Computational prediction of neural progenitor cell fates

Understanding how stem and progenitor cells choose between alternative cell fates is a major challenge in developmental biology. Efforts to tackle this problem have been hampered by the scarcity of markers that can be used to predict cell division outcomes. Here we present a computational method, based on algorithmic information theory, to analyze dynamic features of living cells over time. Using this method, we asked whether rat retinal progenitor cells (RPCs) display characteristic phenotypes before undergoing mitosis that could foretell their fate. We predicted whether RPCs will undergo a self-renewing or terminal division with 99% accuracy, or whether they will produce two photoreceptors or another combination of offspring with 87% accuracy. Our implementation can segment, track and generate predictions for 40 cells simultaneously on a standard computer at 5 min per frame. This method could be used to isolate cell populations with specific developmental potential, enabling previously impossible investigations.

Développement d’une méthode de simulation multi-échelle pour l’étude des grandes transformations dans les protéines

Les films de simulations qui accompagnent le document ont été réalisés avec Pymol.

Conventional and Reciprocal Approaches to the Forward and Inverse Problems of Electroencephalography

Le problème inverse en électroencéphalographie (EEG) est la localisation de sources de courant dans le cerveau utilisant les potentiels de surface sur le cuir chevelu générés par ces sources. Une solution inverse implique typiquement de multiples calculs de potentiels de surface sur le cuir chevelu, soit le problème direct en EEG. Pour résoudre le problème direct, des modèles sont requis à la fois pour la configuration de source sous-jacente, soit le modèle de source, et pour les tissues environnants, soit le modèle de la tête. Cette thèse traite deux approches bien distinctes pour la résolution du problème direct et inverse en EEG en utilisant la méthode des éléments de frontières (BEM): l’approche conventionnelle et l’approche réciproque. L’approche conventionnelle pour le problème direct comporte le calcul des potentiels de surface en partant de sources de courant dipolaires. D’un autre côté, l’approche réciproque détermine d’abord le champ électrique aux sites des sources dipolaires quand les électrodes de surfaces sont utilisées pour injecter et retirer un courant unitaire. Le produit scalaire de ce champ électrique avec les sources dipolaires donne ensuite les potentiels de surface. L’approche réciproque promet un nombre d’avantages par rapport à l’approche conventionnelle dont la possibilité d’augmenter la précision des potentiels de surface et de réduire les exigences informatiques pour les solutions inverses. Dans cette thèse, les équations BEM pour les approches conventionnelle et réciproque sont développées en utilisant une formulation courante, la méthode des résidus pondérés. La réalisation numérique des deux approches pour le problème direct est décrite pour un seul modèle de source dipolaire. Un modèle de tête de trois sphères concentriques pour lequel des solutions analytiques sont disponibles est utilisé. Les potentiels de surfaces sont calculés aux centroïdes ou aux sommets des éléments de discrétisation BEM utilisés. La performance des approches conventionnelle et réciproque pour le problème direct est évaluée pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable et deux valeurs très différentes pour la conductivité du crâne. On détermine ensuite si les avantages potentiels de l’approche réciproquesuggérés par les simulations du problème direct peuvent êtres exploités pour donner des solutions inverses plus précises. Des solutions inverses à un seul dipôle sont obtenues en utilisant la minimisation par méthode du simplexe pour à la fois l’approche conventionnelle et réciproque, chacun avec des versions aux centroïdes et aux sommets. Encore une fois, les simulations numériques sont effectuées sur un modèle à trois sphères concentriques pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable. La précision des solutions inverses des deux approches est comparée pour les deux conductivités différentes du crâne, et leurs sensibilités relatives aux erreurs de conductivité du crâne et au bruit sont évaluées. Tandis que l’approche conventionnelle aux sommets donne les solutions directes les plus précises pour une conductivité du crâne supposément plus réaliste, les deux approches, conventionnelle et réciproque, produisent de grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu pour des dipôles très excentriques. Les approches réciproques produisent le moins de variations en précision des solutions directes pour différentes valeurs de conductivité du crâne. En termes de solutions inverses pour un seul dipôle, les approches conventionnelle et réciproque sont de précision semblable. Les erreurs de localisation sont petites, même pour des dipôles très excentriques qui produisent des grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu, à cause de la nature non linéaire des solutions inverses pour un dipôle. Les deux approches se sont démontrées également robustes aux erreurs de conductivité du crâne quand du bruit est présent. Finalement, un modèle plus réaliste de la tête est obtenu en utilisant des images par resonace magnétique (IRM) à partir desquelles les surfaces du cuir chevelu, du crâne et du cerveau/liquide céphalorachidien (LCR) sont extraites. Les deux approches sont validées sur ce type de modèle en utilisant des véritables potentiels évoqués somatosensoriels enregistrés à la suite de stimulation du nerf médian chez des sujets sains. La précision des solutions inverses pour les approches conventionnelle et réciproque et leurs variantes, en les comparant à des sites anatomiques connus sur IRM, est encore une fois évaluée pour les deux conductivités différentes du crâne. Leurs avantages et inconvénients incluant leurs exigences informatiques sont également évalués. Encore une fois, les approches conventionnelle et réciproque produisent des petites erreurs de position dipolaire. En effet, les erreurs de position pour des solutions inverses à un seul dipôle sont robustes de manière inhérente au manque de précision dans les solutions directes, mais dépendent de l’activité superposée d’autres sources neurales. Contrairement aux attentes, les approches réciproques n’améliorent pas la précision des positions dipolaires comparativement aux approches conventionnelles. Cependant, des exigences informatiques réduites en temps et en espace sont les avantages principaux des approches réciproques. Ce type de localisation est potentiellement utile dans la planification d’interventions neurochirurgicales, par exemple, chez des patients souffrant d’épilepsie focale réfractaire qui ont souvent déjà fait un EEG et IRM.

