Longitudinal assessment of neural activity in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment using task based fMRI

La maladie de Parkinson (PD) a été uniquement considérée pour ses endommagements sur les circuits moteurs dans le cerveau. Il est maintenant considéré comme un trouble multisystèmique, avec aspects multiples non moteurs y compris les dommages intérêts pour les circuits cognitifs. La présence d’un trouble léger de la cognition (TCL) de PD a été liée avec des changements structurels de la matière grise, matière blanche ainsi que des changements fonctionnels du cerveau. En particulier, une activité significativement réduite a été observée dans la boucle corticostriatale ‘cognitive’ chez des patients atteints de PD-TCL vs. PD non-TCL en utilisant IRMf. On sait peu de cours de ces modèles fonctionnels au fil du temps. Dans cette étude, nous présentons un suivi longitudinal de 24 patients de PD non démente qui a subi une enquête neuropsychologique, et ont été séparés en deux groupes - avec et sans TCL (TCL n = 11, non-TCL n = 13) en fonction du niveau 2 des recommandations de la Movement Disrders Society pour le diagnostic de PD-TCL. Ensuite, chaque participant a subi une IRMf en effectuant la tâche de Wisconsin pendant deux sessions, 19 mois d'intervalle. Nos résultats longitudinaux montrent qu'au cours de la planification de période de la tâche, les patients PD non-TCL engageant les ressources normales du cortex mais ils ont activé en plus les zones corticales qui sont liés à la prise de décision tel que cortex médial préfrontal (PFC), lobe pariétal et le PFC supérieure, tandis que les PD-TCL ont échoué pour engager ces zones en temps 2. Le striatum n'était pas engagé pour les deux groupes en temps 1 et pour le groupe TCL en temps 2. En outre, les structures médiales du lobe temporal étaient au fil du temps sous recrutés pour TCL et Non-TCL et étaient positivement corrélés avec les scores de MoCA. Le cortex pariétal, PFC antérieur, PFC supérieure et putamen postérieur étaient négativement corrélés avec les scores de MoCA en fil du temps. Ces résultats révèlent une altération fonctionnelle pour l’axe ganglial-thalamo-corticale au début de PD, ainsi que des niveaux différents de participation corticale pendant une déficience cognitive. Cette différence de recrutement corticale des ressources pourrait refléter longitudinalement des circuits déficients distincts de trouble cognitive légère dans PD.

Neural changes associated with semantic processing in healthy aging despite intact behavioral performance

Semantic memory recruits an extensive neural network including the left inferior prefrontal cortex (IPC) and the left temporoparietal region, which are involved in semantic control processes, as well as the anterior temporal lobe region (ATL) which is considered to be involved in processing semantic information at a central level. However, little is known about the underlying neuronal integrity of the semantic network in normal aging. Young and older healthy adults carried out a semantic judgment task while their cortical activity was recorded using magnetoencephalography (MEG). Despite equivalent behavioral performance, young adults activated the left IPC to a greater extent than older adults, while the latter group recruited the temporoparietal region bilaterally and the left ATL to a greater extent than younger adults. Results indicate that significant neuronal changes occur in normal aging, mainly in regions underlying semantic control processes, despite an apparent stability in performance at the behavioral level.

Un oeil sur la langue : aspects neuro-cognitifs du processus de la navigation chez l'aveugle-né

