Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).

Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocarde

La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde.

Évaluation de l'effet du délai dans le traitement de l'hémorragie intracérébrale avec la dexaméthasone utilisant un modèle d'injection stéréotaxique de collagénase chez le rat

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Caractéristiques de l'environnement urbain associées au comportement d'injection à haut risque chez les utilisateurs de drogues injectables à Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

The overexpression of the efflux pump Tpo1 leads to the bleomycin resistance in Saccharomyces cerevisiae.

La bléomycine est un antibiotique cytotoxique, son potentiel génotoxique est plus important quand elle est utilisée en combinaison avec des agents antinéoplasiques sur le cancer testiculaire, que sur les autres types qui développent souvent une résistance envers la drogue. Notre but consiste alors de mettre en évidence ce mécanisme de résistance en utilisant l’organisme modèle Saccharomyces cerevisiae. Nous avons démontré au sein de notre laboratoire, que les levures délétées au niveau de leur coactivateur transcriptionnel Imp2, présentent une hypersensibilité à la bléomycine, en raison de son accumulation toxique dans la cellule. Ceci suggère que Imp2 pourrait réguler l’expression d’une ou de plusieurs pompes à efflux, capables d’expulser la bléomycine à l’extérieur de la cellule. Pour tester notre hypothèse, nous avons recherché des suppresseurs multicopies capables de restaurer la résistance à la bléomycine chez le mutant imp2, et c’est ainsi que nous avons identifié l'activateur transcriptionnel Yap1. Ce dernier se lie à une région spécifique localisée au niveau du promoteur et permet d’activer l'expression d'un sous-ensemble de gènes, codant pour des pompes à efflux, impliquées dans la résistance aux drogues. Selon la littérature, au moins 27 pompes à efflux ont été identifiées chez la levure Saccharomyces cerevisiae, certaines d’entre elles disposent du site de liaison pour Yap1, tels que Qdr3, Tpo2 et Tpo1. Afin de déterminer si une de ces pompes expulse la bléomycine, nous avons créé des mutations simples et doubles en combinaison avec IMP2, aussi nous avons verifié si les mutants étaient sensibles à la drogue et enfin, nous avons testé si la surexpression de Yap1 pouvait restaurer le phénotype sauvage chez ces mutants, via l’activation de pompes à efflux.

Gender-Specific Situational Correlates of Syringe Sharing during a Single Injection Episode

Ce document est la pré-publication d'un article paru dans AIDS and Behavior 2011; 15(1): 75-85 url: http://link.springer.com/journal/volumesAndIssues/10461

Association between neighbourhood socioeconomic characteristics and high-risk injection behaviour amongst injection drug users living in inner vs. other city areas in Montréal, Canada

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(1): 49-55.

Availability of body art facilities and body art piercing do not predict hepatitis C acquisition among injection drug users in Montreal, Canada: results from a cohort study

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(6): 477-484.

The rising prevalence of prescription opioid injection and its association with hepatitis C incidence among street-drug users

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans Addiction 2012; 107(7): 1318-1327 url: http://www.addictionjournal.org/

Cannabis use correlates of syringe sharing among injection drug users

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans The American Journal on Addictions 2010; 19(3): 231-237 url: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajad.2010.19.issue-3/issuetoc

L’association entre les divers types de services de santé et l’initiation du traitement de l’hépatite C chez les utilisateurs de drogues par injection.

