Elementary steps in aqueous proton transfer reactions : a first principles molecular dynamics study

La nature des acides dans un environnement aqueux est primordiale dans de nombreux aspects de la chimie et de la biologie. La caractéristique principale d'un acide est sa capacité à transférer un proton vers une molécule d'eau ou vers n'importe quelle base, mais ce procédé n'est pas aussi simple qu'il y paraît. Il peut au contraire être extrêmement complexe et dépendre de manière cruciale de la solvatation des différents intermédiaires de réaction impliqués. Cette thèse décrit les études computationnelles basées sur des simulations de dynamique moléculaire ab initio qui ont pour but d'obtenir une description à l'échelle moléculaire des divers procédés de transferts de proton entre acide et bases dans un milieu aqueux. Pour cela, nous avons étudié une serie de système, dont l'acide hydrofluorique aqueux, l'acide trifluoroacétique aqueux, et un système modèle constitué d'un phénol et d'une entité carboxylate reliés entre eux par une molécule d'eau en solution aqueuse. Deux états intermédiaires ont été identifiés pour le transfert d'un proton depuis un acide. Ces intermédiaires apparaissent stabilisés par un motif local de solvatation via des ponts H. Leurs signatures spectroscopiques ont été caractérisées au moyen de la spectroscopie infrarouge, en utilisant le formalisme de la dynamique moléculaire ab initio, qui inclut l'effet quantique nucléaire de manière explicite. Cette étude a aussi identifié trois chemins de réaction élémentaire, qui sont responsable pour le transfert d'un proton d'un acide à une base, ainsi que leurs échelles de temps caractéristiques. Les conclusions tirées de ces études sont discutées dans les détails, au niveau moléculaire, avec une emphase sur les comparaisons entre les résultats théoriques et les mesures expérimentales obtenues dans a littérature ou via des collaborateurs.

Étude de la coalescence de nanogouttelettes par dynamique moléculaire

Ce travail est consacré à l’étude de la coalescence de gouttelettes liquides à l’échelle du nanomètre. Nous nous sommes intéressés principalement à l’évolution du changement topologique des gouttelettes à partir de la rupture des surfaces au moment du contact initial jusqu’à la coalescence complète. Nous utilisons la dynamique moléculaire afin de simuler plusieurs types de gouttelettes soit en utilisant le potentiel empirique de type Stillinger-Weber pour des gouttelettes de silicium (l-Si) en 3 dimensions et le modèle Embedded Atom Method pour des gouttelettes de cuivre liquide (l-Cu) en 2d, quasi-2d (disques) et 3 dimensions. Qualitativement, toutes les simulations démontrent une coalescence similaire indépendamment de la dimension de calcul (2d à 3d), de la taille et de la température initiale des gouttelettes. La coalescence évolue par une déformation rapide des surfaces sans mixage important entre les atomes des deux gouttelettes initiales. De plus, nous étudions l’évolution du col de coalescence formé lors du contact initial entre les gouttelettes et, pour les systèmes en 3d, nous observons une transition claire d’un régime visqueux vers un régime inertiel du rayon de ce col, tel que suggéré par des modèles théoriques. Pour les gouttelettes de cuivre nous observons exactement le comportement des prédictions analytiques et confirmons que le premier régime suit un comportement visqueux sans aplatissement local des gouttelettes. La situation est différente pour les gouttelettes de l-Si où nous observons un effet plus grand, par rapport aux prédictions analytiques, du rayon et de la température initiale des gouttelettes sur l’évolution du col de coalescence. Nous suggérons que les paramètres décrivant l’évolution de la coalescence dépendent des propriétés des matériaux utilisés contrairement à la théorie universelle couramment utilisée.

Simulations numériques de la dynamique des protéines : translation de ligands, flexibilité et dynamique des boucles

