Ces niveaux sont fréquemment rencontrés par une large partie de la population et des travailleurs suite à l’utilisation de produits tels que les vernis et les solutions hydroalcooliques (SHA). Il est ainsi nécessaire de vérifier la validité du modèle existant et de déterminer l’exposition interne à l’éthanol dans de telles conditions. Les objectifs du mémoire sont donc 1) de documenter les niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition par inhalation à de faibles concentrations d’éthanol (i.e., ≤ 1000 ppm) et de valider/raffiner le modèle PBPK existant pour ces concentrations ; et 2) de déterminer les concentrations d’éthanol atmosphérique provenant d’utilisation de SHA et de vernis et de prédire les niveaux d’éthanolémie découlant de leur utilisation. Les données toxicocinétiques récoltées chez des volontaires nous suggèrent qu’il est insuffisant de limiter au foie la clairance métabolique de l’éthanol lors d’exposition à de faibles niveaux d’éthanol, contrairement aux expositions à de plus forts niveaux. De plus, il a clairement été démontré qu’un effort physique léger (50 W) influençait à la hausse (2-3 fois) l’éthanolémie des volontaires exposés à 750 ppm. L’ajout au modèle PBPK d’une clairance métabolique de haute affinité et de faible capacité associée aux tissus richement perfusés a permis de simuler plus adéquatement la cinétique de l’éthanolémie pour des expositions à des concentrations inférieures à 1000 ppm. Des mesures de concentrations d’éthanol dans l’air inhalé générées lors d’utilisation de SHA et de vernis ont permis de simuler des expositions lors de l’utilisation de ces produits. Pour l’utilisation de 1,5 g et 3 g de SHA dans un local peu ventilé, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 0.383 et 0.366 mg.L-1 ont été respectivement simulées. Dans un local bien ventilé, les Cmax simulées étaient de 0.264 et 0.414 mg.L-1. Selon les simulations, une application de vernis résulterait en une Cmax respectivement de 0.719 mg.L-1 et de 0.729 mg.L-1, chez les hommes et femmes. Les Cmax sanguines d’éthanol estimées suites aux différentes simulations sont inférieures à la concentration toxique pour les humains (100 mg.L-1). Ainsi, de telles expositions ne semblent pas être un danger pour la santé. Les résultats de cette étude ont permis de mieux décrire et comprendre les processus d’élimination de l’éthanol à faibles doses et permettront de raffiner l’évaluation du risque associé à l’inhalation chronique de faibles niveaux d’éthanol pour la population, particulièrement chez les travailleurs.

Lung cancer risk associated with occupational exposure to nickel, chromium VI, and cadmium in two population-based case-control studies in Montreal.

