Effects of exercise training on intrauterine growth restriction in an animal model

Résumé Selon l'OMS, la retard de croissance intra-utérine (RCIU; 10% en dessous du poids normal pendant la grossesse) affecte 5-10% des grossesses et est une cause principale de la morbidité et de la mortalité périnatales. Dans notre étude précédente sur un modèle de souris transgénique de prééclampsie (R+A+), nous avons constaté que l’entraînement physique (ExT) avant et pendant la grossesse réduisait la pression artérielle maternelle et empêchait la RCIU en améliorant le développement placentaire. Dans le cadre de mon projet, nous avons confirmé les bénifices de l’ExT dans un modèle de RCIU (souris déficiente en p57Kip2 (p57-/+). Ainsi, nous avons observé la présence de RCIU, d’une masse placentaire réduite, d’une augmentation de la pathologie placentaire ainsi qu’une plus petite taille des portées chez les souris p57-/+ sédentaire. L’ExT prévient la RCIU ainsi que tous les paramètres mentionnés ci-haut. Nous avons observé que l'expression du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, un régulateur clé de l'angiogenèse lors de la croissance placentaire, était réduite dans le placenta des souris p57-/+ et normalisée par l’ExT. Nous avons également trouvé que l'expression en ARN dans le placenta de 2 facteurs inflammatoires (interleukine-1β et MCP-1) était augmenté chez les souris sédentaires p57-/+ alors que ceci n’était pas présent chez les souris entraînées, ce qui suggère que l'inflammation placentaire peut contribuer à la pathologie placentaire. Toutefois, contrairement aux souris R+A+, le système rénine-angiotensine placentaire chez les souris p57-/+ était normale et aucun effet de l’ExT a été observé. Ces résultats suggèrent que l’ExT prévient la RCIU en normalisant la pathologie placentaire, l’angiogenèse et l’inflammation placentaire.

La néoglucogenèse rénale : un nouvel aspect dans la restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Bien que l’environnement intra-utérin défavorable soit associé à des conditions pathologiques à l’âge adulte, les mécanismes mis en place in utero ne sont pas encore élucidés. Nous avons établi un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) en donnant une diète faible en sodium à la rate pendant la dernière semaine de gestation. Ce modèle se caractérise par une diminution de perfusion placentaire et une redistribution du flot sanguin, favorisant l’irrigation des organes nobles (cœur et cerveau) au détriment du rein fœtal. De plus, l’expression rénale du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) est diminuée chez le fœtus. L’hypothèse de travail est que la néoglucogenèse hépatique et rénale augmente chez les fœtus RCIU afin de compenser la diminution de perfusion placentaire, et que l’expression rénale des récepteurs de VEGF (Flt-1 et Flk-1) est altérée à la suite de la redistribution du flot sanguin. Nos objectifs étaient de comparer l’expression protéique des enzymes de la néoglucogenèse et des récepteurs de VEGF entre les fœtus témoins et RCIU. L’aldolase B, la fructose-1,6-biphosphatase et la glucose-6-phosphatase augmentent dans les reins de fœtus RCIU par rapport aux témoins alors qu’aucun changement n’est observé dans le foie. De plus, l’expression de ces enzymes est différente selon le sexe du fœtus. Une diminution de Flt-1 est notée dans les reins de fœtus RCIU. Nos résultats démontrent que des adaptations surviennent chez le fœtus à la suite d’une insulte intra-utérine favorisant sa survie mais ayant des conséquences telles que la dysfonction rénale observée chez les adultes de ce modèle animal. À long terme, ces travaux pourront permettre d’entrevoir des avenues pour mieux identifier les approches de prévention lors de naissance à la suite d’une RCIU.

Caractérisation de la voie de signalisation du récepteur des minéralocorticoïdes dans le rein foetal suite à une restriction de croissance intrautérine

