Structure d'une tagatose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : étude d'une apparente perte de stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase de classe I qui fait montre d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-biphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-biphosphate (FBP), du sorbose-1,6-biphosphate et du psicose-1,6-biphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution de la structure native et en complexe avec le DHAP, a respectivement 1.87 et 1.92 Å de résolution. Ces mêmes structures ont permis de se représenter plus clairement le site actif de l'enzyme en général, et les résidus catalytiques en particulier. Le trempage des cristaux de TBP aldolase dans une solution saturante de DHAP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire iminium, ainsi que sa géométrie particulière en atteste. Des expériences d'échange de proton, entreprises afin d'évaluer le stéréoisomérisme du transfert de proton catalytique, ont également permis de faire une intéressante découverte : la TBP aldolase ne peut déprotoner le coté pro-R du C3 du DHAP, mais peut le protonner. Ce résultat, ainsi que la comparaison de la structure du complexe TBP aldolase-DHAP avec la structure du complexe FBP aldolase de muscle de lapin- DHAP, pointe vers un isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP. De plus, la résolution de ces deux structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Biocompatibilité des microcapsules d'alginate : purification d'alginate, réaction immunitaire de l'hôte et protection du receveur

L’immuno-isolation des îlots de Langerhans est proposée comme moyen d’effectuer des transplantations sans prise d’immunosuppresseurs par le patient. Cette immuno-isolation, par l’entremise d’une microcapsule composée d’alginate et de poly-L-lysine (microcapsule APA), protège le greffon d’une éventuelle attaque du système immunitaire du receveur grâce à sa membrane semi-perméable. Cette membrane empêche le système immunitaire du receveur de pénétrer la microcapsule tout en laissant diffuser librement les nutriments, le glucose et l’insuline. Avant l’application de cette technique chez l’humain, quelques défis doivent encore être relevés, dont la biocompatibilité de ce système. La biocompatibilité fait ici référence à la biocompatibilité du biomatériau utilisé pour la fabrication des microcapsules, l’alginate, mais aussi la biocompatibilité des microcapsules reliée à leur stabilité. En effet, il a été remarqué que, lors d’implantation in vivo de microcapsules fabriquées avec de l’alginate non purifiée, ceci induisait un phénomène nommé Réaction de l’Hôte contre la Microcapsule (RHM). De plus, il est connu que la stabilité des microcapsules APA peut influencer leur biocompatibilité puisqu’une microcapsule endommagée ou brisée pourrait laisser s’échapper les cellules du greffon chez le receveur. Nous croyons qu’une compréhension des processus d’initiation de la RHM en fonction de l’efficacité des procédés de purification d’alginate (et donc des quantités de contaminants présents dans l’alginate) ainsi que l’augmentation de la stabilité des microcapsules APA pourront améliorer la biocompatibilité de ce dispositif, ce que tente de démontrer les résultats présentés dans cette thèse. En effet, les résultats obtenus suggèrent que les protéines qui contaminent l’alginate jouent un rôle clé dans l’initiation de la RHM et qu’en diminuant ces quantités de protéines par l’amélioration des procédés de purification d’alginate, on améliore la biocompatibilité de l’alginate. Afin d’augmenter la stabilité des microcapsules APA, nous décrivons une nouvelle technique de fabrication des microcapsules qui implique la présence de liaisons covalentes. Ces nouvelles microcapsules APA réticulées sont très résistantes, n’affectent pas de façon négative la survie des cellules encapsulées et confinent les cellules du greffon à l’intérieur des microcapsules. Cette dernière caractéristique nous permet donc d’augmenter la biocompatibilité des microcapsules APA en protégeant le receveur contre les cellules du greffon.

Distribution asymptotique du nombre de diviseurs premiers distincts inférieurs ou égaux à m

Le sujet principal de ce mémoire est l'étude de la distribution asymptotique de la fonction f_m qui compte le nombre de diviseurs premiers distincts parmi les nombres premiers $p_1,...,p_m$. Au premier chapitre, nous présentons les sept résultats qui seront démontrés au chapitre 4. Parmi ceux-ci figurent l'analogue du théorème d'Erdos-Kac et un résultat sur les grandes déviations. Au second chapitre, nous définissons les espaces de probabilités qui serviront à calculer les probabilités asymptotiques des événements considérés, et éventuellement à calculer les densités qui leur correspondent. Le troisième chapitre est la partie centrale du mémoire. On y définit la promenade aléatoire qui, une fois normalisée, convergera vers le mouvement brownien. De là, découleront les résultats qui formeront la base des démonstrations de ceux chapitre 1.

