Identification et caractérisation de gènes différemment exprimés dans les tubules proximaux de reins diabétiques et impliqués dans le développement de la néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique est une maladie rénale caractérisée par un syndrome néphrotique et de la glomérulosclérose. Celle-ci est reliée à l’angiopathie de capillaires suite au diabète. Il s’agit d’une importante cause d’insuffisance rénale en Amérique. Or, les anomalies tubulaires comme l’apoptose ou le détachement de tubules des glomérules sont reconnues comme étant de bons marqueurs de progression de cette maladie. Ainsi, il a été proposé au cours des travaux reliés à cette thèse d’étudier les différents mécanismes moléculaires reliés à l’apoptose des tubules proximaux, en particulier dans un thème de relation avec les dommages reliés aux espèces réactives oxygénées (ROS). Une des hypothèses développée au cours de précédents travaux faisait état que l’une des sources initiales qui entrainent le développement de dommages tubulaires soit régulée à travers la production de ROS dérivés des NADPH oxydases. Ainsi, une des premières séries d’expériences entreprises au cours de cette thèse a été effectuée sur un modèle animal de diabète de type 2, la souris db/db. Suite à la caractérisation des différentes pathologies rénales et leur réduction par la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase dans les tubules proximaux, des expériences de micro-puces d’expression génétiques furent effectuées. À l’aide de cet outil et par des analyses bioinformatiques, il a été possible d’établir un profilage de gènes reliés à différentes voies de signalisation modulées par le diabète et la catalase. Ainsi, il a été possible d’effectuer de plus amples études sur des gènes reliés à l’apoptose surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques. Un des gènes pro-apoptotique mieux caractérisé durant cette thèse fut le gène Bmf, un membre de la famille des régulateurs de Bcl-2 impliqués dans l’apoptose via le relâchement de cytochrome c de la mitochondrie. Ainsi, il a été déterminé que ce gène est surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques, et que celui-ci était augmenté dans différents modèles in vitro de diabète. Cela a permis de conclure que Bmf joue sans doute un rôle important la régulation de l’apoptose et de l’atrophie des tubules proximaux. Une autre étude effectuée dans le cadre de cette thèse était reliée avec l’utilisation d’un modèle transgénique afin de mieux définir le rôle que jouent les dommages reliés au stress oxydatif dans la progression des pathologies rénales reliées à l’induction du système rénine-angiotensine. Les résultats obtenus ont permis de déterminer que la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase a permis de réduire les différentes pathologies rénales observées dans les souris transgéniques, ce qui permet de conclure que les espèces réactives oxygénées jouen un rôle important dans le développement de l’hypertension et des dommages rénaux.

Aspects méthodologiques, mesure et facteurs associés à l’autonomie des patients utilisant les technologies de dialyse péritonéale à domicile

