Firms Performance and CEO Compensation in Canada.

Rapport de recherche

Le cancer épithélial des ovaires à cellules claires et de type mucineux exprime un niveau élevé de HYAL-1 : corrélation inverse avec l’expression des récepteurs d’estrogène et de progestérone

Le cancer épithélial des ovaires (CEO) est classifié en sous types histopathologiques identifiés tel que séreux, endométrioide, à cellules claires et mucineux. Une analyse génétique réalisée au niveau moléculaire a suggéré un rôle pour des gènes suppresseurs de tumeur localisés sur le bras court du chromosome 3p21.3 dans la pathogénèse du CEO de type séreux. Notre objectif était d’évaluer le profil d’expression de HYAL-1, localisé dans cette même région, dans les différents sous types du CEO, et de vérifier une éventuelle corrélation avec l’expression des récepteurs d’hormones stéroïdiennes. Pour se faire, nous avons analysé par RT-PCR quantitative l’expression de l’ARNm de HYAL-1, des récepteurs d’estrogène (ER-α et ER-β) et du récepteur de progestérone (PR) dans des échantillons de tissus extraits de tumeurs du CEO provenant de deux cohortes indépendantes et dans des lignées cellulaires. Nous avons également réalisé des analyses bioinformatiques à partir de l’expression de ces gènes en ayant recours à une base de données de microarray disponible en ligne et ouverte au public. Par la suite, nous avons mesuré l’activité enzymatique de HYAL-1 dans des lignées cellulaires du CEO et dans des échantillons de plasma. Nos résultats ont montré que l’expression de l’ARNm de HYAL-1 était élevée dans le type à cellules claires et mucineux mais non dans les types séreux et endométrioides, autant dans les échantillons sains que de ceux provenant de tumeurs bénignes. De façon cohérente, le niveau d’ARNm et l’activité enzymatique de HYAL-1 étaient élevés dans les lignées cellulaires à cellules claires et mucineuses. Nous avons aussi démontré qu’il y avait une corrélation inverse entre les niveaux de l’ARNm de HYAL-1 et ceux d’ER-α et PR dans les échantillons de tissus de CEO du type mucineux et à cellules claires. De façon similaire, nous avons noté que l’activité de HYAL-1 était élevée dans le plasma de ces mêmes patients. En conséquence nos travaux proposent HYAL-1 en tant que biomarqueur potentiel dans le cas des CEO de type à cellules claires et mucineux présentant un faible niveau d’expression d’ER-α et PR.

Régulation de l’expression de HYAL-1 par le récepteur de l’oestrogène alpha

HYAL-1 (hyaluronidase-1) appartient à la famille des hyaluronidases connues pour leur rôle dans la dégradation de l’acide hyaluronique. L’expression de HYAL-1 est élevée dans de nombreux type de cancers, notamment dans le cancer de la prostate, de la vessie, des reins et du sein où il est impliqué dans la croissance tumorale et les métastases. Récemment notre laboratoire a aussi démontré une expression élevée de HYAL-1 dans le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) de type mucineux et à cellules claires, expression qui est inversement corrélée à celle du récepteur de l’oestrogène alpha (REα). Cependant, malgré le fait que le rôle de HYAL-1 dans le cancer soit bien établit, le mécanisme de sa régulation reste encore inconnu. Le REα est un facteur de transcription qui suite à sa liaison avec son ligand va réguler l’expression de plusieurs gènes. Le REα ainsi stimulé par l’hormone va activer la transcription de ces gènes cibles mais il est connu maintenant qu’une grande partie des gènes régulés par le REα sont en réalité réprimés par ce récepteur. Dans ce travail nous proposons d’étudier le mécanisme de la régulation du gène HYAL-1 par le REα dans le CEO à cellules claires et dans le cancer du sein. L’expression ectopique du REα dans la lignée TOV21G (RE-) de même que le traitement de la lignée MCF-7 (RE+) avec de l’oestrogène a induit une diminution du niveau d’expression de l’ARN m de HYAL-1. Ces résultats nous ont permis de confirmer que HYAL-1 est un gène cible du REα. Il est aussi connu que le REα peut exercer son action par différents mécanismes d’action, entre autres en interagissant avec une séquence d’ADN appelée élément de réponse à l’oestrogène (ERE), retrouvé sur le promoteur des gènes cibles ou bien indirectement par des interactions protéine-protéine en se liant à d’autres facteur de transcription tels que Sp1. Après avoir identifiés de telles séquences sur le promoteur proximal de HYAL-1, (1 ERE proximal à -900 pb, 3 distaux à -32350 pb, 48430, -50130 pb du site d’initiation de la transcription) en plus des 2 Sp1 connus (-60 et – 1020pb), nous avons démontrés par immunoprécipitation de la chromatine que le REα est recruté sur le promoteur de HYAL-1 au niveau de l’ERE proximal -900 pb et du distal -32350 pb de même que sur le site Sp1 -1020 pb. De plus, l’activité biologique de l’ERE -900 pb et du ii Sp1-1020pb à été confirmée par des essais de gènes rapporteurs à la luciférase. Avec son rôle connu dans la tumorigenèse, l’identification de HYAL-1 comme gène cible du REα pourrait être une avenue intéressante pour le traitement des cancers hormono-indépendants.