Introduction: Malgré des taux d’efficacité comparable du traitement antiviral de l’hépatite C (VHC) entre utilisateurs de drogues par injection (UDIs) et non-UDIs, il y a encore d’importantes barrières à l’accessibilité au traitement pour cette population vulnérable. La méfiance des UDIs à l’égard des autorités médicales, ainsi que leur mode de vie souvent désorganisé ont un impact sur l’initiation du traitement. L’objectif de cette étude est d’examiner les liens entre l’initiation du traitement du VHC et l’utilisation des services de santé chez les UDIs actifs. Methode: 758 UDIs actifs et séropositifs aux anticorps anti-VHC ont été interrogés durant la période de novembre 2004 à mars 2011, dans la région de Montréal. Des questionnaires administrés par des intervieweurs ont fourni des informations sur les caractéristiques socio-économiques, ainsi que sur les variables relatives à l’usage de drogues et à l’utilisation des services de santé. Des échantillons sanguins ont été prélevés et testés pour les anticorps anti-VHC. Une régression logistique multivariée a permis de générer des associations entre les facteurs relatifs aux services de santé et l’initiation du traitement contre le VHC. Resultats: Parmi les 758 sujets, 55 (7,3%) avaient initié un traitement du VHC avant leur inclusion dans l’étude. Selon les analyses multivariées, les variables significativement associées à l’initiation du traitement sont les suivantes: avoir vu un médecin de famille dans les derniers 6 mois (Ratio de Cote ajusté (RCa): 1,96; Intervalle de Confiance à 95% (IC): 1,04-3,69); plus de 2 ans sous traitement de la dépendance à vie, sans usage actuel de méthadone (RCa: 2,25; IC: 1,12-4,51); plus de 2 ans sous traitement de la dépendance à vie, avec usage actuel de méthadone (RCa: 3,78; IC: 1,85-7,71); et avoir déjà séjourné en prison (RCa: 0,44; IC: 0,22-0,87). Conclusion: L’exposition à des services d’aide à la dépendance et aux services médicaux est associée à l’initiation du traitement du VHC. Ces résultats suggèrent que ces services jouent leur rôle de point d’entrée au traitement. Alternativement, les UDIs ayant initié un traitement du VHC, auraient possiblement adopté une attitude proactive quant à l'amélioration de leur santé globale. D’autre part, l’incarcération ressort comme un obstacle à la gestion de l’infection au VHC.

Évaluation du besoin et de la pertinence de l'implantation d'un service d'injection supervisée en Montérégie

This research project aimed to conduct a strategic analysis of the implementation of a supervised injecting facility (SIF) in Montérégie. Using a mixed design, we first completed a portrait of the injection drug user (IDU) population. We then explored the perceptions of IDU and stakeholders with regard to the relevance of implementing a SIF in the region. Although some similarities were found with the IDU populations of Montreal and the province of Quebec, this population in Montérégie is characterized by a lower frequency of injections in public, less homeless people and lower rates of HIV and HCV infections. Despite these differences, the IDU population in Montérégie was found to have important physical and psychosocial needs. Although the relevance of a SIF in Montérégie is undeniable, improvements regarding the accessibility, continuity and appreciation of the actual services dedicated to IDU remain a priority.

Étude des effets du facteur de croissance épidermique sur la neurogénèse après une irradiation

Les patients atteints de cancers reçoivent différents traitement, tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie. Actuellement, environ 60% des enfants survivants du cancer développent des effets secondaires cognitifs, consécutifs aux traitements énoncés précédemment. Compte tenu de la perspective du développement psychomoteur de l’enfant et de l’immaturité du système nerveux central (SNC) chez ces patients, il s’avère particulièrement pertinent d’étudier les effets secondaires que provoquent les traitements anticancéreux sur le développement cognitif de cette population de malades. Des études ont démontrées l’existence de liens étroits entre ces effets secondaires et l’abolition de la neurogénèse provoquée principalement par l’irradiation. Ce projet de maîtrise porte sur les effets du facteur de croissance épidermique, l’EGF (un facteur de croissance impliqué dans la prolifération cellulaire) sur la neurogénèse de la souris. Nous avons également cherché un vecteur de sécrétion efficace pour permettre une diffusion continue d’EGF à long terme (2 à 4 semaines). Notre hypothèse est que l’EGF serait capable de stimuler la neurogénèse et protéger les cellules de l’apoptose dans le cerveau de la souris, suite à une irradiation. Nous avons montré un effet positif de l’EGF sur la formation et la prolifération des neuroblastes Dcx(+) dans la zone sous ventriculaire (ZSV) et non dans l’hippocampe (Hi), suite à l’injection de l’EGF, directement dans le cerveau à l’aide d’une pompe osmotique. Nous avons observé que cette augmentation de la quantité de jeunes neurones est indépendante de la capacité de l’EGF à les protéger de l’apoptose. L’EGF ne protège pas non plus les blastes leucémiques, issus de lignées de cellules humaines, des effets secondaires d’une irradiation. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) modifiées génétiquement et générées pour sécréter l’EGF ne montrent aucun effet sur la stimulation de la neurogénèse quand elles sont directement injectées dans le cerveau. Finalement, nos résultats indiquent que l’EGF pourrait être un bon candidat pour le développement de nouvelles thérapies pour traiter les effets secondaires que provoque une irradiation du cerveau. L’utilisation de pompes pour permettre l’administration d’EGF dans le cerveau devient alors très intéressante pour améliorer la qualité de vie des patients.