La signification des effets qu'engendre la maladie chronique lorsqu'une personne est atteinte de néphropathie diabétique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Modulation du cytochrome P450 dans un modèle murin d'insuffisance rénale chronique

Introduction : Les modèles murins sont grandement utilisés dans l’étude des maladies rénales et des pathologies associées. La concentration de la créatinine sérique est un bon indicateur de la filtration glomérulaire et en présence d’insuffisance rénale chronique (IRC), les concentrations de créatinine sérique (et la clairance) reflètent la sévérité de l’IRC. De plus, il a été démontré que l’IRC modifie le métabolisme des médicaments en diminuant l’activité et l’expression des enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP450). Afin d’étudier la modulation du P450 par l’IRC avec un modèle murin et de confirmer nos résultats chez le rat, nous devons 1) développer un modèle d’IRC chez la souris, 2) mettre au point une technique de dosage des marqueurs de l’IRC et, 3) évaluer l’expression protéique du CYP450 en présence IRC. Matériel et Méthode : Trois modèles chirurgicaux d’IRC chez la souris ont été développés. Une méthode du dosage de la créatinine par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) a été mise au point chez la souris et l’expression protéique du P450 a été mesurée par immunobuvardage de type Western. Résultats : Plusieurs paramètres de CLHP comme le pH, la concentration et le débit de la phase mobile modifient le pic d’élution et le temps de rétention de la créatinine. Concernant le modèle expérimental, on observe une perte de poids et une augmentation de la concentration plasmatique de la créatinine chez les souris avec une IRC. De plus, l’expression protéique de plusieurs isoformes du cytochrome P450 est modulée par l’IRC. Nous observons une diminution du CYP 2D de 42% (p < 0,01), du CYP 3A11 de 60% et du CYP 1A de 37% (p <0,01) par rapport aux souris témoins. On ne dénote aucun changement significatif au niveau de l’isoforme 2E1. Conclusion : Il est possible d’induire une insuffisance rénale chronique chez la souris suite à une néphrectomie. La technique de dosage de la créatinine par CLHP est précise et exacte et permet de caractériser la sévérité de l’IRC chez la souris. L’expression protéique du CYP450 est régulée à la baisse dans le foie des souris atteintes d’IRC.

Identification de facteurs de risque d'insuffisance rénale en trauma

Contexte: la survenue d’IRA chez les patients ayant subi un traumatisme est une problématique qui a été peu étudiée jusqu’à ce jour. La présence de cette atteinte rénale a été démontrée comme étant associée à un risque accru de morbidités et de mortalité chez les sujets atteints. Objectifs: identifier les facteurs prédictifs d’insuffisance rénale ou plus récemment appelée atteinte rénale dans cette population particulière et tenter de trouver des facteurs qui peuvent être mesurés dans les premières heures de la prise en charge du patient. Aussi, nous avons cherché à savoir si l’injection de produit de contraste est associée à un risque accru d’insuffisance rénale aiguë dans cette population. Méthodes et résultats: la recherche a eu lieu à l’Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal, un centre de traumatologie tertiaire en milieu urbain. Nous avons utilisé le registre des patients hospitalisés en traumatologie dans notre centre hospitalier entre 2002 et mars 2007 de même que les banques de données de laboratoire et de radiologie pour obtenir les données sur la créatinine et les examens avec produits de contraste. Finalement, une revue de dossiers structurée fut conduite pour recueillir le reste de l’information requise. L’incidence d’IRA dans la population étudiée est estimée à environ 5 %. Une analyse cas témoins fut conduite pour identifier les facteurs prédictifs d’IRA. Quarante-neuf cas d’IRA diagnostiqués par le médecin traitant et 101 témoins sélectionnés au hasard ont été analysés. Les facteurs prédictifs suivants ont été identifiés à l’analyse univariée : la première valeur de créatinine obtenue (p<0,001), l’instabilité hémodynamique (p<0,001), les antécédents d’insuffisance rénale chronique tels que notés dans le dossier par le médecin traitant (p=0,009), une maladie cardiaque (p=0,007), une chirurgie dans les 48 premières heures suivant le traumatisme (p=0,053), le niveau de gravité du traumatisme (Injury Severity Score) (p=0,046) et l’injection de produit de contraste au cours des 48 heures suivant le trauma (p=0,077). Parmi ces facteurs, deux ont été identifiés comme prédicteurs indépendants d’IRA à l’analyse multivariée. Une des valeurs était la première valeur de créatinine obtenue RC = 6,17 (p<0,001, IC95 % 2,81 – 13,53) pour chaque augmentation de 0.5mg/dL de créatinine. L’autre facteur était la présence d’instabilité hémodynamique RC 11,61 (p<0,001, IC95 % 3,71 – 36,29). Conclusion: des informations obtenues tôt dans la prise en charge du patient permettent de prédire le risque d’IRA chez ces patients. L’administration de contraste (intraveineuse ou intra-artérielle) ne s’est pas avérée un facteur indépendant de prédiction d’insuffisance rénale aiguë dans cette population dans le modèle multivarié.