La restriction de croissance intrautérine (RCIU) est associée à l’apparition de maladies à l’âge adulte et le phénotype de la condition pathologique peut être différent selon le sexe. Notre laboratoire a développé un modèle de RCIU chez le rat en administrant une diète faible en sodium lors du dernier tiers de la gestation entraînant une réduction de l’expansion volémique maternelle et de la perfusion utéroplacentaire. L'activité rénine et la concentration d'aldostérone plasmatique sont augmentées chez la mère et les foetus RCIU. Antérieurement, notre laboratoire a démontré une augmentation de l’expression génique et protéique rénale de la Na+-K+-ATPase-α1 uniquement chez les foetus femelles RCIU. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la diminution du volume circulant chez la rate gestante entraîne une augmentation et une expression différentielle, selon le sexe, des éléments de la cascade de signalisation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) dans les reins de foetus RCIU. L’expression des gènes est réalisée par qRT-PCR et celle des protéines par immunobuvardage de type Western. Bien que les résultats démontrent que la transcription génique de SGK1, α-ENaC et GILZ soit augmentée dans les reins de foetus RCIU, l’expression protéique de SGK1, pSGK1(Thr 256) et α-ENaC est similaire à celle des témoins. La protéine GILZ est indétectable. Pour CNKSR3, aucune différence de l’ARNm ou de la protéine n’a été observée entre les deux groupes. Par contre, même si l’expression génique du MR n’est pas différente, l’expression protéique est diminuée chez les RCIU. Aucun effet du sexe n’a été observé. En conclusion, l’augmentation d'aldostérone plasmatique chez les foetus ayant subi une RCIU stimule la transcription des gènes associés à la voie de réabsorption sodique, mais la quantité protéique demeure inchangée. Ceci suggère qu’il peut avoir des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle ou une dégradation accélérée des protéines. Malgré la pertinence du sexe dans le développement de maladies, le sexe n’influence pas l’expression des composantes de la voie de rétention sodique chez le foetus. Il serait important de suivre cette voie en fonction de l’âge et de corréler les expressions génique et protéique avec l’apparition de maladies.

Conséquences d’une restriction de croissance intra-utérine sur la réactivité aortique chez le rat en fonction de l’âge et du sexe biologique

Antécédents. Le tonus vasculaire est régulé par plusieurs mécanismes et réagit à plusieurs composés endogènes et exogènes, dont les hormones circulantes et les substances vasoactives libérées par l’endothélium. Plusieurs études ont démontré que les femmes pré-ménopausées seraient moins à risque d’avoir des maladies cardiovasculaires que les hommes et que cette protection serait due aux hormones stéroïdiennes oestrogéniques. De plus, des études démontrent que les artères gagnent en rigidité avec l’âge différemment selon le sexe et que la restriction de croissance intra-utérine (RCIU) prédispose au développement de maladies cardiovasculaires à l’âge adulte différemment chez les hommes et chez les femmes. On a cherché à savoir si la réactivité vasculaire aortique dépend du sexe biologique, de l’âge et de l’environnement intra-utérin et si la rigidité aortique est différente entre les mâles et les femelles. Méthode. Des anneaux d’aorte thoracique de rats mâles ou femelles, témoins ou RCIU, de 5, 12 et 20 semaines avec endothélium ont été montés dans des bains à organe isolé. La contraction à des doses croissantes de phényléphrine (Phe) avec ou sans L-Name ainsi que la relaxation à des doses croissantes de carbachol (Cbc) ou de nitroprussiate de sodium (SNP) ont été enregistrées afin d’évaluer la réactivité vasculaire de l’aorte et de comparer les différents groupes. Des anneaux d’aorte thoracique de rats mâles et femelles âgés entre 13 et 17 semaines ont été utilisées pour évaluer la rigidité artérielle. Résultats. Chez les rats mâles seulement, la contraction maximale à la Phe en absence et en présence du L-Name est augmentée à 20 semaines chez les témoins et à 12 et 20 semaines chez les RCIU. Chez les femelles, la contraction maximale n’est pas affectée par l’âge et la RCIU. Par contre, un effet du L-Name est observé à l’âge adulte, autant chez les femelles témoins que RCIU. L’effet du L-Name est plus prononcé chez les femelles que chez les mâles. Dans tous les groupes RCIU, la relaxation maximale au Cbc est réduite. Par contre, aucune différence entre les différents groupes n’est observée avec le SNP et aucune différence de rigidité n’est observée entre les mâles et les femelles. Conclusion. Les résultats au L-Name suggèrent un rôle plus important du NO chez les femelles et les résultats à la Phe suggèrent que les mâles sont plus réactifs aux stimulis vasoconstricteurs avec l’âge et que ceci est encore plus prononcé lorsque l’environnement intra-utérin a été défavorable. La différence de contraction maximale entre les mâles et les femelles n’est pas due à la rigidité artérielle.