La vision est un élément très important pour la navigation en général. Grâce à des mécanismes compensatoires les aveugles de naissance ne sont pas handicapés dans leurs compétences spatio-cognitives, ni dans la formation de nouvelles cartes spatiales. Malgré l’essor des études sur la plasticité du cerveau et la navigation chez les aveugles, les substrats neuronaux compensatoires pour la préservation de cette fonction demeurent incompris. Nous avons démontré récemment (article 1) en utilisant une technique d’analyse volumétrique (Voxel-Based Morphometry) que les aveugles de naissance (AN) montrent une diminution de la partie postérieure de l’hippocampe droit, structure cérébrale importante dans la formation de cartes spatiales. Comment les AN forment-ils des cartes cognitives de leur environnement avec un hippocampe postérieur droit qui est significativement réduit ? Pour répondre à cette question nous avons choisi d’exploiter un appareil de substitution sensorielle qui pourrait potentiellement servir à la navigation chez les AN. Cet appareil d’affichage lingual (Tongue display unit -TDU-) retransmet l’information graphique issue d’une caméra sur la langue. Avant de demander à nos sujets de naviguer à l’aide du TDU, il était nécessaire de nous assurer qu’ils pouvaient « voir » des objets dans l’environnement grâce au TDU. Nous avons donc tout d’abord évalué l’acuité « visuo »-tactile (article 2) des sujets AN pour les comparer aux performances des voyants ayant les yeux bandées et munis du TDU. Ensuite les sujets ont appris à négocier un chemin à travers un parcours parsemé d’obstacles i (article 3). Leur tâche consistait à pointer vers (détection), et contourner (négociation) un passage autour des obstacles. Nous avons démontré que les sujets aveugles de naissance non seulement arrivaient à accomplir cette tâche, mais encore avaient une performance meilleure que celle des voyants aux yeux bandés, et ce, malgré l’atrophie structurelle de l’hippocampe postérieur droit, et un système visuel atrophié (Ptito et al., 2008). Pour déterminer quels sont les corrélats neuronaux de la navigation, nous avons créé des routes virtuelles envoyées sur la langue par le biais du TDU que les sujets devaient reconnaitre alors qu’ils étaient dans un scanneur IRMf (article 4). Nous démontrons grâce à ces techniques que les aveugles utilisent un autre réseau cortical impliqué dans la mémoire topographique que les voyants quand ils suivent des routes virtuelles sur la langue. Nous avons mis l’emphase sur des réseaux neuronaux connectant les cortex pariétaux et frontaux au lobe occipital puisque ces réseaux sont renforcés chez les aveugles de naissance. Ces résultats démontrent aussi que la langue peut être utilisée comme une porte d’entrée vers le cerveau en y acheminant des informations sur l’environnement visuel du sujet, lui permettant ainsi d’élaborer des stratégies d’évitement d’obstacles et de se mouvoir adéquatement.

Computational prediction of neural progenitor cell fates

Understanding how stem and progenitor cells choose between alternative cell fates is a major challenge in developmental biology. Efforts to tackle this problem have been hampered by the scarcity of markers that can be used to predict cell division outcomes. Here we present a computational method, based on algorithmic information theory, to analyze dynamic features of living cells over time. Using this method, we asked whether rat retinal progenitor cells (RPCs) display characteristic phenotypes before undergoing mitosis that could foretell their fate. We predicted whether RPCs will undergo a self-renewing or terminal division with 99% accuracy, or whether they will produce two photoreceptors or another combination of offspring with 87% accuracy. Our implementation can segment, track and generate predictions for 40 cells simultaneously on a standard computer at 5 min per frame. This method could be used to isolate cell populations with specific developmental potential, enabling previously impossible investigations.

Incorporating complex cells into neural networks for pattern classification

Dans le domaine des neurosciences computationnelles, l'hypothèse a été émise que le système visuel, depuis la rétine et jusqu'au cortex visuel primaire au moins, ajuste continuellement un modèle probabiliste avec des variables latentes, à son flux de perceptions. Ni le modèle exact, ni la méthode exacte utilisée pour l'ajustement ne sont connus, mais les algorithmes existants qui permettent l'ajustement de tels modèles ont besoin de faire une estimation conditionnelle des variables latentes. Cela nous peut nous aider à comprendre pourquoi le système visuel pourrait ajuster un tel modèle; si le modèle est approprié, ces estimé conditionnels peuvent aussi former une excellente représentation, qui permettent d'analyser le contenu sémantique des images perçues. Le travail présenté ici utilise la performance en classification d'images (discrimination entre des types d'objets communs) comme base pour comparer des modèles du système visuel, et des algorithmes pour ajuster ces modèles (vus comme des densités de probabilité) à des images. Cette thèse (a) montre que des modèles basés sur les cellules complexes de l'aire visuelle V1 généralisent mieux à partir d'exemples d'entraînement étiquetés que les réseaux de neurones conventionnels, dont les unités cachées sont plus semblables aux cellules simples de V1; (b) présente une nouvelle interprétation des modèles du système visuels basés sur des cellules complexes, comme distributions de probabilités, ainsi que de nouveaux algorithmes pour les ajuster à des données; et (c) montre que ces modèles forment des représentations qui sont meilleures pour la classification d'images, après avoir été entraînés comme des modèles de probabilités. Deux innovations techniques additionnelles, qui ont rendu ce travail possible, sont également décrites : un algorithme de recherche aléatoire pour sélectionner des hyper-paramètres, et un compilateur pour des expressions mathématiques matricielles, qui peut optimiser ces expressions pour processeur central (CPU) et graphique (GPU).