Étude de la protéine sigma 1 de réovirus par génétique inverse.

Réovirus, connu sous le nom REOLYSIN®, est présentement à l'étude à titre d'agent oncolytique. Or, la spécificité du virus pour les cellules cancéreuses pourrait être optimisée par une modification au niveau de la protéine d'attachement σ1. La présente étude vise à démontrer qu'une telle amélioration est possible par l'utilisation de la méthode nouvellement décrite de génétique inverse. Par cette technique, il est possible d'ajouter un polypeptide d'une longueur de quarante acides aminés à l'extrémité C-terminale de σ1. Il est aussi possible d'engendrer des virus mutés en leur site d'activité mucinolytique. Les virus nouvellement créés démontrent une efficacité de réplication diminuée, mais demeurent infectieux. Contrairement aux méthodes traditionnellement utilisées avec réovirus, la méthode de génétique inverse permet de conserver les mutations engendrées, par substitution ou addition, au cours des cycles de réplication. Une telle étude démontre qu'il serait possible de modifier le tropisme de réovirus.

Improving sampling, optimization and feature extraction in Boltzmann machines

L’apprentissage supervisé de réseaux hiérarchiques à grande échelle connaît présentement un succès fulgurant. Malgré cette effervescence, l’apprentissage non-supervisé représente toujours, selon plusieurs chercheurs, un élément clé de l’Intelligence Artificielle, où les agents doivent apprendre à partir d’un nombre potentiellement limité de données. Cette thèse s’inscrit dans cette pensée et aborde divers sujets de recherche liés au problème d’estimation de densité par l’entremise des machines de Boltzmann (BM), modèles graphiques probabilistes au coeur de l’apprentissage profond. Nos contributions touchent les domaines de l’échantillonnage, l’estimation de fonctions de partition, l’optimisation ainsi que l’apprentissage de représentations invariantes. Cette thèse débute par l’exposition d’un nouvel algorithme d'échantillonnage adaptatif, qui ajuste (de fa ̧con automatique) la température des chaînes de Markov sous simulation, afin de maintenir une vitesse de convergence élevée tout au long de l’apprentissage. Lorsqu’utilisé dans le contexte de l’apprentissage par maximum de vraisemblance stochastique (SML), notre algorithme engendre une robustesse accrue face à la sélection du taux d’apprentissage, ainsi qu’une meilleure vitesse de convergence. Nos résultats sont présent ́es dans le domaine des BMs, mais la méthode est générale et applicable à l’apprentissage de tout modèle probabiliste exploitant l’échantillonnage par chaînes de Markov. Tandis que le gradient du maximum de vraisemblance peut-être approximé par échantillonnage, l’évaluation de la log-vraisemblance nécessite un estimé de la fonction de partition. Contrairement aux approches traditionnelles qui considèrent un modèle donné comme une boîte noire, nous proposons plutôt d’exploiter la dynamique de l’apprentissage en estimant les changements successifs de log-partition encourus à chaque mise à jour des paramètres. Le problème d’estimation est reformulé comme un problème d’inférence similaire au filtre de Kalman, mais sur un graphe bi-dimensionnel, où les dimensions correspondent aux axes du temps et au paramètre de température. Sur le thème de l’optimisation, nous présentons également un algorithme permettant d’appliquer, de manière efficace, le gradient naturel à des machines de Boltzmann comportant des milliers d’unités. Jusqu’à présent, son adoption était limitée par son haut coût computationel ainsi que sa demande en mémoire. Notre algorithme, Metric-Free Natural Gradient (MFNG), permet d’éviter le calcul explicite de la matrice d’information de Fisher (et son inverse) en exploitant un solveur linéaire combiné à un produit matrice-vecteur efficace. L’algorithme est prometteur: en terme du nombre d’évaluations de fonctions, MFNG converge plus rapidement que SML. Son implémentation demeure malheureusement inefficace en temps de calcul. Ces travaux explorent également les mécanismes sous-jacents à l’apprentissage de représentations invariantes. À cette fin, nous utilisons la famille de machines de Boltzmann restreintes “spike & slab” (ssRBM), que nous modifions afin de pouvoir modéliser des distributions binaires et parcimonieuses. Les variables latentes binaires de la ssRBM peuvent être rendues invariantes à un sous-espace vectoriel, en associant à chacune d’elles, un vecteur de variables latentes continues (dénommées “slabs”). Ceci se traduit par une invariance accrue au niveau de la représentation et un meilleur taux de classification lorsque peu de données étiquetées sont disponibles. Nous terminons cette thèse sur un sujet ambitieux: l’apprentissage de représentations pouvant séparer les facteurs de variations présents dans le signal d’entrée. Nous proposons une solution à base de ssRBM bilinéaire (avec deux groupes de facteurs latents) et formulons le problème comme l’un de “pooling” dans des sous-espaces vectoriels complémentaires.