Conséquences d’une restriction de croissance intra-utérine et du sexe biologique sur le métabolisme des acides gras dans les cardiomyocytes de rats foetaux

Il est désormais accepté qu'un environnement foetal défavorable prédispose à des maladies chroniques qui surviennent à l'âge adulte. Il a été démontré dans notre laboratoire qu'une diminution de perfusion placentaire induit une redistribution du débit sanguin vers le coeur chez le foetus ainsi qu’une restriction de croissance intrautérine. De plus, un remodelage et une diminution de la contractilité des cardiomyocytes ont été observés chez les femelles devenues adultes. En période périnatale, l’utilisation des acides gras comme substrat énergétique devient plus importante que celle du glucose au niveau des cardiomyocytes. Considérant qu'un mécanisme s'est mis en place in utero, nous émettons l’hypothèse que le transfert de la voie de l’utilisation du glucose vers l’utilisation des acides gras se fait plus tôt chez les foetus en restriction de croissance. L’objectif de cette étude est de mesurer, dans les coeurs foetaux, les constituants du métabolisme des acides gras, soit le transporteur principal des acides gras, la carnitine palmitoyltransférase‒1‒alpha, ainsi que ses protéines associées soit l’acyl‒CoenzymeA synthétase‒1 et le canal anionique voltage‒dépendant de type 1. Nous mesurerons l’activité du cytochrome c oxydase et le nombre de mitochondries. L’influence du sexe et la condition foetale (restriction de croissance intrautérine vs contrôle) seront comparés. Nous avons observé que l’expression protéique de la carnitine palmitoytransférase‒1α et de l’acyl‒CoenzymeA synthétase‒1 est significativement augmentée, mais pas celle du canal anionique voltage‒dépendant de type 1, dans les coeurs de foetus en restriction de croissance intrautérine femelles. Le nombre et l’activité des mitochondries est semblable dans tous les groupes. Ces résultats suggèrent que la condition foetale et le sexe altèrent la quantité du transporteur des acides gras, la carnitine palmitoytransférase‒1α, au niveau traductionnel sans toutefois affecter l’activité du cytochrome c oxydase et le nombre de mitochondries. À long terme, nos études permettront de mieux comprendre les conséquences et causes de la RCIU afin d’en permettre la prévention.

Modèles de dysfonction érectile chez le rat

Des modèles de dysfonction érectile (DE) ont été développés et étudiés chez le rat. Cependant, peu de choses sont connues dans certains modèles présentant des facteurs de risque de la DE, en l’occurrence le rat soumis à une diète riche en glucose, le rat avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU) et le rat avec l’infusion continue de l’angiotensine (Ang) II en ce qui concerne l’évaluation de la fonction érectile in vivo. C’est ainsi que nous nous sommes proposés cette étude. La fonction érectile a été mesurée par la stimulation électrique du nerf caverneux à des cohortes de rats mâles Sprague-Dawley de différents âges comme suit: 1) des rats jeunes de 12 semaines d’âge, adultes reproducteurs à la retraite d’environ 30 semaines d’âge et des rats de 27 et 29 semaines soumis à une diète riche en glucose par l’eau de breuvage (10%) à court (1 semaine), moyen (6 semaines) et long (12 ou 13 semaines) termes; 2) des rats jeunes âgés de 12 semaines recevant une infusion soit de l’Ang II (200ng/kg/min) soit de la saline par mini-pompes osmotiques sous-cutanées pendant 1 et 2 semaines; et 3) des rats adultes âgés de 36 semaines avec une RCIU. La fonction érectile a été représentée par des courbes de variations de pression intracaverneuse (PIC) et d’aire sous la courbe (ASC) normalisées avec la pression artérielle moyenne (PAM) en réponse à la stimulation nerveuse à différents volts. À la fin des expériences, les animaux ont été sacrifiés, le sang recueilli pour le dosage de la glycémie et de l’insulinémie; le pénis, l’aorte thoracique et le cœur prélevés à des fins d’analyses protéique et histologique. La diète riche en glucose à court terme a eu un effet néfaste sur la fonction érectile chez le jeune rat mais bénéfique chez le rat adulte reproducteur; de même que pour les études à long terme, la diète riche en glucose a amélioré ou renversé la DE associée au vieillissement. Les rats avec RCIU ont exhibé une baisse très significative de la fonction érectile. Ces détériorations ou améliorations de la fonction érectile avec le glucose ou dans la RCIU ont été principalement associées à des modifications de l’expression de l’Akt, en plus d’une augmentation de l’insuline sérique dans les groupes avec le glucose. L’Ang II a entraîné une baisse de la fonction érectile, statistiquement très significative après 1 semaine et maintenue après 2 semaines de traitement, sans causer des changements morphologiques au cœur et à l’aorte thoracique. En conclusion : l’atteinte du système érectile se fait précocement dans les complications cardiovasculaires liées à l’activation du SRA, l’implication de l’Akt dans la modulation de la fonction érectile dépend de type de vieillissement et de la diète, le RCIU est un facteur de risque pour la DE.