La dialyse péritonéale (DP) est une thérapie d’épuration extra-rénale qui peut se réaliser à domicile par l’entremise d’une technologie. Elle exige, du patient certaines aptitudes, (motivation et compétence) et de l’équipe de soins, une organisation particulière pour arriver à une autonomie d’exécution de l’épuration. Dans un contexte de thérapie à domicile, comme celui de la dialyse péritonéale, le niveau d’autonomie des patients ainsi que les facteurs qui y sont associés n’ont pas été examinés auparavant. C’est l’objet de cette thèse. En se fondant sur la théorie de l’autodétermination et sur une revue de la littérature, un cadre conceptuel a été développé et fait l’hypothèse que trois types de facteurs essentiels pourraient influencer l’autonomie. Il s’agit de facteurs individuels, technologiques et organisationnels. Pour tester ces hypothèses, un devis mixte séquentiel, composé de deux volets, a été réalisé. Un premier volet qualitatif - opérationnalisé par des entrevues auprès de 12 patients et de 11 infirmières - a permis, d’une part, d’explorer et de mieux définir les dimensions de l’autonomie pertinente dans le cadre de la DP; d’autre part de bonifier le développement d’un questionnaire. Après validation, ce dernier a servi à la collecte de données lors du deuxième volet quantitatif et alors a permis d’obtenir des résultats auprès d’un échantillon probabiliste (n =98), tiré de la population des dialysés péritonéaux du Québec (N=700). L’objectif de ce deuxième volet était de mesurer le degré d’autonomie des patients, d’examiner les associations entre les facteurs technologiques, organisationnels ainsi qu’individuels et les différentes dimensions de l’autonomie. Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées à cet effet. Les résultats obtenus montrent que quatre dimensions d’autonomie sont essentielles à atteindre en dialyse à domicile. Il s’agit de l’autonomie, sur le plan clinique, technique, fonctionnel (liberté journalière) et organisationnel (indépendance par rapport à l’institution de soins). Pour ces quatre types d’autonomie, les patients ont rapporté être hautement autonomes, un résultat qui se reflète dans les scores obtenus sur une échelle de 1 à 5 : l’autonomie clinique (4,1), l’autonomie technique (4,8), l’autonomie fonctionnelle (4,1) et l’autonomie organisationnelle (4,5). Chacun de ces types d’autonomie est associé à des degrés variables aux trois facteurs du modèle conceptuel : facteurs individuels (motivation et compétence), technologique (convivialité) et organisationnels (soutien clinique, technique et familial). Plus spécifiquement, la motivation serait associée à l’autonomie fonctionnelle. La convivialité serait associée à l’autonomie clinique, alors que la myopathie pourrait la compromettre. La convivialité de la technologie et la compétence du patient contribueraient à une meilleure autonomie organisationnelle. Quant à l’autonomie sur le plan technique, tous les patients ont rapporté être hautement autonomes en ce qui concerne la manipulation de la technologie. Ce résultat s’expliquerait par une formation adéquate mise à la disposition des patients en prédialyse, par le suivi continu et par la manipulation quotidienne pendant des années d’utilisation. Bien que dans cette thèse la technologie d’application soit la dialyse péritonéale, nous retenons que lorsqu’on transfère la maîtrise d’une technologie thérapeutique à domicile pour traiter une maladie chronique, il est primordial d’organiser ce transfert de telle façon que les trois facteurs techniques (convivialité), individuels (motivation, formation et compétence), et organisationnels (soutien de l’aidant) soient mis en place pour garantir une autonomie aux quatre niveaux, technique, clinique, fonctionnel et organisationnel.

Efficacité de deux méthodes d'enseignement d'hygiène orale chez les patients atteints de maladies rénales

La maladie rénale peut se manifester avec différents types de pathologies buccales pouvant augmenter les risques de bactériémie. Bien que l’endocardite infectieuse soit une condition rare chez les patients atteints de maladie rénale, elle peut toutefois être retrouvée suite à des infections nosocomiales. Dans le passé, une antibiothérapie prophylactique était prescrite aux patients hémodialysés pour les protéger de l’endocardite infectieuse et de l’infection de l’accès d’hémodialyse. Aujourd’hui, cette recommandation est révolue. Afin de contrer les risques de bactériémie transitoire, une attention particulière doit être apportée aux soins d’hygiène orale à la maison. Le but de l’étude est d’évaluer l’efficacité de deux méthodes d’enseignement d’hygiène orale chez les patients atteints de maladie rénale. Objectifs de recherche Les trois objectifs de recherche sont a) d’évaluer les connaissances des parents de patients atteints de maladies rénales sur l’endocardite infectieuse et le lien avec la santé buccodentaire; b) d’évaluer la perception des parents par rapport à la santé buccodentaire de leur enfant et leurs habitudes d’hygiène orale; et c) de comparer l’influence de deux méthodes d’hygiène orale sur l’indice de plaque chez les enfants atteints de maladies rénales. Hypothèses Les deux hypothèses de recherche sont que a) les parents d’enfants atteints de maladies rénales connaissent et adhèrent aux recommandations émises par l’American Heart Association; et que b) l’amélioration de l’indice de plaque chez les patients atteints de maladies rénales est plus grande pour le groupe recevant des instructions par le matériel audiovisuel par rapport à ceux qui les reçoivent par le néphrologue. Méthodologie Suite à l’obtention d’un certificat d’éthique à la recherche du Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, 37 des 38 sujets recrutés âgés entre 6 et 16 ans (19 filles et 18 garçons) ont participé à cette étude transversale. Suite à la signature d’un consentement éclairé, les sujets sont assignés par randomisation à l’un des deux groupes d’instructions d’hygiène orale, soit celui sans instructions spécifiques (groupe 1) ou par matériel audiovisuel (groupe 2). Un questionnaire portant sur les connaissances des parents en rapport avec la santé buccodentaire est remis aux parents. Un indice de plaque initial est noté avant l’application des instructions d’hygiène orale reçues. Un indice de plaque final mis en évidence à l’aide de pastilles révélatrices est documenté avec des photographies intra-orales et mesuré par deux observateurs, testés pour la fiabilité intra et inter-observateurs. Résultats Les analyses statistiques ne démontrent aucune différence significative entre les deux groupes d’instructions d’hygiène orale. Les variables à l’étude (âge, sexe, suivi dentaire, fréquence des soins à la maison, connaissances et motivation) ne montrent aucune influence significative sur la qualité de l’hygiène orale des sujets. Seul l’indice de plaque initial est inversement relié à la perception des parents face à la santé buccodentaire de leur enfant : plus le relevé de plaque est bas, plus la santé buccodentaire est perçue comme bonne. Conclusion Selon les résultats de notre étude, il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les deux méthodes d’instructions d’hygiène orale. Néanmoins, les deux techniques permettent de diminuer significativement l’indice de plaque chez les enfants atteints de maladies rénales et de conscientiser cette population à l’importance du maintien d’une bonne santé buccodentaire.