Effect of mindfulness meditation on the neural substrates of emotion processing and resting state in experienced and beginner meditators

La méditation par le ‘mindfulness’ favorise la stabilité émotionelle, mais les mécanismes neuroneux qui sous-tendent ces effets sont peu connus. Ce projet investiga l’effet du ‘mindfulness’ sur les réponses cérébrales et subjectives à des images négatives, positives et neutres chez des méditants expérimentés et des débutants au moyen de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le ‘mindfulness’ atténua l’intensité émotionelle via différents mécanismes cérébraux pour chaque groupe. Comparés aux méditants, les débutants manifestèrent une déactivation de l’amygdale en réponse aux stimuli émotifs durant le ‘mindfulness’. Comparés aux débutants, les méditants exhibèrent une déactivation de régions du réseau du mode par défaut (RMD) pendant le ‘mindfulness’ pour tous stimuli (cortex médian préfrontal [CMP], cortex cingulaire postérieur [CCP]). Le RMD est constitué de régions fonctionnellement connectées, activées au repos et déactivées lors de tâches explicites. Cependant, nous ne connaissons pas les impacts de l’entraînement par la méditation sur la connectivité entre régions du RMD et si ces effets persistent au-delà d’un état méditatif. La connectivité fonctionnelle entre régions du RMD chez les méditants et débutants au repos fut investiguée au moyen de l’IRMf. Comparés aux débutants, les méditants montrèrent une connectivité affaiblie entre subdivisions du CMP, et une connectivité accrue entre le lobule pariétal inférieur et trois regions du RMD. Ces résultats reflètent que les bienfaits immédiats du ‘mindfulness’ sur la psychopathologie pourraient être dûs à une déactivation de régions limbiques impliquées dans la réactivité émotionelle. De plus, les bienfaits à long-terme de la méditation sur la stabilité émotionelle pourrait être dûs à une déactivation de régions corticales et cingulaires impliquées dans l’évaluation de la signification émotive et une connectivité altérée entre régions du RMD à l’état de repos.

Substrats neuronaux du traitement sémantique des concepts concrets et abstraits : apports de la neuropsychologie par l’étude de patients ayant subi une lobectomie temporale gauche ou droite

La recherche dans le domaine de la mémoire sémantique a permis de documenter l’effet de concrétude (avantage pour les mots concrets relativement aux mots abstraits), et plus récemment, l’effet de concrétude inverse (avantage pour les mots abstraits relativement aux mots concrets). Ces effets, observés chez le sujet sain et dans différentes populations cliniques en neurologie, ont suscité de nombreuses interprétations théoriques, autant sur le plan cognitif que neuroanatomique. En effet, cette double dissociation entre les deux types de concepts suggère que leur traitement doit reposer au moins en partie sur des processus mentaux et neuroanatomiques distincts. Néanmoins, les origines de ces différences restent largement débattues et sont caractérisées par une absence notable de consensus. L’objectif principal de la présente thèse est d’explorer les substrats cérébraux sous-tendant la compréhension des concepts concrets et abstraits. Dans un premier temps, un article de revue de la littérature dresse un état des lieux des connaissances actuelles portant sur le traitement sémantique des mots concrets et abstraits ainsi que sur leurs fondements cérébraux. Cet article met une emphase particulière sur les différences inter-hémisphériques dans le traitement des mots concrets et abstraits (Article 1). Dans un deuxième temps, une étude expérimentale de la compréhension des mots concrets et abstraits a été réalisée auprès de populations cliniques rares, des patients ayant subi soit i) une résection unilatérale de la partie antérieure du lobe temporal (temporo-polaire), soit ii) une résection unilatérale de la région hippocampique (temporale interne) (Article 2). Le premier article fait ressortir la grande hétérogénéité des résultats dans le domaine, et suggère que les différences observées dans le traitement des mots concrets et abstraits peuvent difficilement être interprétées seulement en termes de différences inter-hémisphériques. Les résultats du second article indiquent qu’une lésion de la région temporale antérieure gauche ou droite entraîne une atteinte plus marquée des concepts concrets comparativement aux abstraits, alors qu’une lésion unilatérale des régions temporales internes affecte de manière équivalente le traitement sémantique des deux types de concepts. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont discutées, ainsi que les limites et perspectives futures.