Facteurs de risque de calcifications vasculaires en insuffisance rénale constituant une contre-indication à la greffe rénale

On estime que des calcifications vasculaires (CVs) sont présentes chez 60% des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) et que ces CVs contribuent à l’augmentation de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. La maladie cardiovasculaire est la première cause de mortalité chez les patients en IRT. La transplantation rénale est le traitement de choix en IRT mais peut être contre-indiquée pour des raisons chirurgicales liées au CVs ou en raison d’un risque de complications cardiovasculaires postopératoires trop élevé associé à la présence de CVs sévères. Il est donc primordial de déterminer quels facteurs sont associés à la présence de CVs qui rendraient le patient non-éligible pour une greffe rénale. En particulier il serait intéressant de vérifier si un produit phosphocalcique élevé est un facteur de risque de non-éligibilité pour une greffe rénale en raison de CVs. L’étude actuelle utilise la base de données de transplantation du CHUM. C’est une étude de type cas-témoins avec une cohorte de 1472 patients de 1992 à 2009. Les cas sont les patients jugés non-éligibles pour une transplantation rénale en raison de la présence de CVs sévères. Les contrôles sont les patients jugés éligibles: 80 cas et 80 contrôles ont été inclus. Les facteurs de risque qui ont été identifiés pour la non-éligibilité en raison de CVs sont le diabète (adjusted Odds Ratio (OR): 5.55 (1.98 - 15.59)), l’âge (OR: 1.14 (1.09 – 1.2)), le tabagisme (OR: 9.51 (2.55 – 35.51)) et la dialyse (OR: 6.83 (2.33 – 20.05)). La durée de la dialyse a aussi été identifiée comme facteur de risque (OR : 8.61 (2.34-31.68) pour une durée de dialyse de 8 mois et plus, OR : 4.57 (1.42-14.65) pour une durée de dialyse de 1 à 7 mois. Bien que significatif en univarié, le produit phosphocalcique n’a pas été identifié comme facteur de risque significatif dans les analyses multivariées. En conclusion, cette étude montre que le produit phosphocalcique pourrait être un marqueur d’une insuffisance rénale prolongée et moins bien contrôlée plutôt qu’un facteur de risque de calcifications rendant le patient non-éligible à la greffe. De plus cette étude met de l’emphase sur la notion qu’il est primordial 1) de référer précocement les patients à haut risque de CVs vers un centre de transplantation pour une évaluation et 2) de prendre en charge agressivement l’arrêt du tabac chez tous les patients qui sont potentiellement éligibles pour une transplantation.

La résistance à l’insuline en insuffisance rénale chronique et le risque de développer un diabète de type 2 : un cercle vicieux