Étude qualitative sur l'expérience de la perte d'un greffon rénal

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Facteurs de risque de calcifications vasculaires en insuffisance rénale constituant une contre-indication à la greffe rénale

On estime que des calcifications vasculaires (CVs) sont présentes chez 60% des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) et que ces CVs contribuent à l’augmentation de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. La maladie cardiovasculaire est la première cause de mortalité chez les patients en IRT. La transplantation rénale est le traitement de choix en IRT mais peut être contre-indiquée pour des raisons chirurgicales liées au CVs ou en raison d’un risque de complications cardiovasculaires postopératoires trop élevé associé à la présence de CVs sévères. Il est donc primordial de déterminer quels facteurs sont associés à la présence de CVs qui rendraient le patient non-éligible pour une greffe rénale. En particulier il serait intéressant de vérifier si un produit phosphocalcique élevé est un facteur de risque de non-éligibilité pour une greffe rénale en raison de CVs. L’étude actuelle utilise la base de données de transplantation du CHUM. C’est une étude de type cas-témoins avec une cohorte de 1472 patients de 1992 à 2009. Les cas sont les patients jugés non-éligibles pour une transplantation rénale en raison de la présence de CVs sévères. Les contrôles sont les patients jugés éligibles: 80 cas et 80 contrôles ont été inclus. Les facteurs de risque qui ont été identifiés pour la non-éligibilité en raison de CVs sont le diabète (adjusted Odds Ratio (OR): 5.55 (1.98 - 15.59)), l’âge (OR: 1.14 (1.09 – 1.2)), le tabagisme (OR: 9.51 (2.55 – 35.51)) et la dialyse (OR: 6.83 (2.33 – 20.05)). La durée de la dialyse a aussi été identifiée comme facteur de risque (OR : 8.61 (2.34-31.68) pour une durée de dialyse de 8 mois et plus, OR : 4.57 (1.42-14.65) pour une durée de dialyse de 1 à 7 mois. Bien que significatif en univarié, le produit phosphocalcique n’a pas été identifié comme facteur de risque significatif dans les analyses multivariées. En conclusion, cette étude montre que le produit phosphocalcique pourrait être un marqueur d’une insuffisance rénale prolongée et moins bien contrôlée plutôt qu’un facteur de risque de calcifications rendant le patient non-éligible à la greffe. De plus cette étude met de l’emphase sur la notion qu’il est primordial 1) de référer précocement les patients à haut risque de CVs vers un centre de transplantation pour une évaluation et 2) de prendre en charge agressivement l’arrêt du tabac chez tous les patients qui sont potentiellement éligibles pour une transplantation.

