Le processus d’attribution rénale québécois défavorise-t-il les patients en attente d’une greffe combinée rein-pancréas?

Étude de cas / Case study

Pro-fibrotic role of ERK3-MK5 during pressure-overload induced cardiac hypertrophy

Il y a 4 isoforme de p38 : α, β, δ, and γ. MK5, à l'origine identifié comme étant un régulateur de PRAK (Regulated/Activated Protein Kinase), est maintenant connu pour être activée par la protéine kinase p38 (qui est un mitogène activé par la protéine kinase, MAPK). Cette dernière est impliquée dans les mécanismes de fibrose et d'apoptose pendant l'hypertrophie cardiaque. De plus, MK5 est également activée par les MAPKs atypiques; ERK3 et ERK4. Bien qu’elles soient fortement exprimées dans le coeur, le rôle physiologique de MK5 et ERK3 demeure inconnu. Par conséquent, nous avons étudié l'effet de la constriction aortique transversale (TAC) – induisant un surcharge chronique de pression chez les souris hétèrozygotes knockout pour MK5 (MK5+/-) ou ERK3 (ERK3+/-) et pour leurs types sauvages (MK5+/+ et ERK3+/+). Deux sem post-TAC; le ratio de poids du coeur/poids corporel a été augmenté chez les 2 souris MK5+/- et MK5+/+. L'échocardiographie de la trans-thoracique démontre que la surcharge de pression a altéré la fonction diastolique du ventricule gauche chez MK5+/+, mais pas chez la souris MK5+/-. De plus, nous avons observé moins de dépôt de collagène, évalué par une coloration au trichrome de Masson, 2 et 3 sem post-TAC chez les souris MK5+/-. Parallèlement, le niveau de l’ARNm de collagène type1 alpha-1 a été significativement diminué dans les coeurs des souris MK5+/-, 2 et 3 sem post-TAC. De même, ERK3, mais pas ERK5 ni p38α, co-IP avec MK5 dans les 2 modèles des coeurs TAC; aigus ou chroniques. En revanche, l’ajout exogénique de GST-MK5 a abaissé ERK4 et p38α, mais pas ERK3 dans les lysâtes de coeur de souris. Par contre, GST-ERK3 et GST-p38α ne démontrent aucune co-IP avec MK5. Ces données suggèrent que dans le coeur seul ERK3, et non ERK4 ou p38α, est capable d’interagir avec, et réguler MK5. A niveau physiologique MK5 interagit entièrement avec ERK3 et par conséquent MK5 n’est pas disponible pour lier les protéines exogéniques. Les souris hétérozygotes pour ERK3 (ERK3+/-) ont également démontré une réduction ou une absence de collagène et une faible expression d’ARNm du collagène type1 alpha1, 3 sem post-TAC. Ces résultats démontrent un important rôle pro-fibrotique de la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression.Nous avons également démontré 5 variant d'épissage de (MK5.1-5), y compris la forme originale (MK5.1). MK5.2 et MK5.5 subissent une délétion de 6 paires de base dans l’exon 12 : MK5.3 manque l'exon 12 : MK5.4 et MK5.5 manquent les exons 2-6. L'expression des ARNm des différents variant d'épissage a été vérifiée par PCR en temps réel (qPCR). Bien que l’expression est ubiquitaire, l'abondance relative de chaque variant était tissu-spécifique (coeur, rein, pancréas, muscle squelettique, poumon, foie, et cerveau). En plus, l'abondance relative des variant d’épissage varie pendant la surcharge de pression et le développement postnatal du coeur. En outre, l'immunofluorescence a indiqué que MK5.1-5.3 se localise au noyau alors que MK5.4-5.5 est situé au niveau cytoplasmic dans les cellules HEK 293 non stimulées. Suite à une stimulation avec l'anisomycin, un activateur de p38 MAPK, MK5.1-5.3 se translocalise du noyau au cytoplasme alors qu’une petite fraction de MK5.4-5.5 translocalise vers le noyau. Ces variant d'épissage peuvent diversifier la signalisation de MK5-ERK3 dans coeur, mais leur rôle exact oblige des recherches supplémentaires. Excepté l’isoforme δ, toutes les isoformes de p38 sont exprimées dans le coeur et la forme α est considérée comme étant l'isoforme dominante. L’analyse par qPCR et immunobuvardage de type western ont démontré que p38α et p38γ sont les deux isoformes prédominantes alors que p38β et p38δ sont exprimées aux mêmes niveaux dans le coeur de rat adulte. L'immunofluorescence a démontré que p38α et p38γ se trouvent dans le cytoplasme et le noyau. Cependant, suite à la surcharge par TAC, p38γ s'est accumulé dans noyau tandis que la distribution de p38α est demeurée inchangée. Ainsi, l'abondance de p38γ et sa translocalisation nucléaire suite à la surcharge de pression indique un rôle potentiel dans l'expression génique pendant le remodelage cardiaque. En conclusion, nous avons mis en évidence pour la première fois un rôle pro-fibrotique pour la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression. D'ailleurs, les niveaux comparables d'expression de p38γ avec p38α, et la localisation différentielle de p38γ pendant la surcharge aiguë ou chronique de pression suggèrent différents rôles possibles pour ces isoformes pendant le remodelage hypertrophique cardiaque.