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est caractérisée par de multiples déséquilibres homéostatiques tels que la résistance à l’insuline. Peu d’études se sont intéressées aux mécanismes sous-jacents à cette résistance à l’insuline en IRC. De plus, il est méconnu si cette résistance à l’insuline peut mener au développement d’un diabète de type II chez des patients prédisposés. Dans un modèle d’IRC, le rat Sprague-Dawley (CD) néphrectomisé 5/6e, on observe une corrélation entre la gravité de l’atteinte rénale, évaluée par la créatinine sérique, et l’hyperglycémie, évaluée par la fructosamine sérique (R2 = 0.6982, p < 0.0001). Cependant, cet état hyperglycémique n’est pas observable lors d’une glycémie à jeun. Lors d’un test de tolérance au glucose, on observe une plus grande élévation de la glycémie (AUC 1.25 fois, p < 0.0001) chez le rat atteint d’IRC. Par contre, la sécrétion d’insuline au cours de ce même test n’augmente pas significativement (AUC ≈ 1.30 fois, N.S.) en comparaison aux rats témoins. Malgré une élévation des taux d’insuline en IRC suivant un bolus de glucose, les tissus périphériques ne montrent pas d’augmentation de la captation du glucose sanguin suggérant un défaut d’expression et/ou de fonction des transporteurs de glucose chez ces rats. En effet, on observe une diminution de ces transporteurs dans divers tissus impliqués dans le métabolisme du glucose tel que le foie (≈ 0.60 fois, p < 0.01) et le muscle (GLUT1 0.73 fois, p < 0.05; GLUT4 0.69 fois, p < 0.01). En conséquence, une diminution significative du transport insulinodépendant du glucose est observable dans le muscle des rats atteint d’IRC (≈ 0.63 fois, p < 0.0001). Puisque les muscles sont responsables de la majorité de la captation insulinodépendante du glucose, la diminution de l’expression du GLUT4 pourrait être associée à la résistance à l’insuline observée en IRC. La modulation de l’expression des transporteurs de glucose pourrait être à l’origine de la résistance à l’insuline en IRC. Cela dit, d’autres mécanismes peuvent aussi être impliqués. En dépit de cette importante perturbation du transport du glucose, nous n’avons pas observé de cas de diabète de type II chez le rat CD atteint d’IRC. Dans un modèle de rat atteint d’un syndrome métabolique, le rat Zucker Leprfa/fa, l’IRC provoque une forte hyperglycémie à jeun (1.5 fois, p < 0.0001). De plus, l’IRC chez le rat Zucker provoque une réponse glycémique (AUC 1.80 fois, p < 0.0001) exagérée lors d’un test de tolérance au glucose. Une forte résistance à l’insuline est mesurée au niveau des muscles puisque la dose usuelle d’insuline (2mU/mL) n’est pas suffisante pour stimuler la captation du glucose chez le rat Zucker atteint d’IRC. De plus, une modulation similaire des transporteurs de glucose peut être observée chez ces deux espèces. Par contre, environ 30% (p < 0.001) des rats Zucker atteints d’IRC avaient une glycosurie. L’IRC en soi ne mènerait donc pas au développement d’un diabète de type II. Par contre, lorsqu’une résistance à l’insuline est présente antérieurement au développement d’une IRC, cela pourrait précipiter l’apparition d’un diabète de type II chez ces patients prédisposés.

Développement, mise à l’essai et évaluation qualitative d’une intervention infirmière dyadique auprès de couples âgés vivant avec la maladie de Parkinson au stade modéré

Au Québec, près de 25 000 personnes, principalement des aînés, sont touchées par la maladie de Parkinson (MP), la majorité étant soignée par leur conjoint. Au stade modéré, la MP altère la santé et la qualité de vie de ces couples. Ce stade est propice à la mise en place d’interventions dyadiques, car les couples expérimentent des pertes croissantes, nécessitant plusieurs ajustements. Néanmoins, aucune étude n’avait encore examiné leurs besoins d’intervention lors de cette transition et peu d’interventions pour les soutenir ont fait l’objet d’études évaluatives. Avec comme cadre de référence la théorie de l’expérience de transition de Meleis et al. (2000) et l’approche systémique de Wright et Leahey (2009), cette étude visait à développer, mettre à l’essai et évaluer une intervention auprès de couples âgés vivant avec la MP au stade modéré. À cette fin, un devis qualitatif et une approche participative ont été privilégiés. L’élaboration et l’évaluation de l’intervention s’appuient sur le cadre méthodologique d’Intervention Mapping de Bartholomew et al. (2006) et sur les écrits de Miles et Huberman (2003). L’étude s’est déroulée dans une clinique ambulatoire spécialisée dans la MP. Dix couples et quatre intervenants ont collaboré à la conceptualisation de l’intervention. Trois nouveaux couples en ont fait l’expérimentation et l’évaluation. L’intervention dyadique compte sept rencontres de 90 minutes, aux deux semaines. Les principaux thèmes, les méthodes et les stratégies d’intervention sont basés sur les besoins et les objectifs des dyades ainsi que sur des théories et des écrits empiriques. L’intervention est orientée vers les préoccupations des dyades, la promotion de la santé, la résolution de problèmes, l’accès aux ressources, la communication et l’ajustement des rôles. Les résultats de l’étude ont montré la faisabilité, l’acceptabilité et l’utilité de l’intervention. Les principales améliorations notées par les dyades sont l’adoption de comportements de santé, la recherche de solutions ajustées aux situations rencontrées et profitables aux deux partenaires, la capacité de faire appel à des services et l’accroissement des sentiments de maîtrise, de soutien mutuel, de plaisir et d’espoir. Cette étude fournit des pistes aux infirmières, engagées dans différents champs de pratique, pour développer et évaluer des interventions dyadiques écologiquement et théoriquement fondées.