L’inhibition des cytochromes P450 dans les cas d’insuffisance rénale chronique : rôle de l’hormone parathyroïdienne.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une réduction du métabolisme de plusieurs médicaments, due à une diminution du cytochrome P450 (CYP450) hépatique. Nos études précédentes ont montré que l’IRC affecte l’activité in vivo et in vitro, de même que l’expression protéique et génique des différents isoformes du CYP450, via la présence du sérum urémique et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Ce projet de doctorat se divise en quatre parties. Premièrement, nous avons développé une méthode d’analyse de l’activité du CYP450, à l’aide de la production du 3-hydroxy-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFH) à partir du 3-[(3,4-difluorobenzyl)oxy]-5,5-dimethyl-4-[4-methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFB). Cette méthode nous a permis de mieux quantifier l’activité dans les études subséquentes. Deuxièmement, l’activité du CYP450 3A est diminuée chez les patients atteints d’IRC. De plus, il a déjà été démontré que des toxines urémiques dialysables seraient impliquées puisque l’hémodialyse prévient cette inhibition du CYP450. Par contre, le mécanisme expliquant l’amélioration transitoire la composition du sérum de patients atteints d’IRC par l’hémodialyse n’est pas connu. L’objectif du projet est d’évaluer l’effet de l’hémodialyse sur l’expression protéique et génique, de même que sur l’activité du CYP450 3A2 dans un modèle d’hépatocytes de rat en culture. Troisièmement, la déficience en calcidiol est fréquente dans les cas d’IRC et l’étiologie est peu connue. Nous avons récemment montré que l’IRC est associée à une diminution du métabolisme des médicaments par le foie suite à une réduction des différents isoformes du CYP450 en partie médiée par l’hormone parathyroïdienne (PTH). La 25-hydroxylation de la vitamine D, au niveau du foie, permet la formation du calcidiol par différents isoformes du CYP450 (CYP2C11, 27A1, 2R1, 3A2 et 2J3) et pourrait être ainsi altérée en présence d’IRC. Les objectifs de cette étude sont de a) confirmer la diminution de synthèse de calcidiol en présence d’IRC et b) évaluer le rôle de la PTH dans la déficience en calcidiol. Finalement, afin de mieux comprendre les inhibitions du CYP450, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans la régulation du CYP450 en présence d’IRC et avec la PTH puisque les mécanismes d’action demeurent imprécis. La contribution des facteurs de transcription et des récepteurs nucléaires suivants est étudiée ; le récepteur pregnane X (PXR), le récepteur constitutif androstane (CAR) et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), puisqu’ils sont potentiellement activés par le récepteur de la PTH et ces molécules ont été précédemment impliqués dans la régulation du CYP450. Les résultats obtenus montrent que l’hémodialyse des patients atteints d’IRC améliore transitoirement l’expression du CYP450 lorsque des hépatocytes sont mis en culture avec du sérum provenant de ces patients. Aussi, la 25-hydroxylation de la vitamine D est affectée par l’IRC. Les voies de signalisation du NF-κB et les facteurs nucléaires PXR et CAR sont impliqués dans l’inhibition du CYP450. En conclusion, l’IRC affecte, non seulement le métabolisme des médicaments mais aussi l’hydroxylation de la vitamine D, un des rôles endogènes effectués par le CYP450. Ces études nous permettent de mieux comprendre les effets de l’IRC afin de mieux cibler les traitements de choix pour les patients qui en sont atteints.

Hypertension et régulation de l'expression moléculaire de l'angiotensinogène par la ribonucléoprotéine hétérogène nucléaire K