Cancer du poumon associé à l’exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium dans le milieu de travail utilisant deux études populationnelles cas-témoins à Montréal. Au début des années 1990, le nickel, le chrome VI et le cadmium ont été classés en tant qu’agents cancérigènes de classe 1 par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer). Cependant, les résultats des études ayant permis la classification de ces métaux n’ont pas toujours été reproduits, et d’importantes questions demeurent quant aux effets de ces métaux à de faibles niveaux d’exposition. Un plus grand nombre de recherches empiriques est donc nécessaire afin de réaffirmer la cancérogénicité de ces agents, et d’identifier les circonstances dans lesquelles ils peuvent être néfastes. L'objectif de cette étude était d'explorer la relation entre l’exposition à un des métaux (soit le nickel, le chrome VI, ou le cadmium) et les risques subséquents de développer un cancer du poumon chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail qui sont exposés à ces métaux à de différents degrés. Deux études cas-témoins de base populationnelle menées à Montréal ont fourni les données nécessaires pour examiner la cancérogénicité de ces métaux. La première étude était menée entre 1979 et 1986 chez des hommes âgés de 35 à 70 ans ayant un cancer dans l’un de 19 sites anatomiques de cancer sélectionnés. La seconde étude était menée entre 1996 et 2001 chez des hommes et des femmes âgés de 35 à 75 ans, avec un diagnostic de tumeur maligne au poumon. Dans ces deux études, les cas ont été recensés dans tous les hôpitaux de l'île de Montréal, tandis que les contrôles populationnels appariés par âge et stratifiés par sexe, ont été sélectionnés des listes électorales. Une entrevue avec chaque sujet a permis d'obtenir un historique d'emploi détaillé ainsi que des informations précises sur les facteurs de risques socio-économiques et personnels. Les descriptions de poste ont été évaluées par une équipe d'experts chimistes et hygiénistes afin de déterminer si le sujet a été exposé à chaque agent, et pour mesurer à la fois la concentration et la durée de chaque exposition, ainsi que l’exposition cumulative tout au long de la vie de chaque participant. Pour déterminer si une exposition à l’un des trois métaux en cause était associée à une augmentation de l'incidence du cancer du poumon, des données ont été analysées par régression logistique : des ajustements ont été effectués pour des facteurs de confusion pertinents incluant un historique détaillé du tabagisme. Des mesures catégoriques d'exposition cumulée ont été également analysées, ainsi que la modification des effets par le tabagisme. Les deux études ont été analysées séparément, puis par la suite combinées afin d'augmenter la puissance statistique. Les niveaux d'exposition mesurés dans cette population ne semblaient pas poser un excès de risque de cancer du poumon pour les travailleurs exposés au chrome VI. Cependant, ceux qui ont été exposés au nickel ont subi une augmentation significative du risque, et ce, quel que soit leur niveau d'exposition. Le risque de développer un cancer du poumon suite à une exposition au cadmium était élevé, mais pas de manière significative. Pour chacun des trois métaux, le risque de cancer du poumon était très élevé parmi les non-fumeurs, mais pas parmi les fumeurs. L’effet combiné du tabagisme et de l’exposition aux métaux était compatible avec un excès de risque additif. Cependant, les intervalles de confiance dans cette étude tendaient à être larges, et une faiblesse de puissance statistique peut limiter l’interprétation de certains résultats. Cette étude est unique dans la mesure où elle a fourni des preuves empiriques sur les risques de développer le cancer du poumon liés aux faibles niveaux d’exposition au nickel, au chrome VI, ou au cadmium provenant de divers contextes de travail. Dans la plupart des autres études, la majorité des expositions pertinentes n’ont pas été bien contrôlées. À l'inverse, cette étude a bénéficié de la collecte et de la disponibilité d'information détaillée concernant le tabagisme et d’autres facteurs de risque. Les résultats de cette étude ont d'importantes conséquences pour la santé publique, tant au niveau de la détermination des risques pour les travailleurs actuellement exposés à ces métaux, qu'au niveau de l’évaluation des risques pour la population en général, elle-même exposée à ces métaux par le biais de la pollution et de la fumée de cigarette. Cette analyse contribuera fort probablement à une réévaluation par le CIRC de la cancérogénicité de ces métaux. L'exploration de la relation entre les risques de cancer du poumon et l'exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium est donc opportune et pertinente.

Risque de cancer du poumon associé aux expositions environnementales de fumées de soudage : 2 études cas-témoins basées sur la population montréalaise.

Objectif : Examiner la relation entre une exposition professionnelle aux fumées de soudage au gaz et à l’arc et le risque de développer un cancer du poumon, chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail et exposés à de nombreuses substances de différentes concentrations. Méthodes : Nous avons mené deux études cas-témoins basés sur la population montréalaise (1979-86 et 1996-2001), incluant respectivement 857 et 736 cas, ainsi que des témoins appariés selon la fréquence des cas, le sexe et le lieu de résidence. Un historique détaillé des emplois occupés fut obtenu par entrevue et évalué par une équipe d’experts afin d’estimer l’intensité, la durée ainsi que l’exposition cumulative à un grand nombre de substances. Les fumées de soudage au gaz et à l’arc sont parmi les substances évaluées et nous avons pu calculer un rapport de cote (RC) et son intervalle de confiance de 95% (IC 95%) pour le risque de cancer du poumon en utilisant la régression logistique et en ajustant pour l’historique de tabagisme et plusieurs autres covariables pertinentes. Des analyses subséquentes ont permis d’explorer d’autres voies, comme la modification des effets observés par le tabagisme. Résultats : Les résultats obtenus à partir des deux études étant assez similaires, nous avons donc pu les combiner pour former une seule étude. Aucune association statistiquement significative n’a été trouvée entre le cancer du poumon et les fumées de soudage au gaz (RC=1,13; IC 95%=0,90-1,42) et les fumées de soudage à l’arc (RC=1,01; IC 95%=0,80-1,26). Par contre, dans le sous-groupe des non-fumeurs et fumeurs très légers, nous avons trouvé un risque accru de cancer du poumon en relation avec les fumées de soudage au gaz (RC=2,78; IC 95%=1,66-4,65) et à l’arc (RC=2,20; IC 95%=1,32-3,70). En se concentrant sur ce sous-groupe, nous avons trouvé un risque encore plus élevé de développer un cancer du poumon pour ceux exposé à des doses plus substantielles, pour le soudage au gaz (RC=4,63; IC 95%=2,14-10,03) et à l’arc (RC=3,45; IC 95%=1,59-7,48). Discussion : Globalement, aucun excès de risque causé par une exposition aux fumées de soudage n’a été détecté, mais un excès a été trouvé chez les non-fumeurs et fumeurs légers uniquement et ce, pour les deux types de fumées de soudage. L’effet des fumées de soudage peut être voilé chez les fumeurs, ou bien les non-fumeurs pourraient être plus vulnérables.