Effet de l'insuffisance rénale chronique sur les enzymes de phase II

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Impact de l'insuffisance rénale sur le système endocrinien de la vitamine D₃ chez le rat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

"Facteurs de risque de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) en soins intensifs pédiatriques : étude prospective épidémiologique"

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation par l'insuffisance rénale chronique des protéines impliquées dans le transport intestinal des médicaments

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Rôle de l'hormone parathyroïdienne dans l'inhibition du cytochrome P450 hépatique chez le rat souffrant d'insuffisance rénale chronique

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Rôle de l’urée dans la dysfonction de la cellule bêta-pancréatique au cours de l’insuffisance rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique (IRC) se définit par un défaut de filtration glomérulaire et est associée à plusieurs désordres. La perturbation de l’homéostasie glucidique en fait partie. L’homéostasie glucidique est contrôlée principalement par l’insuline, soit l’hormone sécrétée en réponse au glucose par les cellules bêta-pancréatiques contenues dans les îlots de Langerhans. La préservation de la fonction de la cellule bêta est essentielle au maintien de l’homéostasie glucidique. Il a été démontré que la sécrétion de l'insuline est altérée au cours l'IRC, cependant les mécanismes demeurent peu connus. Au cours de l’IRC, l’accumulation chronique de toxines urémiques pourrait contribuer à la défaillance de la cellule bêta. L’urée est une toxine urémique majeure et sa toxicité a été récemment rapportée dans plusieurs tissus. Le but de ce mémoire était donc de vérifier le rôle de l’urée dans la dysfonction de la cellule bêta-pancréatique au cours de l’IRC. Nous avons démontré que l’exposition des îlots de souris à des concentrations pathologiques d’urée entraîne une diminution de la sécrétion d’insuline via l’augmentation du stress oxydant et des O-glycosylations. Ce défaut est dû à une perturbation du métabolisme intracellulaire du glucose. Entre autres, nous avons observé une baisse de la glycolyse associée à la réduction de l’activité enzymatique de la phosphofructokinase-1. Ces résultats démontrent un effet toxique direct de l’urée sur la sécrétion d’insuline et permettent de mieux comprendre le mécanisme de dysfonction de la cellule bêta-pancréatique au cours de l’IRC.

Analyse fonctionnelle de la polycystine-1 et de son domaine intracellulaire dans le développement de la polykystose rénale autosomique dominante