Préparations de docosanol nanoformulées pour usage topique

La réduction de la taille des particules jusqu’à l’obtention de nanocristaux est l’une des approches utilisées afin d’améliorer la pénétration cutanée des médicaments à usage topique. Nous proposons que la fabrication d’une formulation semi solide (hydrogel) à base de nanosuspension de docosanol, aboutira à une diffusion du principe actif supérieure à celle du produit commercial Abreva®, à travers des membranes synthétiques de polycarbonates. Le broyage humide est la technique proposée pour la production des nanoparticules de docosanol. Nous proposons aussi la préparation d’une formulation semi-solide (hydrogel) à usage topique à partir de la nanosuspension de docosanol. La nanosuspension de docosanol est obtenue par dispersion du docosanol en solution aqueuse en présence du polymère stabilisant hydroxypropylcellulose (HPC) et du surfactant laurylsulfate de sodium (SDS) suivi d’un broyage humide à faible ou à haute énergie. L’hydrogel de docosanol nanoformulé est préparé à l’aide de la nanosuspension de docosanol qui subit une gélification par le carbopol Ultrez 21 sous agitation mécanique suivie d’une neutralisation au triéthanolamine TEA. La taille des particules de la nanosuspension et de l’hydrogel a été déterminée par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Une méthode analytique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) munie d’un détecteur évaporatif (ELSD) a été développée et validée pour évaluer la teneur de docosanol dans les préparations liquides, dans les différentes nanosuspensions et dans les hydrogels de docosanol. L’état de cristallinité des nanocristaux dans la nanosuspension et dans l’hydrogel a été étudié par calorimétrie différentielle à balayage. La morphologie de la nanosuspension et de l’hydrogel de docosanol a été examinée par microscopie électronique à balayage (MEB). Les propriétés rhéologiques et de stabilité physique à différentes températures ont été aussi étudiées pour la formulation semi-solide (hydrogel). De même, la libération in vitro du docosanol contenu dans l’hydrogel et dans le produit commercial Abreva® a été étudiée à travers deux membranes de polycarbonates de taille de pores 400 et 800 nm. Dans le cas de nanosuspensions, des cristaux de docosanol de taille nanométrique ont été produits avec succès par broyage humide. Les nanoparticules de tailles variant de 197 nm à 312 nm ont été produites pour des pourcentages différents en docosanol, en polymère HPC et en surfactant SDS. Après lyophilisation, une augmentation de la taille dépendant de la composition de la formulation a été observée tout en restant dans la gamme nanométrique pour la totalité presque des formulations étudiées. Dans le cas des hydrogels examinés, la taille moyenne des particules de docosanol est maintenue dans la gamme nanométrique avant et après lyophilisation. L’analyse thermique des mélanges physiques, des nanosuspensions et des hydrogels de docosanol a révélé la conservation de l’état de cristallinité des nanocristaux de docosanol après broyage et aussi après gélification. L’examen par microscopie électronique à balayage (MEB) a montré que la nanosuspension et l’hydrogel ont tous deux une morphologie régulière et les nanoparticules ont une forme sphérique. De plus les nanoparticules de la nanosuspension ont presque la même taille inférieure à 300 nm en accord avec le résultat obtenu par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Les nanoparticules de l’hydrogel ont une légère augmentation de taille par rapport à celle de la nanosuspension, ce qui est en accord avec les mesures de DLS. D’après les mesures rhéologiques, l’hydrogel de docosanol a un comportement pseudoplastique et un faible degré de thixotropie. L’étude de stabilité physique a montré que les formulations d’hydrogel sont stables à basse température (5°C) et à température ambiante (21°C) pendant une période d’incubation de 13 semaines et instable au-delà de 30°C après deux semaines. La méthode HPLC-ELSD a révélé des teneurs en docosanol comprises entre 90% et 110% dans le cas des nanosuspensions et aux alentours de 100% dans le cas de l’hydrogel. L’essai de diffusion in vitro a montré qu’il y a diffusion de docosanol de l’hydrogel à travers les membranes de polycarbonates, qui est plus marquée pour celle de pore 800 nm, tandis que celui du produit commercial Abreva® ne diffuse pas. Le broyage humide est une technique bien adaptée pour la préparation des nanosuspensions docosanol. Ces nanosuspensions peuvent être utilisée comme base pour la préparation de l’hydrogel de docosanol nanoformulé.

