Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

La légitimité d'une éventuelle application de la thérapie germinale humaine : les aspects juridiques et éthiques

La thérapie germinale est une avenue médicale qui est loin de pouvoir être appliquée de manière sécuritaire et responsable car les connaissances médicales actuelles sont insuffisantes. De surcroît, l'encadrement normatif qui l'entoure est unanime et clame la non-acceptabilité de son application humaine. Certains instruments adoptent une approche rigide en la prohibant formellement, d'autres adoptent une approche flexible en demeurant ouverts à une éventuelle application. Il y a donc divergence quant à la légitimité de cette technique. La médecine moderne doit reposer sur des principes directeurs issus de diverses sources, empruntées au droit et à l'éthique. Les principes retenus pour examiner la légitimité de la thérapie germinale sont tirés, d'une part, des droits et libertés fondamentales: ce sont les principes fondamentaux de dignité, de liberté, d'égalité. D'autre part, ils sont issus des règles d'éthique de la recherche: plus particulièrement le principe de bienfaisance (nonmalfaisance) et celui du respect de la personne. La perspective d'une éventuelle application humaine de la thérapie germinale ne porte pas nécessairement atteinte aux principes fondamentaux, dépendamment du genre d'application qui est envisagé. Une application restreinte, appliquée dans des circonstances particulières et en vue de soulager ou d'éliminer certaines formes de détresses et de souffrances, pourrait être conforme aux principes qui soutiennent les droits et libertés fondamentales. La thérapie germinale soulève des questions éthiques difficiles et parfois inédites, notamment l'extension des risques aux générations futures et l'obligation d'un suivi à long terme pour des descendants qui n'auront pas eux-mêmes donné leur consentement à cette «thérapie». La thérapie germinale est présentement non acceptable mais ne devrait pas faire l'objet d'une prohibition totale.

The relationship between fructose consumption and risk of obesity in two Aboriginal populations

Résumé La prédominance de l'obésité qui touche les enfants et les adultes a augmenté dans le monde entier ces dernières décennies. Les différentes études épidémiologiques ont prouvé que l'obésité est devenue une préoccupation profonde de santé aux États-Unis et au Canada. Il a été montré que l'obésité a beaucoup d’effets sur la santé ainsi il serait important de trouver différentes causes pour le gain de poids. Il est clair que l'obésité soit la condition de multiples facteurs et implique des éléments génétiques et environnementaux. Nous nous concentrons sur les facteurs diététiques et particulièrement le fructose où sa consommation a parallèlement augmenté avec l'augmentation du taux d'obésité. La forme principale du fructose est le sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS) qui est employé en tant qu'édulcorant primordial dans la plupart des boissons et nourritures en Amérique du Nord. Il a été suggéré que la prise du fructose serait probablement un facteur qui contribue à l’augmentation de la prédominance de l'obésité. L'objectif de cette étude était d'évaluer s'il y a un rapport entre la consommation du fructose et le risque d'obésité. Nous avons travaillé sur deux bases de données des nations Cree et Inuit. Nous avons eu un groupe de 522 adultes Cree, (263 femmes et 259 hommes) dans deux groupes d'âge : les personnes entre 20 et 40 ans, et les personnes de 40 à 60 ans. Nous les avons classés par catégorie en quatre groupes d'indice de masse corporelle (IMC). L'outil de collecte de données était un rappel de 24 heures. En revanche, pour la base de données d'Inuit nous avons eu 550 adultes (301 femmes et 249 hommes) dans deux groupes d'âge semblables à ceux du Cree et avec 3 catégories d’indice de masse corporelle. Les données dans la base d'Inuit ont été recueillies au moyen de deux rappels de 24 heures. Nous avons extrait la quantité de fructose par 100 grammes de nourriture consommés par ces deux populations et nous avons créé des données de composition en nourriture pour les deux. Nous avons pu également déterminer les sources principales du fructose pour ces populations. Aucun rapport entre la consommation du fructose et l’augmentation de l’indice de masse corporelle parmi les adultes de Cree et d'Inuit n’a été détecté. Nous avons considéré l’apport énergétique comme facteur confondant potentiel et après ajustement, nous avons constaté que l'indice de masse corporelle a été associé à l’apport énergétique total et non pas à la consommation du fructose. Puisque dans les études qui ont trouvé une association entre la consommation de fructose et l’obésité, le niveau de la consommation de fructose était supérieure à 50 grammes par jour et comme dans cette étude ce niveau était inférieur à cette limite (entre 20.6 et 45.4 g/jour), nous proposons que des effets negatifs du fructose sur la masse corporelle pourraient être testés dans des populations à plus haute consommation. Les essais cliniques randomisés et éventuelles études cohortes avec différents niveaux de consommation de fructose suivis à long terme pourraient aussi être utiles. Mots clés : fructose, sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS), obésité et poids excessif