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie génétique rénale la plus commune touchant 1/500 personnes. Elle se caractérise principalement par la formation de kystes rénaux dans tous les segments du néphron, entraînant l’insuffisance rénale, et par des manifestations extrarénales kystiques (foie, pancréas, rate) et non-kystiques (anomalies cardiaques, vasculaires et cérébrales). Deux gènes, PKD1 et PKD2, sont responsables de 85 et 15% des cas respectivement. Ces gènes encodent les polycystine-1 (PC-1) et -2 (PC-2) qui forment un complexe à la membrane plasmique et ciliaire des cellules épithéliales rénales. PC-1 est une protéine transmembranaire de 4302 acides aminés possédant un court domaine intracellulaire incluant un motif coiled-coil impliqué dans l’interaction entre PC-1 et PC-2 in-vitro. L’importance du coiled-coil est démontrée par des mutations affectant spécifiquement ce motif chez des patients PKRAD. Le mécanisme pathogénétique responsable de la PKRAD est indéterminé. Chez la souris, la PKRAD se développe suite à l’ablation (Pkd1-/-) ou lors de la surexpression (SBPkd1TAG) de Pkd1, ce qui suggère un effet de dosage. Des anomalies ciliaires sont aussi souvent associées à PKRAD. Mon objectif était de déterminer in-vivo le mécanisme pathogénétique de la polycystine-1 dans le développement des symptômes PKRAD rénaux et extrarénaux et plus spécifiquement, le rôle du motif coiled-coil dans le mécanisme de kystogenèse. Pour ce faire, nous avons généré deux constructions, Pkd1 sauvage (Pkd1TAG) et Pkd1 tronquée de son motif coiled-coil (Pkd1ΔCoiled-coil), par recombinaison homologue à partir du BAC-Pkd1 sauvage comprenant la séquence murine entière de Pkd1. Trois lignées de souris Pkd1TAG générées par microinjection démontrent un niveau d’expression de Pkd1 qui corrèle avec le nombre de copie du transgène (2, 5 et 15 copies). Les souris Pkd1TAG reproduisent la PKRAD en développant des kystes rénaux dans toutes les parties du néphron et des cils primaires plus longs que les contrôles non transgéniques. Les analyses physiologiques supportent que les souris Pkd1TAG développent une insuffisance rénale et démontrent une augmentation du volume urinaire de même qu’une diminution de l’osmolalité, de la créatinine et des protéines urinaires. De plus, les souris Pkd1TAG développent des kystes hépatiques, des anomalies cardiaques associées à des dépôts de calcium et des anévrismes cérébraux. La sévérité du phénotype augmente avec l’expression de Pkd1 appuyant l’hypothèse d’un mécanisme de dosage. Nous avons aussi déterminé que l’expression du transgène Pkd1TAG complémente le phénotype létal-embryonnaire des souris Pkd1-/-. D’autre part, nous avons générés 4 lignées de souris Pkd1ΔCoiled-coil (2 et 15 copies du transgène) dont le nombre de copies corrèle avec le niveau d’expression du transgène. Ces souris Pkd1ΔCoiled-coil, contrairement aux Pkd1TAG de même âge, ne développent pas de kystes et possèdent des cils primaires de longueur normale. Afin d’évaluer le rôle du motif coiled-coil en absence de polycystine-1 endogène, nous avons croisé les souris Pkd1ΔCoiled-coil avec les souris Pkd1-/-. Contrairement aux souris Pkd1-/- qui meurent in-utéro, les souris Pkd1ΔCoiled-coil; Pkd1-/- survivent ~10 à 14 jours après la naissance. Elles démontrent des kystes rénaux et pancréatiques sévères, un retard de croissance et des anomalies pulmonaires. Tous les segments du néphron sont affectés. Mon projet démontre que la surexpression de Pkd1 est un mécanisme pathogénique de la PKRAD tant au niveau rénal qu’extrarénal. De plus, il démontre que le motif coiled-coil est un élément déterminant dans la kystogenèse/PKRAD in-vivo.

Effet de l’insuffisance rénale chronique sur les enzymes du cytochrome P450 dans le cerveau de rat

Introduction: Nous avons déjà montré que l’insuffisance rénale chronique (IRC) entraîne une régulation négative du cytochrome P450 (CYP450) dans le foie et l’intestin de rat. La présente étude cherche à déterminer l’effet de l’IRC sur l’expression des enzymes du CYP450 dans le cerveau de rat. L’expression génique, protéique ainsi que l’activité des isoenzymes du CYP450 ont été analysées dans différentes régions du cerveau (hippocampe, cervelet, cortex et parenchyme cérébral) afin de déterminer l’effet de l’insuffisance rénale chronique sur le métabolisme cérébral des médicaments par le CYP450. Méthodes: Le cerveau entier de rats atteints d’IRC (induite par une néphrectomie sub-totale 5/6) et de rats témoins (laparotomie blanche) a été disséqué en 4 parties (cortex, cervelet, hippocampe et parenchyme cérébral). L’expression protéique et celle de l’ARNm des isoformes 1A, 2C11, 2D, 3A et 4A du cytochrome P450 a été étudiée respectivement par immunobuvardage de type Western et PCR en Temps Réel. L’activité du CYP3A a été mesurée par le métabolisme du DFB en DFH sur des préparations de microsomes de cerveau. Une technique de culture cellulaire d’astrocytes a été mise au point et a permis d’évaluer l’expression des enzymes dans ces cellules suite à l’incubation des astrocytes avec le sérum de rats atteints d’insuffisance rénale chronique. Résultats: Chez les rats atteints d’IRC, les niveaux géniques de CYP1A, 2C et 3A sont diminués d’au moins 40% (p < 0,05) dans presque toutes les parties étudiées. Les niveaux d’ARNm du CYP2D demeurent inchangés. De plus, une diminution significative d’au moins 45% (p < 0,05) de l’expression protéique des CYP1A, 2C et 3A est observée dans presque toutes les structures étudiées. L’activité enzymatique de CYP3A est diminuée significativement dans le cerveau de rats IRC, ainsi que l’expression des enzymes du CYP2C11 dans les astrocytes en culture lorsqu’incubés avec du sérum de rat urémique. Conclusions: Ces études démontrent que le cerveau est également affecté par l’IRC. Ceci se traduit par une diminution de l’expression protéique, génique, ainsi que de l’activité des enzymes du CYP450. Cette diminution pourrait expliquer une augmentation des effets secondaires dans le système nerveux central en IRC.