Étude des déterminants démographiques de l’hypotrophie fœtale au Québec

Cette recherche vise à décrire l’association entre certaines variables démographiques telles que l’âge de la mère, le sexe, le rang de naissance et le statut socio-économique – représenté par l’indice de Pampalon – et l’hypotrophie fœtale au Québec. L’échantillon est constitué de 127 216 naissances simples et non prématurées ayant eu lieu au Québec entre le 1er juillet 2000 et le 30 juin 2002. Des régressions logistiques portant sur le risque d’avoir souffert d’un retard de croissance intra-utérine ont été effectuées pour l’ensemble du Québec ainsi que pour la région socio-sanitaire (RSS) de Montréal. Les résultats révèlent que les enfants de premier rang et les enfants dont la mère était âgée de moins de 25 ans ou de 35 ans et plus lors de l’accouchement ont un risque plus élevé de souffrir d’hypotrophie fœtale et ce dans l’ensemble du Québec et dans la RSS de Montréal. De plus, les résultats démontrent que le risque augmente plus la mère est défavorisée. Puisque l’indice de Pampalon est un proxy écologique calculé pour chaque aire de diffusion, les intervenants en santé publique peuvent désormais cibler géographiquement les femmes les plus à risque et adapter leurs programmes de prévention en conséquence. Ainsi, le nombre de cas d’hypotrophie fœtale, voire même la mortalité infantile, pourraient être réduits.

Réduction d'expansion volumique au cours de la gestation : conséquence sur la circulation utéro-placentaire.

La grossesse est caractérisée par une augmentation du volume circulant maternel et du débit sanguin afin de subvenir aux besoins croissants du foetus. En diminuant l'expansion volumique maternelle, nous avons développé un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) chez la rate dans lequel on observe une diminution du diamètre des artères utérines arquées ainsi qu'une diminution de la réponse à l'angiotensine II. Nous avons émis l'hypothèse que comparativement aux rates normales, les vaisseaux utérins des rates RCIU présentent une dysfonction des mécanismes de relaxation dépendant de l'endothélium lors de la réponse à des agents vasoactifs. Notre objectif était de caractériser l'influence de l'endothélium sur la régulation de la réactivité des artères utérines radiales dans notre modèle RCIU. À l'aide d'un myographe pressurisé, des courbes de concentration-réponse à des agents vasoactifs (Phényléphrine (Pe), Carbachol (Cbc) et Nitroprussiate de sodium (SNP)) ont été effectuées, en présence ou en absence d'inhibiteurs des voies principales de la relaxation dépendante de l'endothélium (monoxyde d'azote (NO), prostacycline (PGI2) et facteurs hyperpolarisants dépendant de l'endothélium (EDHF)). Nous avons ainsi démontré que les artères utérines radiales des rates RCIU ont un diamètre plus petit que celles des rates contrôles. Une utilisation plus grande du NO dans la réponse dilatatrice au Cbc a été observée chez les rates RCIU. De plus, l'inhibition de la voie de l'EDHF par l'ajout de KCl aux inhibiteurs de la voie du NO (L-NAME) et des PGI2 (Ibuprofène) bloque presque complètement la relaxation au Cbc chez les deux groupes. En conclusion, dans les artères utérines radiales des deux groupes, il y a une participation importante de l'EDHF lors de la dilatation au Cbc. De plus, dans notre modèle RCIU, la voie du NO est activée, probablement afin de compenser la diminution du diamètre des artères et la réduction de la perfusion utérine.