Le diabète est une maladie chronique dont la principale caractéristique est un niveau plasmatique élevé de glucose, qui est causé soit par un défaut dans la production d’insuline, l’action de l’insuline, ou les deux à la fois. Plusieurs études ont démontré que l’hyperglycémie chronique peut mener à la dysfonction et même la défaillance de plusieurs organes, dont le coeur, le système vasculaire, les yeux et les reins, se traduisant par des infarctus du myocarde, des accidents cérébro-vasculaires et des complications rétinales et rénales, respectivement. La néphropathie diabétique (DN) est la principale cause de déficience rénale et affecte près de 25-40% des patients diabétiques. La DN est invariablement associée à un risque élevé d’accident cérébrovasculaire et de dysfonction cardivasculaire. L’angiotensinogène (Agt) est l’unique précurseur de tous les types d’angiotensines. En plus du système rénine-angiotensine (RAS) sytémique, le rein possède son propre système intrarénal et exprime tous les composants du RAS. L’Agt est fortement exprimé dans les cellules du tubule proximal rénal (RPTC) et y est converti en angiotensine II (AngII), le peptide biologiquement actif du RAS. Les patients diabétiques présentent de hauts niveaux d’AngII et une augmentation de l’expression des gènes du RAS, suggérant que l’activation du RAS intrarénal joue un rôle important dans la progression de la DN. Les mécanismes qui contrôlent la régulation du niveau rénal d’Agt par l’hyperglycémie et l’insuline demeurent mal compris. Le but global de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression du gène Agt chez la souris Akita (un modèle murin de diabète de type 1). Dans cette optique, la première partie de la thèse se concentre sur deux facteurs de transcription de la famille des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes (hnRNP). Chan et collaborateurs ont déjà identifié 2 protéines nucléaires hnRNP F et hnRNP K, de 48kD et 70kD respectivement. HnRNP F et hnRNP K forment un hétérodimère et se lient à l’élément de réponse à l’insuline (IRE) présent dans le promoteur du gène Agt du rat et inhibent la transcription du gène Agt in vitro. Afin de déterminer si hnRNP F / K sont responsables de l’inhibition de l’expression rénale de Agt par l’insuline in vivo, nous avons étudié des souris Akita males traités ou non avec des implants d’insuline pour une période de 4 semaines. Des souris non-Akita males ont été employées comme contrôles. Les souris Akita développent de l’hypertension et de l’hypertrophie rénale. Le traitement à l’insuline rétablit les niveaux de glucose plasmatiques et la pression systolique (SBP), et atténue l’hypertrophie rénale, l’albuminurie (ratio albumine/créatinine urinaire, ACR) et les niveaux urinaires d’Agt et AngII chez les souris Akita. De plus, le traitement à l’insuline inhibe l’expression rénale du gène Agt, tout en augmentant l’expression des gènes hnRNP F, hnRNP K et ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine-2). Dans des RPTC in vitro, l’insuline inhibe Agt, mais stimule l’expression de hnRNP F et hnRNP K en présence de hautes concentrations de glucose, et ce via la voie de signalisation MAPK p44/42 (protéine kinase activée par un mitogène). La transfection avec des petits ARN interférents (siRNA) contre hnRNP F et hnRNP K prévient l’inhibition de l’expression d’Agt par l’insuline dans les RPTC. Cette étude démontre bien que l’insuline prévient l’hypertension et atténue les dommages rénaux observés chez les souris Akita diabétiques, en partie grâce à la suppression de la transcription rénale de Agt, via une augmentation de l’expression de hnRNP F et hnRNP K. La seconde partie de cette thèse change de focus et se tourne vers le facteur Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Nrf2 est un facteur de transcription qui contrôle les gènes de la réponse antioxydante cellulaire en réponse au stress oxydant ou aux électrophiles. Le but de cette étude est d’examiner l’impact de la surexpression de la catalase (Cat) dans les RPTC sur l’expression du gène Agt via Nrf2 et sur le développement de l’hypertension et des dommages rénaux résultants chez les souris diabétiques Akita transgéniques (Tg). Nos études ont démontré que la surexpression de Cat dans les souris Akita Cat-Tg normalise la SBP, atténue les dommages rénaux et inhibe l’expression des gènes Nrf2 et Agt dans les RPTC. In vitro, le glucose élevé (HG) et l’oltipraz (un activateur de Nrf2) stimulent l’expression de Nrf2 et Agt, et cet effet peut être bloqué par la trigonelline (inhibiteur de Nrf2), des siRNA contre Nrf2, des antioxydants ou des inhibiteurs pharmacologiques NF-κB et MAPK p38. La suppression de sites de réponse à Nrf2 présents dans le promoteur du gène Agt du rat abolit la stimulation par l’oltipraz. Finalement, des souris males adultes non-transgéniques traitées avec l’oltipraz montrent une augmentation de l’expression de Nrf2 et Agt dans leurs RPTC et cette augmentation peut être normalisée par la trigonelline. Ces données permettent d’identifier un nouveau mécanisme d’action de Nrf2, par la stimulation du gène Agt intrarénal et l’activation du RAS, qui induisent l’hypertension et les dommages rénaux par le glucose élevé et les espèces réactives de l’oxygène chez les souris diabétiques. Nos conclusions permettent de démontrer que l’insuline induit l’expression de hnRNP F et hnRNP K, qui jouent ensuite un rôle protecteur en prévenant l’hypertension. La surexpression de la catalase dans les RPTC vient quant à elle atténuer l’activation de Nrf2 et ainsi réduit la SBP chez les souris Akita.