Analyse génétique moléculaire du gène de la voie non-canonique Frizzled/Dishevelled PRICKLE1 dans les anomalies du tube neural chez l’humain

La voie de la polarité planaire cellulaire (PCP), aussi connue sous le nom de la voie non-canonique du Frizzled/Dishevelled, contrôle le processus morphogénétique de l'extension convergente (CE) qui est essentiel pour la gastrulation et la formation du tube neural pendant l'embryogenèse. La signalisation du PCP a été récemment associée avec des anomalies du tube neural (ATN) dans des modèles animaux et chez l'humain. Prickle1 est une protéine centrale de la voie PCP, exprimée dans la ligne primitive et le mésoderme pendant l'embryogenèse de la souris. La perte ou le gain de fonction de Prickle1 mène à des mouvements de CE fautifs chez le poisson zèbre et la grenouille. PRICKLE1 interagit directement avec deux autres membres de la voie PCP, Dishevelled et Strabismus/Vang. Dans notre étude, nous avons investigué le rôle de PRICKLE1 dans l'étiologie des ATN dans une cohorte de 810 patients par le re-séquençage de son cadre de lecture et des jonctions exon-intron. Le potentiel pathogénique des mutations ainsi identifiées a été évalué par des méthodes bioinformatiques, suivi par une validation fonctionnelle in vivo dans un système poisson zèbre. Nous avons identifié dans notre cohorte un total de 9 nouvelles mutations dont sept: p.Ile69Thr, p.Asn81His, p.Thr275Met, p.Arg682Cys et p.Ser739Phe, p.Val550Met et p.Asp771Asn qui affectent des acides aminés conservés. Ces mutations ont été prédites in silico d’affecter la fonction de la protéine et sont absentes dans une large cohorte de contrôles de même origine ethnique. La co-injection de ces variantes avec le gène prickle1a de type sauvage chez l’embryon de poisson zèbre a démontré qu’une mutation, p.Arg682Cys, modifie dans un sens négatif le phénotype du défaut de la CE produit par pk1 de type sauvage. Notre étude démontre que PK1 peut agir comme facteur prédisposant pour les ATN chez l’humain et élargit encore plus nos connaissances sur le rôle des gènes de la PCP dans la pathogenèse de ces malformations.

Investigating the neural substrates mediating visuomotor adaptation : from beginner to expert

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Études génétiques moléculaires du gène de la polarité planaire SCRIBBLE1 chez les anomalies du tube neural

Les anomalies du tube neural (ATN), incluant l'anencéphalie et le spina-bifida, représentent un groupe de malformations congénitales très fréquentes chez l'homme. Ces anomalies sont causées par un défaut partiel ou complet de la fermeture du tube neurale au cours de l'embryogenèse. Les ATN ont une étiologie complexe et multifactorielle impliquant des facteurs environnementaux et génétiques. La voie de signalisation non-canonique du Frizzled (Fz)/Dishevelled (Dvl) contrôle la polarité cellulaire planaire (PCP) et le processus morphogénétique appelé l’extension convergente qui est essentiel pour la gastrulation et la fermeture du tube neural. Très important, des mutations des gènes de cette voie étaient fortement associées aux ATN chez la souris et l’humain. Scribble est un gène de la voie PCP qui cause une sévère ATN chez la souris Circletail. Notre étude vise à analyser le rôle de SCRIBBLE1 dans les ATN humains par des analyses de séquence de son cadre de lecture et ses jonctions exon-introns. Notre étude comporte 396 patients recrutés au Centre Spina Bifida de l’hôpital Gaslini en Gènes, Italie et 83 patients recrutés au Centre Spina Bifida de l’hôpital Sainte Justine. Les patients sont affectés par plusieurs formes d’ATN. Nous avons identifié neuf mutations rares et non synonymes chez 10 patients, p.Asp93Ala (c. 435G>A), p.Gly145Arg (c. 278A>C), p.Gly263Ser (c. 786C>A), p.Gly469Ser (c. 1405G>A), p.Pro649His (c. 1946C>A), p.Gln808His (c. 2424G>T), p.Val1066Met (c. 3196G>A), p.Arg1150Gln (c. 3480G>A) et p.Thr1422Met (c. 4266C>T). Cinque mutations, p.Gly263Ser, p.Pro649His, p.Gln808His, p.Arg1150Gln, p.Thr1422Met, étaient absentes dans les contrôles analysés et prédites d’être pathogéniques in silico. Cette étude montre que des mutations rares dans SCRIB1 pourraient augmenter le risque des ATN dans une fraction des patients. L’identification des gènes prédisposant aux ATN nous aidera à mieux comprendre les mécanismes pathogéniques impliqués dans ces maladies.