Les issues périnatales des femmes avec prééclampsie récidivante : une étude rétrospective

OBJECTIF: Évaluer si la prééclampsie (PE) récidivante présente un taux de prématurité (< 37 semaines de gestation) plus élevé qu'une première PE. Les critères de jugement secondaires étaient le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et la morbidité maternelle. MÉTHODES: Il s'agit d'une étude rétrospective de cohorte conduite sur 383 femmes avec un diagnostic de prééclampsie et ayant accouché au CHU Sainte-Justine à Montréal (Canada) entre 2001 et 2011. Parmi elles, 128 ont développé une récidive de PE à la grossesse successive. RÉSULTATS: Chez les femmes récidivantes (n = 128), les taux de prématurité et de RCIU étaient similaires dans les 2 épisodes de PE, bien que plus atteintes d'hypertension chronique (p = 0.001) et de diabète gestationnel (p = 0.021) dans leur seconde PE. Comparativement aux femmes non récidivantes (n = 255), les récidivantes (n = 128) présentaient, à leur première PE, un profil clinique caractérisé par un taux élevé de PE sévère (p < 0.001), éclampsie et critères adverses (p = 0.007). Le risque relatif de récidive de PE chez une femme avec ce profil clinique à sa première PE a été évalué à 1, 60 (95%IC: 1, 17 – 2, 18). CONCLUSION: La récidive de PE est associée à des taux similairement élevés de prématurité et de RCIU comparativement à la première PE. Les femmes qui à leur première PE ont un profil clinique défini par prééclampsie sévère, éclampsie ou présence de critères adverses sont plus à risque de récidive de PE à la grossesse subséquente. Mots clés: prééclampsie, récidive, issues périnatales, prématurité

Modèles murins de prééclampsie et effets préventifs de l’entraînement physique

La prééclampsie est la première cause de mortalité et de morbidité périnatale et aucun traitement, mis à part l’accouchement, n’est connu à ce jour. Pour mieux comprendre cette maladie, nous avons utilisé trois modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons voulu confirmer la présence de prééclampsie chez les souris déficientes en p57kip2, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire des trophoblastes. Contrairement au groupe japonais, l’hypertension et la protéinurie au cours de la gestation ne survenaient pas, malgré une perte de structure des trophoblastes dans le labyrinthe ainsi qu’une microcalcification au niveau de leurs placentas. Nous avons alors observé que la diète japonaise induisait à elle seule une diminution de la croissance fœtale, ainsi qu’une dysfonction endothéliale chez ces souris. Nos résultats démontrent que ni les altérations placentaires, ni la génétique ne sont suffisantes pour induire les symptômes de la prééclampsie dans ce modèle, et que la diète peut avoir des effets délétères chez la souris gestante peu importe le génotype. Ensuite, nous avons démontré que les souris hypertendues surexprimant la rénine et l’angiotensinogène humaine développent de la protéinurie et une augmentation de la pression artérielle au cours de la gestation. Leurs placentas sont affectés par de la nécrose et une perte de structure des trophoblastes du labyrinthe en plus de surexprimer le gène du récepteur sFlt-1. Ces souris représentent le premier modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique. Finalement, en utilisant des femelles normotendues surexprimant l’angiotensinogène humaine qui développent les symptômes de la prééclampsie lorsqu’elles sont accouplées à des mâles qui surexpriment la rénine humaine, nous avons établi que l’entraînement physique normalisait la hausse de pression ainsi que l’apparition de protéinurie en fin de gestation. Aussi, l'entraînement améliorait la croissance fœtale et placentaire ainsi que la réponse vasculaire indépendante de l’endothélium, et ce, indépendamment du génotype des souris. La présence d’une prolifération exagérée et désorganisée des trophoblastes dans ce modèle était aussi normalisée. L’entraînement physique prévient donc l’apparition des symptômes de la prééclampsie dans ce modèle. Mis ensemble, nos résultats aideront à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la prééclampsie et de sa prévention.

Métabolisme énergétique cardiaque fœtal dans un modèle de restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Une diète faible en sodium donnée à des rates lors de la dernière semaine de gestation induit une diminution de l’expansion volumique, du diamètre des artères utérines et du poids des placentas comparativement à des rates témoins. Ces perturbations suggèrent une diminution de la perfusion placentaire affectant l’apport foetal en nutriments. Les ratons naissent avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU). Chez le foetus, le substrat énergétique cardiaque principal est le glucose via la glycolyse. À la naissance, la source principale d’énergie est l’utilisation des acides gras par la β-oxydation. Nous émettons l’hypothèse que dans ce modèle de RCIU, le coeur foetal répond à la diminution d’apport nutritionnel due à une atteinte maternelle en adaptant son métabolisme énergétique cardiaque à la baisse. Les rates gestantes (témoins et recevant la diète faible en sodium) sont sacrifiées au jour 22 de gestation (sur 23). Les coeurs foetaux sont prélevés afin de caractériser les protéines dites « limitantes » in vitro des voies de la glycolyse et de la β-oxydation. Les expressions protéiques de GLUT1, GLUT4, HK1, HK2, CPT2, CPT1β, cytochrome c, PFK1, PKM1/2, mesurées par immunobuvardage de type Western, sont similaires entre les coeurs des foetus RCIU et témoins, mâles et femelles. L’expression protéique de CPT1α est diminuée dans les coeurs des femelles RCIU seulement. Il n’existe aucune différence significative entre les différents groupes quant à l’activité enzymatique de PKM1/2. Nos résultats dressent un profil métabolique général suggérant que le sexe du foetus peut avoir un effet sur la réponse cardiaque foetale à une atteinte du volume sanguin maternel causée par la diète restreinte en sodium. Ce profil métabolique semble démontrer une atteinte du catabolisme des lipides. Afin de bien caractériser cette réponse du mécanisme énergétique, l’activité enzymatique des autres enzymes principales de la glycolyse (HK1, HK2, PFK1), le flux intra-mitochondrial d’acyl CoA à travers les CPTs ainsi que la quantité totale d’acétyl CoA devront être quantifiés.