La flexibilité est une caractéristique intrinsèque des protéines qui doivent, dès le mo- ment de leur synthèse, passer d’un état de chaîne linéaire à un état de structure tridimen- sionnelle repliée et enzymatiquement active. Certaines protéines restent flexibles une fois repliées et subissent des changements de conformation de grande amplitude lors de leur cycle enzymatique. D’autres contiennent des segments si flexibles que leur structure ne peut être résolue par des méthodes expérimentales. Dans cette thèse, nous présentons notre application de méthodes in silico d’analyse de la flexibilité des protéines : • À l’aide des méthodes de dynamique moléculaire dirigée et d’échantillonnage pa- rapluie, nous avons caractérisé les trajectoires de liaison de l’inhibiteur Z-pro- prolinal à la protéine Prolyl oligopeptidase et identifié la trajectoire la plus pro- bable. Nos simulations ont aussi identifié un mode probable de recrutement des ligands utilisant une boucle flexible de 19 acides aminés à l’interface des deux domaines de la protéine. • En utilisant les méthodes de dynamique moléculaire traditionnelle et dirigée, nous avons examiné la stabilité de la protéine SAV1866 dans sa forme fermée insérée dans une membrane lipidique et étudié un des modes d’ouverture possibles par la séparation de ses domaines liant le nucléotide. • Nous avons adapté auproblème de la prédiction de la structure des longues boucles flexibles la méthode d’activation et de relaxation ART-nouveau précédemment uti- lisée dans l’étude du repliement et de l’agrégation de protéines. Appliqué au replie- ment de boucles de 8 à 20 acides aminés, la méthode démontre une dépendance quadratique du temps d’exécution sur la longueur des boucles, rendant possible l’étude de boucles encore plus longues.

Développements et applications de méthodes computationnelles pour l'étude de l'agrégation des protéines amyloïdes

Les protéines sont au coeur de la vie. Ce sont d'incroyables nanomachines moléculaires spécialisées et améliorées par des millions d'années d'évolution pour des fonctions bien définies dans la cellule. La structure des protéines, c'est-à-dire l'arrangement tridimensionnel de leurs atomes, est intimement liée à leurs fonctions. L'absence apparente de structure pour certaines protéines est aussi de plus en plus reconnue comme étant tout aussi cruciale. Les protéines amyloïdes en sont un exemple marquant : elles adoptent un ensemble de structures variées difficilement observables expérimentalement qui sont associées à des maladies neurodégénératives. Cette thèse, dans un premier temps, porte sur l'étude structurelle des protéines amyloïdes bêta-amyloïde (Alzheimer) et huntingtine (Huntington) lors de leur processus de repliement et d'auto-assemblage. Les résultats obtenus permettent de décrire avec une résolution atomique les interactions des ensembles structurels de ces deux protéines. Concernant la protéine bêta-amyloïde (AB), nos résultats identifient des différences structurelles significatives entre trois de ses formes physiologiques durant ses premières étapes d'auto-assemblage en environnement aqueux. Nous avons ensuite comparé ces résultats avec ceux obtenus au cours des dernières années par d'autres groupes de recherche avec des protocoles expérimentaux et de simulations variés. Des tendances claires émergent de notre comparaison quant à l'influence de la forme physiologique de AB sur son ensemble structurel durant ses premières étapes d'auto-assemblage. L'identification des propriétés structurelles différentes rationalise l'origine de leurs propriétés d'agrégation distinctes. Par ailleurs, l'identification des propriétés structurelles communes offrent des cibles potentielles pour des agents thérapeutiques empêchant la formation des oligomères responsables de la neurotoxicité. Concernant la protéine huntingtine, nous avons élucidé l'ensemble structurel de sa région fonctionnelle située à son N-terminal en environnement aqueux et membranaire. En accord avec les données expérimentales disponibles, nos résultats sur son repliement en environnement aqueux révèlent les interactions dominantes ainsi que l'influence sur celles-ci des régions adjacentes à la région fonctionnelle. Nous avons aussi caractérisé la stabilité et la croissance de structures nanotubulaires qui sont des candidats potentiels aux chemins d'auto-assemblage de la région amyloïde de huntingtine. Par ailleurs, nous avons également élaboré, avec un groupe d'expérimentateurs, un modèle détaillé illustrant les principales interactions responsables du rôle d'ancre membranaire de la région N-terminal, qui sert à contrôler la localisation de huntingtine dans la cellule. Dans un deuxième temps, cette thèse porte sur le raffinement d'un modèle gros-grain (sOPEP) et sur le développement d'un nouveau modèle tout-atome (aaOPEP) qui sont tous deux basés sur le champ de force gros-grain OPEP, couramment utilisé pour l'étude du repliement des protéines et de l'agrégation des protéines amyloïdes. L'optimisation de ces modèles a été effectuée dans le but d'améliorer les prédictions de novo de la structure de peptides par la méthode PEP-FOLD. Par ailleurs, les modèles OPEP, sOPEP et aaOPEP ont été inclus dans un nouveau code de dynamique moléculaire très flexible afin de grandement simplifier leurs développements futurs.