Mutations impliquées dans la progression du cancer épithélial de l'ovaire

Le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) est le cancer gynécologique le plus létal. Plus de 70% des patientes diagnostiquées avec une tumeur de stade avancé rechutent suite aux traitements chimiothérapeutiques de première ligne, la survie à cinq ans étant ainsi très faible. Afin de mieux comprendre l’évolution de la maladie, nous avons recherché de nouveaux gènes, responsables de l’initiation et de la progression du CEO. Précédemment, des lignées cellulaires ont été dérivées à partir de la tumeur primaire et récurrente et/ou d’ascites de trois patientes. Le séquençage de l’ARN de ces lignées par la technologie de séquençage de nouvelle génération (TSNG) nous a permis d’identifier des mutations ponctuelles qui pourraient nous indiquer des gènes dérégulés dans le CEO. La TSNG est un bon outil qui permet d’identifier et de cribler à grande échelle des mutations. Nous avons sélectionné PLEC1, SCRIB, NCOR2, SEMA6C, IKBKB, GLCE et ITGAE comme gènes candidats présentant des mutations dans nos lignées et ayant une relation fonctionnelle avérée avec le cancer. Étant donné que la TSNG est une technique à taux de fiabilité limité, nous avons validé ces mutations par séquençage Sanger. Ensuite, nous avons étudié l’effet de ces mutations sur la structure protéique et l’expression de PLEC1, de SCRIB et de SEMA6C. Seules certaines mutations dans les gènes PLEC1, SCRIB et SEMA6C ont pu être confirmées. PLEC1 et SCRIB sont deux protéines d’échafaudage dont la mutation, rapportée dans plusieurs cancers, pourrait induire des changements de leurs conformations et affecter leurs interactions et leurs fonctions. Les conséquences de ces mutations sur la tumorigenèse de l’ovaire devront être étudiées.