Perceptions de néphrologues transplanteurs et référents face à la quantification du risque immunologique global en transplantation rénale

Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale.

Légaliser la vente de reins : à quel prix… Compte-rendu de The Kidney Sellers: A Journey of Discovery in Iran par Sigrid Fry-Revere

Compte-rendu / Review

Compte-rendu de The Kidney Sellers: A Journey of Discovery in Iran par Sigrid Fry-Revere – Response by the author

Lettre à l'éditeur / Letter to the Editor

Donation vivante de rein: trajectoire de transplantation, expérience relationnelle et enjeux éthiques et méthodologiques d’une recherche qualitative impliquant des dyades donneur-receveur

La présente thèse poursuit l'objectif général de mieux comprendre l'expérience de la transplantation d'organe de la perspective de dyades comprenant un donneur et un receveur d'une donation vivante de rein. Pour ce faire, nous proposons une exploration en profondeur de la trajectoire de transplantation et des enjeux relationnels des donneurs et des receveurs. Un second objectif, qui s'est développé au cours de la recherche, est de contribuer à une meilleure compréhension des enjeux entourant la recherche qualitative impliquant des dyades. Cette thèse est présentée sous la forme de trois articles. Le premier article vise, par le biais de la méthode du méta-résumé, à dresser un portrait le plus complet possible du processus de donation tel qu'il avait été examiné à ce jour par les écrits empiriques qualitatifs disponibles, et à mettre en lumière les aspects qui avaient encore peu été appréhendés par les chercheurs, notamment l'importance de considérer conjointement au sein d'une même recherche des donneurs et des receveurs d'une donation vivante de rein. Le deuxième article a pour but d'explorer en profondeur l'expérience vécue pour des dyades de donneurs et de receveurs en contexte de donation vivante de rein, et en particulier la trajectoire de transplantation ainsi que les enjeux relationnels. Des entrevues qualitatives ont été menées auprès de cinq dyades (donc cinq donneurs et cinq receveurs). L'analyse phénoménologique interprétative des données recueillies propose un portrait de la trajectoire de transplantation, soit (a) l'expérience de la maladie du receveur, (b) l'expérience d'offrir et d'accepter un rein, (c) la période des tests, (d) la transplantation d'organe à proprement parler et finalement (e) la période post-transplantation. Un apport particulièrement significatif de l'analyse et de l'interprétation de nos données est la mise en relief que le processus de transplantation est mieux compris lorsque l'on considère le contexte social et interpersonnel plus large dans lequel évolue chaque dyade donneur-receveur, et en ce sens, la décision de donner ou d'accepter un rein peut être appréhendée comme un prolongement du rôle social auquel la personne adhère par rapport à autrui dans sa vie quotidienne. Le troisième article, qui a émergé des leçons acquises en réalisant la recherche effectuée dans l'article précédent, vise à décrire et discuter des défis éthiques et des impacts des décisions méthodologiques dans le cadre de recherches qualitatives impliquant des dyades de personnes se connaissant. Sur la base de nos propres défis empiriques et des écrits scientifiques disponibles, des réflexions et recommandations sont suggérées à différents stades d'un processus typique de recherche qualitative, soit (a) le recrutement, (b) le consentement à participer, (c) la collecte de données, (d) la validation des transcriptions par les participants, (e) l'analyse de données, et (f) la dissémination des résultats. Une réflexion en amont des enjeux entourant ces étapes est susceptible de faciliter l'entreprise de recherches qualitatives impliquant des dyades. En conclusion, les résultats de notre analyse soulignent l'importance du rôle social et du contexte interpersonnel plus large dans lequel évoluent les donneurs et les receveurs dans la façon dont ils parviennent à donner une signification à leur expérience. Enfin, si la recherche qualitative impliquant des dyades est en émergence, des défis éthiques et des décisions méthodologiques rigoureuses doivent être considérés en amont.