Cross-Linguistic Transfer (CLT) in Bilingual Speakers : Neural Correlates of Language Learning

Le but de cette thèse est d'étudier les corrélats comportementaux et neuronaux du transfert inter-linguistique (TIL) dans l'apprentissage d’une langue seconde (L2). Compte tenu de nos connaissances sur l'influence de la distance linguistique sur le TIL (Paradis, 1987, 2004; Odlin, 1989, 2004, 2005; Gollan, 2005; Ringbom, 2007), nous avons examiné l'effet de facilitation de la similarité phonologique à l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle entre des langues linguistiquement proches (espagnol-français) et des langues linguistiquement éloignées (persan-français). L'étude I rapporte les résultats obtenus pour des langues linguistiquement proches (espagnol-français), alors que l'étude II porte sur des langues linguistiquement éloignées (persan-français). Puis, les changements de connectivité fonctionnelle dans le réseau langagier (Price, 2010) et dans le réseau de contrôle supplémentaire impliqué dans le traitement d’une langue seconde (Abutalebi & Green, 2007) lors de l’apprentissage d’une langue linguistiquement éloignée (persan-français) sont rapportés dans l’étude III. Les résultats des analyses d’IRMF suivant le modèle linéaire général chez les bilingues de langues linguistiquement proches (français-espagnol) montrent que le traitement des mots phonologiquement similaires dans les deux langues (cognates et clangs) compte sur un réseau neuronal partagé par la langue maternelle (L1) et la L2, tandis que le traitement des mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) active des structures impliquées dans le traitement de la mémoire de travail et d'attention. Toutefois, chez les personnes bilingues de L1-L2 linguistiquement éloignées (français-persan), même les mots phonologiquement similaires à travers les langues (cognates et clangs) activent des régions connues pour être impliquées dans l'attention et le contrôle cognitif. Par ailleurs, les mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) activent des régions usuellement associées à la mémoire de travail et aux fonctions exécutives. Ainsi, le facteur de distance inter-linguistique entre L1 et L2 module la charge cognitive sur la base du degré de similarité phonologiques entres les items en L1 et L2. Des structures soutenant les processus impliqués dans le traitement exécutif sont recrutées afin de compenser pour des demandes cognitives. Lorsque la compétence linguistique en L2 augmente et que les tâches linguistiques exigent ainsi moins d’effort, la demande pour les ressources cognitives diminue. Tel que déjà rapporté (Majerus, et al, 2008; Prat, et al, 2007; Veroude, et al, 2010; Dodel, et al, 2005; Coynel, et al ., 2009), les résultats des analyses de connectivité fonctionnelle montrent qu’après l’entraînement la valeur d'intégration (connectivité fonctionnelle) diminue puisqu’il y a moins de circulation du flux d'information. Les résultats de cette recherche contribuent à une meilleure compréhension des aspects neurocognitifs et de plasticité cérébrale du TIL ainsi que l'impact de la distance linguistique dans l'apprentissage des langues. Ces résultats ont des implications dans les stratégies d'apprentissage d’une L2, les méthodes d’enseignement d’une L2 ainsi que le développement d'approches thérapeutiques chez des patients bilingues qui souffrent de troubles langagiers.

Neural correlates of affordance competition in dorsal premotor cortex

Le travail présenté dans cette thèse porte sur le rôle du cortex prémoteur dorsal (PMd) au sujet de la prise de décision (sélection d’une action parmis nombreux choix) et l'orientation visuelle des mouvements du bras. L’ouvrage décrit des expériences électrophysiologiques chez le singe éveillé (Macaca mulatta) permettant d’adresser une fraction importante des prédictions proposées par l'hypothèse des affordances concurrentes (Cisek, 2006; Cisek, 2007a). Cette hypothèse suggère que le choix de toute action est l’issue d'une concurrence entre les représentations internes des exigences et des atouts de chacune des options présentées (affordances; Gibson, 1979). Un intérêt particulier est donné au traitement de l'information spatiale et la valeur des options (expected value, EV) dans la prise de décisions. La première étude (article 1) explore la façon dont PMd reflète ces deux paramètres dans la période délai ainsi que de leur intéraction. La deuxième étude (article 2) explore le mécanisme de décision de façon plus détaillée et étend les résultats au cortex prémoteur ventral (PMv). Cette étude porte également sur la représentation spatiale et l’EV dans une perspective d'apprentissage. Dans un environnement nouveau les paramètres spatiaux des actions semblent être présents en tout temps dans PMd, malgré que la représentation de l’EV apparaît uniquement lorsque les animaux commencent à prendre des décisions éclairées au sujet de la valeur des options disponibles. La troisième étude (article 3) explore la façon dont PMd est impliqué aux “changements d'esprit“ dans un procès de décision. Cette étude décrit comment la sélection d’une action est mise à jour à la suite d'une instruction de mouvement (GO signal). I II Les résultats principaux des études sont reproduits par un modèle computationnel (Cisek, 2006) suggérant que la prise de décision entre plusieurs actions alternatives peux se faire par voie d’un mécanisme de concurrence (biased competition) qui aurait lieu dans la même région qui spécifie les actions.