Low cost synthesis of cathode and anode materials for lithium-ion batteries

Dans cette thèse, nous démontrons des travaux sur la synthèse à faible coût des matériaux de cathode et l'anode pour les piles lithium-ion. Pour les cathodes, nous avons utilisé des précurseurs à faible coût pour préparer LiFePO4 et LiFe0.3Mn0.7PO4 en utilisant une méthode hydrothermale. Tout d'abord, des matériaux composites (LiFePO4/C) ont été synthétisés à partir d'un précurseur de Fe2O3 par une procédé hydrothermique pour faire LiFePO4(OH) dans une première étape suivie d'une calcination rapide pour le revêtement de carbone. Deuxièmement, LiFePO4 avec une bonne cristallinité et une grande pureté a été synthétisé en une seule étape, avec Fe2O3 par voie hydrothermale. Troisièmement, LiFe0.3Mn0.7PO4 a été préparé en utilisant Fe2O3 et MnO comme des précurseurs de bas coûts au sein d'une méthode hydrothermale synthétique. Pour les matériaux d'anode, nous avons nos efforts concentré sur un matériau d'anode à faible coût α-Fe2O3 avec deux types de synthèse hydrothermales, une a base de micro-ondes (MAH) l’autre plus conventionnelles (CH). La nouveauté de cette thèse est que pour la première fois le LiFePO4 a été préparé par une méthode hydrothermale en utilisant un précurseur Fe3+ (Fe2O3). Le Fe2O3 est un précurseur à faible coût et en combinant ses coûts avec les conditions de synthèse à basse température nous avons réalisé une réduction considérable des coûts de production pour le LiFePO4, menant ainsi à une meilleure commercialisation du LiFePO4 comme matériaux de cathode dans les piles lithium-ion. Par cette méthode de préparation, le LiFePO4/C procure une capacité de décharge et une stabilité de cycle accrue par rapport une synthétisation par la méthode à l'état solide pour les mêmes précurseurs Les résultats sont résumés dans deux articles qui ont été récemment soumis dans des revues scientifiques.

Responsabilité sociale et gouvernance d’entreprise : études de cas de firmes en situation de crise

Les cas d’entreprises touchées par des scandales financiers, environnementaux ou concernant des conditions de travail abusives imposées à leur main-d’œuvre, n’ont cessé de jalonner l’actualité ces vingt dernières années. La multiplication des comportements à l’origine de ces scandales s’explique par l’environnement moins contraignant, que leur ont offert les politiques de privatisation, dérégulation et libéralisation, amorcées à partir des années 1980. Le développement de la notion de responsabilité sociale des entreprises à partir des années 1980, en réaction à ces excès, incarne l'idée que si une entreprise doit certes faire des profits et les pérenniser elle se doit de les réaliser en favorisant les comportements responsables, éthiques et transparents avec toutes ses parties prenantes. Nous analysons dans cette thèse le processus par lequel, face à des dysfonctionnements et abus, touchant les conditions de travail de leur main d’œuvre ou leur gouvernance, des entreprises peuvent être amenées, ou non, à questionner et modifier leurs pratiques. Nous avons axé notre étude de cas sur deux entreprises aux trajectoires diamétralement opposées. La première entreprise, issue du secteur de la fabrication de vêtements et dont la crise concernait des atteintes aux droits des travailleurs, a surmonté la crise en réformant son modèle de production. La seconde entreprise, située dans le secteur des technologies de l'information et de la communication, a fait face à une crise liée à sa gouvernance d’entreprise, multiplié les dysfonctionnements pendant dix années de crises et finalement déclaré faillite en janvier 2009. Les évolutions théoriques du courant néo-institutionnel ces dernières années, permettent d’éclairer le processus par lequel de nouvelles normes émergent et se diffusent, en soulignant le rôle de différents acteurs, qui pour les uns, définissent de nouvelles normes et pour d’autres se mobilisent en vue de les diffuser. Afin d’augmenter leur efficacité à l’échelle mondiale, il apparaît que ces acteurs agissent le plus souvent en réseaux, parfois concurrents. L’étude du cas de cette compagnie du secteur de la confection de vêtement nous a permis d’aborder le domaine lié aux conditions de travail de travailleurs œuvrant au sein de chaînes de production délocalisées dans des pays aux lois sociales absentes ou inefficaces. Nous avons analysé le cheminement par lequel cette entreprise fut amenée à considérer, avec plus de rigueur, la dimension éthique dans sa chaîne de production. L’entreprise, en passant par différentes étapes prenant la forme d’un processus d’apprentissage organisationnel, a réussi à surmonter la crise en réformant ses pratiques. Il est apparu que ce processus ne fut pas spontané et qu’il fut réalisé suite aux rôles joués par deux types d’acteurs. Premièrement, par la mobilisation incessante des mouvements de justice globale afin que l’entreprise réforme ses pratiques. Et deuxièmement, par le cadre normatif et le lieu de dialogue entre les différentes parties prenantes, fournis par un organisme privé source de normes. C’est fondamentalement le risque de perdre son accréditation à la cet organisme qui a poussé l’entreprise à engager des réformes. L’entreprise est parvenue à surmonter la crise, certes en adoptant et en respectant les normes définies par cette organisation mais fondamentalement en modifiant sa culture d'entreprise. Le leadership du CEO et du CFO a en effet permis la création d'une culture d'entreprise favorisant la remise en question, le dialogue et une plus grande prise en considération des parties prenantes, même si la gestion locale ne va pas sans poser parfois des difficultés de mise en œuvre. Concernant le domaine de la gouvernance d’entreprise, nous mettons en évidence, à travers l’étude des facteurs ayant mené au déclin et à la faillite d’une entreprise phare du secteur des technologies de l’information et de la communication, les limites des normes en la matière comme outil de bonne gouvernance. La légalité de la gestion comptable et la conformité de l’entreprise aux normes de gouvernance n'ont pas empêché l’apparition et la multiplication de dysfonctionnements et abus stratégiques et éthiques. Incapable de se servir des multiples crises auxquelles elle a fait face pour se remettre en question et engager un apprentissage organisationnel profond, l'entreprise s'est focalisée de manière obsessionnelle sur la rentabilité à court terme et la recherche d'un titre boursier élevé. La direction et le conseil d'administration ont manqué de leadership afin de créer une culture d'entreprise alliant innovation technologique et communication honnête et transparente avec les parties prenantes. Alors que l'étude consacrée à l’entreprise du secteur de la confection de vêtement illustre le cas d'une entreprise qui a su, par le biais d'un changement stratégique, relever les défis que lui imposait son environnement, l'étude des quinze dernières années de la compagnie issue du secteur des technologies de l’information et de la communication témoigne de la situation inverse. Il apparaît sur base de ces deux cas que si une gouvernance favorisant l'éthique et la transparence envers les parties prenantes nécessite la création d'une culture d'entreprise valorisant ces éléments, elle doit impérativement soutenir et être associée à une stratégie adéquate afin que l'entreprise puisse pérenniser ses activités.