L’inhibition des cytochromes P450 dans les cas d’insuffisance rénale chronique : rôle de l’hormone parathyroïdienne.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une réduction du métabolisme de plusieurs médicaments, due à une diminution du cytochrome P450 (CYP450) hépatique. Nos études précédentes ont montré que l’IRC affecte l’activité in vivo et in vitro, de même que l’expression protéique et génique des différents isoformes du CYP450, via la présence du sérum urémique et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Ce projet de doctorat se divise en quatre parties. Premièrement, nous avons développé une méthode d’analyse de l’activité du CYP450, à l’aide de la production du 3-hydroxy-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFH) à partir du 3-[(3,4-difluorobenzyl)oxy]-5,5-dimethyl-4-[4-methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFB). Cette méthode nous a permis de mieux quantifier l’activité dans les études subséquentes. Deuxièmement, l’activité du CYP450 3A est diminuée chez les patients atteints d’IRC. De plus, il a déjà été démontré que des toxines urémiques dialysables seraient impliquées puisque l’hémodialyse prévient cette inhibition du CYP450. Par contre, le mécanisme expliquant l’amélioration transitoire la composition du sérum de patients atteints d’IRC par l’hémodialyse n’est pas connu. L’objectif du projet est d’évaluer l’effet de l’hémodialyse sur l’expression protéique et génique, de même que sur l’activité du CYP450 3A2 dans un modèle d’hépatocytes de rat en culture. Troisièmement, la déficience en calcidiol est fréquente dans les cas d’IRC et l’étiologie est peu connue. Nous avons récemment montré que l’IRC est associée à une diminution du métabolisme des médicaments par le foie suite à une réduction des différents isoformes du CYP450 en partie médiée par l’hormone parathyroïdienne (PTH). La 25-hydroxylation de la vitamine D, au niveau du foie, permet la formation du calcidiol par différents isoformes du CYP450 (CYP2C11, 27A1, 2R1, 3A2 et 2J3) et pourrait être ainsi altérée en présence d’IRC. Les objectifs de cette étude sont de a) confirmer la diminution de synthèse de calcidiol en présence d’IRC et b) évaluer le rôle de la PTH dans la déficience en calcidiol. Finalement, afin de mieux comprendre les inhibitions du CYP450, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans la régulation du CYP450 en présence d’IRC et avec la PTH puisque les mécanismes d’action demeurent imprécis. La contribution des facteurs de transcription et des récepteurs nucléaires suivants est étudiée ; le récepteur pregnane X (PXR), le récepteur constitutif androstane (CAR) et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), puisqu’ils sont potentiellement activés par le récepteur de la PTH et ces molécules ont été précédemment impliqués dans la régulation du CYP450. Les résultats obtenus montrent que l’hémodialyse des patients atteints d’IRC améliore transitoirement l’expression du CYP450 lorsque des hépatocytes sont mis en culture avec du sérum provenant de ces patients. Aussi, la 25-hydroxylation de la vitamine D est affectée par l’IRC. Les voies de signalisation du NF-κB et les facteurs nucléaires PXR et CAR sont impliqués dans l’inhibition du CYP450. En conclusion, l’IRC affecte, non seulement le métabolisme des médicaments mais aussi l’hydroxylation de la vitamine D, un des rôles endogènes effectués par le CYP450. Ces études nous permettent de mieux comprendre les effets de l’IRC afin de mieux cibler les traitements de choix pour les patients qui en sont atteints.