Active nuclear import and cytoplasmic retention of activation-induced deaminase

The enzyme activation-induced deaminase (AID) triggers antibody diversification in B cells by catalyzing deamination and consequently mutation of immunoglobulin genes. To minimize off-target deamination, AID is restrained by several regulatory mechanisms including nuclear exclusion, thought to be mediated exclusively by active nuclear export. Here we identify two other mechanisms involved in controlling AID subcellular localization. AID is unable to passively diffuse into the nucleus, despite its small size, and its nuclear entry requires active import mediated by a conformational nuclear localization signal. We also identify in its C terminus a determinant for AID cytoplasmic retention, which hampers diffusion to the nucleus, competes with nuclear import and is crucial for maintaining the predominantly cytoplasmic localization of AID in steady-state conditions. Blocking nuclear import alters the balance between these processes in favor of cytoplasmic retention, resulting in reduced isotype class switching.

Molecular mechanisms underlying deficient neurogenesis in Alzheimer’s disease

La neurogenèse est présente, dans le cerveau adulte, dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) encadrant les ventricules latéraux et dans le gyrus dentelé (GD) de l’hippocampe, permettant l’apprentissage, la mémoire et la fonction olfactive. Ces micro-environnements possèdent des signaux contrôlant l’auto-renouvellement des cellules souches neurales (CSN), leur prolifération, leur destin et leur différenciation. Or, lors du vieillissement, les capacités régénératives et homéostatiques et la neurogenèse déclinent. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), comme le modèle animal reproduisant cette maladie (3xTg-AD), montrent une accélération des phénotypes liés au vieillissement dont une diminution de la neurogenèse. Notre hypothèse est que la découverte des mécanismes affectant la neurogenèse, lors du vieillissement et de la MA, pourrait fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir le déclin cognitif. Les études sur l’âge d’apparition et les mécanismes altérant la neurogenèse dans la MA sont contrastées et nous ont guidé vers deux études. L’examen des changements dans les étapes de la neurogenèse lors du vieillissement et du développement de la neuropathologie. Nous avons étudié la ZSV, les bulbes olfactifs et le GD de souris femelles de 11 et 18 mois, et l’apparition des deux pathologies associées à la MA : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires. Nous avons découvert que les souris 3xTg-AD possèdent moins de cellules en prolifération, de progéniteurs et de neuroblastes, induisant une diminution de l’intégration de nouvelles cellules dans le GD et les bulbes olfactifs. Notons que le taux de neurogenèse chez ces souris de 11 mois est similaire à celui des souris de phénotype sauvage de 18 mois, indiquant une accélération des changements liés au vieillissement dans la MA. Dans la ZSV, nous avons aussi démontré une accumulation de gouttelettes lipidiques, suggérant des changements dans l’organisation et le métabolisme de la niche. Enfin, nous avons démontré que le déficit de la neurogenèse apparait lors des premières étapes de la MA, avant l’apparition des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires. A l’examen des mécanismes inhibant la neurogenèse lors de la MA, nous voyons que chez des souris de 5 mois, le déficit de la neurogenèse dans la ZSV et le GD est corrélé avec l’accumulation de lipides, qui coïncide avec l’apparition du déclin cognitif. Nous avons aussi découvert que dans le cerveau humain de patients atteints de la MA et dans les 3xTg-AD, des gouttelettes lipidiques s’accumulaient dans les cellules épendymaires, représentant le principal soutien des CSN de la niche. Ces lipides sont des triglycérides enrichis en acide oléique qui proviennent de la niche et pas d’une défaillance du système périphérique. De plus, l’infusion locale d’acide oléique chez des souris de phénotype sauvage permet de reproduire l’accumulation de triglycérides dans les cellules épendymaires, comme dans la MA. Ces gouttelettes induisent un dérèglement de la voie de signalisation Akt-FoxO3 dans les CSN, menant à l’inhibition de leur activation in vitro et in vivo. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la régulation de la neurogenèse par le métabolisme lipidique. Nous avons démontré un nouveau mécanisme par lequel l’accumulation des lipides dans la ZSV induit une inhibition des capacités de prolifération et de régénération des CSN lors de la MA. Les travaux futurs permettront de comprendre comment et pourquoi le métabolisme lipidique du cerveau est altéré dans la MA, ce qui pourrait offrir de nouvelles voies thérapeutiques pour la prévention et la régénération.

Systematic construction of models for the exchange hole of density functional theory.

Dans ce travail, nous étendons le nombre de conditions physiques actuellement con- nues du trou d’échange exact avec la dérivation de l’expansion de quatrième ordre du trou d’échange sphérique moyenne exacte. Nous comparons les expansions de deux- ième et de quatrième ordre avec le trou d’échange exact pour des systèmes atomiques et moléculaires. Nous avons constaté que, en général, l’expansion du quatrième ordre reproduit plus fidèlement le trou d’échange exact pour les petites valeurs de la distance interélectronique. Nous démontrons que les ensembles de base de type gaussiennes ont une influence significative sur les termes de cette nouvelle condition, en étudiant com- ment les oscillations causées par ces ensembles de bases affectent son premier terme. Aussi, nous proposons quatre modèles de trous d’échange analytiques auxquels nous imposons toutes les conditions actuellement connues du trou d’échange exact et la nou- velle présentée dans ce travail. Nous évaluons la performance des modèles en calculant des énergies d’échange et ses contributions à des énergies d’atomisation. On constate que les oscillations causeés par les bases de type gaussiennes peuvent compromettre la précision et la solution des modèles.