Étude du potentiel cytotoxique des nanotubes de carbone simple-paroi chez les cellules épithéliales alvéolaires humaines A549

Il existe un grand intérêt pour le développement et les applications des nanotubes de carbone (NTC) car ils ont un énorme potentiel dans diverses applications industrielles. Cependant, leur dimension nanométrique et leur composition chimique peuvent constituer un risque sur la santé humaine. Les mécanismes responsables de la toxicité des NTC restent encore à définir. L’objectif de ce projet était de déterminer la toxicité potentielle de deux types de nanotubes de carbone simple-paroi (NTCSP): RN 000 et RN 003 chez une lignée cellulaire de pneumocytes de type II, les cellules A549. Méthodologie: Les essais MTS et PrestoBlue®, le test d’exclusion au bleu de trypan, la coloration HT-IP et l’Apoptotic Blebs ont été utilisés pour déterminer la toxicité potentielle de ces NTCSP. Résultats: Suite à une exposition de courte durée (24h), l’essai MTS a montré une diminution de la viabilité cellulaire significative de 20% pour [NTCSP] à 50 et 100 µg/ml et 74% pour [NTCSP] à 1000 µg/mL. Le PrestoBlue® a indiqué une mortalité cellulaire d’environ 45% et de 85% pour des concentration de 500 et 1000 µg/ml de NTCSP. Cependant, les données de l’essai d’exclusion du bleu de trypan ont montré que les NTCSP n’altèrent pas la viabilité cellulaire. L’absence d’une altération de la viabilité cellulaire a été confirmée avec la coloration HT-IP et l’Apoptotic Blebs. Cependant, l’interaction des NTCSP avec les cellules A549 a induit un changement de la morphologie cellulaire ; une diminution de la taille ainsi une augmentation de la structure interne des cellules A549. À une exposition à longue durée (72h), les données ont confirmé les résultats d’exposition à 24h. En effet, il n’y a de pas de mortalité cellulaire, mais une diminution de la prolifération cellulaire. En conclusion, notre étude indique que le RN 000 et le RN 003 interagissent avec les cellules A549 sans altérer leur viabilité, mais en induisant une dysfonction mitochondriale qui pourrait avoir plusieurs conséquences sur la fonction cellulaire.