Étude des mécanismes associés aux effets bénéfiques de la restriction calorique sur la fonction somatotrope du rat vieillissant.

Dans les cellules somatotropes, la liaison du facteur de libération de l’hormone de croissance (GHRH) à son récepteur (GHRH-R) stimule la synthèse et la sécrétion de l’hormone de croissance (GH) ainsi que la prolifération cellulaire. Chez les mammifères, le vieillissement est caractérisé par une diminution de la sécrétion de GH, liée à une perte de sensibilité des somatotropes au GHRH. Chez le rat âgé, des modifications de niveaux d'ARNm du GHRH-R et une diminution d'affinité et de capacité de liaison du GHRH sont rapportés. Au cours du vieillissement, une augmentation des niveaux de glucose et d’acides gras libres sérique suggère qu’une gluco- ou lipotoxicité puisse contribuer au dysfonctionnement de la fonction somatotrope. À ce jour, la restriction calorique modérée de longue durée (RCMLD) constitue l’intervention la plus efficace pour prévenir ou retarder les détériorations liées à l’âge. Des études ont montré des effets bénéfiques de la RCMLD sur l’axe somatotrope au cours du vieillissement via un maintien des paramètres de liaison du GHRH-R. Compte tenu de l’importance de cet axe, la compréhension des mécanismes menant à la somatopause ainsi que ceux associés aux effets bénéfiques de la RCMLD s’avère importante. Les objectifs principaux de la présente thèse étaient : 1) de déterminer les effets de la RCMLD chez le rat, sur le GHRH-R hypophysaire et la sensibilité des somatotropes au GHRH, 2) d’identifier les mécanismes associés à la somatopause et aux effets bénéfiques de la RCMLD, et 3) de préciser les effets d’une gluco-ou lipotoxicité sur l’axe somatotrope de rats et leur implication dans la somatopause. Des rats de 8 mois ont été soumis à une restriction calorique de 40% jusqu’à l’âge de 18-20 mois et ont été comparés à des rats jeunes et âgés nourris ad libitum. Cette étude a permis de mettre en évidence des effets bénéfiques de la RCMLD sur la régulation et la fonctionnalité du GHRH-R et de proposer que le glucose et les acides gras libres (AGL) circulants soient impliqués dans le vieillissement de la somatotrope. Une étude de micro-puce à ADN à permis d’identifier des gènes associés à des mécanismes de protection et de réparation des dommages cellulaires mis en place dans l’hypophyse antérieure au cours du vieillissement et par la RCMLD. Finalement, les effets d’un stress gluco- ou lipotoxique sur la fonction somatotrope ont été étudiés chez des rats de 2 et 6 mois, infusés 72 h avec une solution de glucose ou d’Intralipides, mimant les niveaux circulants de glucose et d’AGL retrouvés chez le rat âgé. Les résultats obtenus montrent que la glucotoxicité affecte la régulation de certains gènes de la somatotrope, dont le GHRH-R, et suggèrent que la capacité de réponse à ce type de stress est altérée. Les mécanismes par lesquels la glucotoxicité exerce ces effets pourraient inclure la génération de stress oxydant. L’ensemble de ces résultats proposent de nouvelles pistes mécanistiques qui pourraient contribuer au retardement de la somatopause et, ultimement, à l’élaboration de nouvelles stratégies d’intervention nutritionnelles ou pharmacologiques ciblant les mêmes voies que la RCMLD, avec une efficacité similaire ou supérieure.