Dialyse à domicile : évaluation du modèle de dialyse à domicile intégrée

Les modalités de dialyse à domicile, soit la dialyse péritonéale (DP) et l’hémodialyse à domicile (HDD), offrent plusieurs avantages aux patients avec insuffisance rénale terminale (IRT), que ce soit par rapport à la qualité de vie ou à une diminution des complications liées à l’IRT. Peu de données sont toutefois disponibles quant aux répercussions cliniques de l’initiation de la thérapie de suppléance rénale via la DP ou l’HDD et de l’optimisation subséquente du traitement à domicile. Le présent mémoire visait donc à répondre aux trois questions suivantes soit (1) la comparaison entre la survie des patients débutant la thérapie de suppléance rénale par une ou l’autre des modalités à domicile, (2) l’évaluation du modèle de dialyse à domicile intégrée (c’est la dire l’initiation de la suppléance rénale en DP avec un transfert subséquent en HDD) et (3) l’évaluation des prédicteurs dudit modèle de dialyse à domicile intégrée. L’évaluation de 11 416 patients ayant débuté la suppléance rénale en Australie et Nouvelle-Zélande entre 2000 et 2012 a montré une association entre une mortalité globale inférieure chez les patients traités par HDD comparativement à ceux traités par DP (rapport des risques [hazard ratio - HR] 0.47, intervalle de confiance [IC] de 95%, 0.38-0.59). Par contre, les patients ayant débuté la suppléance rénale en DP et ayant ensuite été transférés en HDD (modèle de dialyse à domicile intégrée) avaintt une survie en dialyse à domicile similaire à ceux directement traités par l’HDD (HR 0.92, IC de 95%, 0.52-1.62). Finalement, les caractéristiques démographiques de base (jeune âge, sexe masculin, ethnie), les comorbidités, la cause de l’insuffisance rénale terminale, la durée du traitement et la raison de l’arrêt de la DP étaient des prédicteurs du modèle de dialyse à domicile intégrée.

Pkd1 transgenic mice: Adult model of polycystic kidney disease with extrarenal and renal phenotypes

While high levels of Pkd1 expression are detected in tissues of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), it is unclear whether enhanced expression could be a pathogenetic mechanism for this systemic disorder. Three transgenic mouse lines were generated from a Pkd1-BAC modified by introducing a silent tag via homologous recombination to target a sustained wild type genomic Pkd1 expression within the native tissue and temporal regulation. These mice specifically overexpressed the Pkd1 transgene in extrarenal and renal tissues from approximately 2- to 15-fold over Pkd1 endogenous levels in a copy-dependent manner. All transgenic mice reproducibly developed tubular and glomerular cysts leading to renal insufficiency. Interestingly, Pkd1(TAG) mice also exhibited renal fibrosis and calcium deposits in papilla reminiscent of nephrolithiasis as frequently observed in ADPKD. Similar to human ADPKD, these mice consistently displayed hepatic fibrosis and approximately 15% intrahepatic cysts of the bile ducts affecting females preferentially. Moreover, a significant proportion of mice developed cardiac anomalies with severe left ventricular hypertrophy, marked aortic arch distention and/or valvular stenosis and calcification that had profound functional impact. Of significance, Pkd1(TAG) mice displayed occasional cerebral lesions with evidence of ruptured and unruptured cerebral aneurysms. This Pkd1(TAG) mouse model demonstrates that overexpression of wildtype Pkd1 can trigger the typical adult renal and extrarenal phenotypes resembling human ADPKD.