Exploring the neural entrainment to musical rhythms and meter : a steady-state evoked potential approach

Thèse de doctorat réalisé en cotutelle avec l'Université catholique de Louvain, Belgique (Faculté de médecine, Institut de Neuroscience)

The role of interleukin-1beta on the expression of nestin in cardiac neural stem cells following myocardial infarction

Le mécanisme biologique responsable pour l’augmentation de l’expression de la protéine nestin dans les cellules souches neurales (CSN) du cœur après un infarctus du myocarde (IM) demeure inconnu. Des études antérieures ont démontré que le traitement au dexamethasone, un glucocorticoïde aux propriétés anti-inflammatoires, abolit la régulation positive de nestin après un IM. Ceci suggère un lien avec la réponse inflammatoire. Nous avons vérifié dans cette étude l’hypothèse que la cytokine inflammatoire interleukin-1beta (IL-1beta) peut modifier le phénotype de cellules souches neurales. Le deuxième objectif de l’étude fut d’établir l’impact, suivant un IM, de l’inhibition de la signalisation de IL-1beta sur la fonction et la guérison cardiaque. Suite à une ligature complète de l’artère coronaire du rat mâle, le dysfonctionnement contractile du ventricule gauche fut associé à une régulation positive de la protéine nestin dans le myocarde non-infarci. Le traitement avec Xoma 052 (1 mg/kg), un anticorps anti-IL-1beta, 24h, 7 et 14 jours après un évènement ischémique, eu aucun effet sur la taille de l’infarctus ou la contractilité du ventricule gauche. De plus, le traitement avec Xoma 052 après un IM n’a pu supprimer l’augmentation de l’expression de nestin et Bcl-2 malgré une réduction modeste du niveau de la protéine Bax. Pour déterminer directement le rôle de la réponse inflammatoire en l’absence d’ischémie, nous avons injecté des rats mâles avec du LPS (10mg/kg, 18hrs). Dans le coeur du rat-LPS, nous avons noté une augmentation significative du niveau d’ARNm de IL-1beta et de l’expression de la protéine nestin. Le prétraitement avec 10mg/kg de Xoma 052 a aboli l’augmentation de l’expression de nestin dans le coeur des rats-LPS. Ces observations indiquent que les cellules souches neurales pourraient représenter une cible potentielle de l’IL-1beta.

Increased expression of "peripheral-type" benzodiazepine receptors in human temporal lobe epilepsy: implications for PET imaging of hippocampal sclerosis.

Increased binding sites for "peripheral-type" benzodiazepine receptor (PTBR) ligands have been described in a wide range of neurological disorders including both human and experimental epilepsy. This study was undertaken to assess PTBR expression in relation to the presence of hippocampal sclerosis in human temporal lobe epilepsy (TLE). For this purpose, hippocampal CA1 subfields were dissected from surgical samples from patients with therapy-refractive TLE with (n = 5) or without (n = 2) hippocampal sclerosis and from age-matched nonepileptic postmortem controls (n = 5). PTBR expression was assessed by immunohistochemistry and reverse-transcription polymerase chain reaction. Receptor sites were evaluated using an in vitro binding assay and the selective PTBR ligand [3H]PK11195. Epileptic patients with hippocampal sclerosis showed increases in PTBR binding sites, immunoreactivity, and mRNA expression compared to both nonsclerotic TLE patients and postmortem nonepileptic controls. Induction of PTBR expression and binding sites were directly correlated with the presence of hippocampal sclerosis and the accompanying reactive gliosis.