L'expression de la protéine de l'hémochromatose HFE est modulée par les lymphocytes T activés et inhibe la présentation antigénique par MHC I

La présentation antigénique par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) I est un processus ubiquitaire permettant la présentation de protéines endogènes qui reflètent l'état de la cellule à la surface cellulaire aux lymphocytes T CD8+ dans le contexte de la surveillance et la réponse immunitaires. Ainsi, l'expression des molécules du MHC I classiques est induite en réponse aux stimuli inflammatoires afin de favoriser la reconnaissance immunitaire et l'élimination des pathogènes. HFE est une molécule du MHC Ib non-classique qui sert de régulateur négatif de l'absorption du fer. HFE est associé au développement de l'hémochromatose héréditaire (HH), maladie associée au métabolisme du fer mais souvent accompagnée de défauts immunitaires. Ainsi, nous avons en premier lieu étudié l'impact de HFE sur la présentation antigénique par MHC I, afin d'expliquer en partie les défauts immunitaires liés à l'HH associée à HFEC282Y. Puis, compte tenu de l'impact de l'inflammation sur l'expression des molécules du MHC I classiques, nous avons étudié la régulation de l'expression de HFE en réponse aux stimuli inflammatoires induits par les cellules du sang périphérique mononucléées (PBMC). Nous avons mis au point un système d’expression antigénique dans lequel nous contrôlons l’expression de MHC I, de HFE et d’un antigène pour lequel nous avons généré des lymphocytes T CD8+ spécifiques. Nos résultats démontrent que la forme sauvage de HFE (HFEWT), contrairement à sa forme mutée (HFEC282Y), inhibe la reconnaissance de complexes MHC I/peptide (pMHC). Nous avons également démontré que l'inhibition de la reconnaissance est maintenue, indépendamment des niveaux d'expression de MHC I à la surface, d'une compétition pour la β2-microglobuline, de la capacité de HFE d'interagir avec le récepteur de la transferrine, de l'origine de l'antigène ou de l'affinité de celui-ci. Par ailleurs, nous avons identifié les domaines α1-2 de HFEWT comme étant responsables de l'inhibition de la reconnaissance antigénique. Par contre, la reconnaissance de peptides chargés de manière externe sur les molécules du MHC I présentes à la surface n'a démontré aucune inhibition en présence de HFEWT, suggérant que HFEWT pourrait affecter la reconnaissance en interférant avec le processus d'apprêtement antigénique intracellulaire. À l’inverse, nous avons souhaité déterminer si les lymphocytes T activés pouvaient influencer les niveaux d'expression de HFE. En termes de régulation de l'expression de HFE, nous avons établi que HFE est exprimé dans les tissus sains chez l'humain et induit chez les lignées de cancers du colon, du sein, du poumon, du rein et du mélanome. Par ailleurs, en co-cultivant des lymphocytes T activés avec ces lignées tumorales, nous avons démontré que l'expression de HFE est fortement inhibée dans toutes ces lignées tumorales lorsqu'exposées à des lymphocytes T activés. Finalement, la modulation de l'expression de HFE est indépendante du contact cellulaire et semble médiée en partie par le GM-CSF, l'IFN-γ et le TNF. En somme, ces résultats suggèrent que les lymphocytes T de l'hôte modulent l'expression de HFE dans le microenvironnement inflammatoire, ce qui pourrait promouvoir la reconnaissance des antigènes présentés sur les molécules du MHC I présentées aux lymphocytes T CD8+ antigène-spécifiques. De plus, ces études soulèvent la possibilité d'un nouveau rôle physiologique de HFEWT dans la voie de présentation antigénique par MHC I, qui pourrait moduler l'immunogénicité des antigènes et la réponse immunitaire cellulaire chez l'hôte.

L’adéquation entre les besoins vécus par les proches de personnes ayant un traumatisme craniocérébral et les services offerts par le continuum de soins. Montréal.

L’ADÉQUATION ENTRE LES BESOINS VÉCUS PAR LES PROCHES DE PERSONNES AYANT UN TRAUMATISME CRÂNIEN ET LES SERVICES OFFERTS PAR LE CONTINUUM DE SOINS ~ Sommaire exécutif ~ SOUS LA DIRECTION D’HÉLÈNE LEFEBVRE, PH.D. Programme de recherche en réadaptation et intégration sociale en traumatologie DÉCEMBRE 2007

The carriers responsibilities and immunities under the Hague and Hamburg rules

Toujours en évolution le droit maritime est constamment en train de se moderniser. Depuis ses débuts Ie droit maritime essaie de s'adapter aux réalités de son temps. Le changement fut lent et difficile à atteindre. Au départ la pratique voulait qu'un transporteur maritime puisse échapper à presque toute responsabilité. L'application des coutumes du domaine et du droit contractuel avait laissé place aux abus et aux inégalités de pouvoir entre transporteurs maritimes et chargeurs/propriétaires de marchandises. La venue du vingtième siècle changea tout. L'adoption des Règles de la Haye, Haye / Nisby et Hambourg a transforme Ie système de transport de marchandise par mer tel qu'on Ie connaissait jusqu'à date. Ainsi une évolution graduelle marqua l'industrie maritime, parallèlement Ie droit maritime se développa considérablement avec une participation judiciaire plus active. De nos jours, les transporteurs maritimes sont plus responsables, or cela n'empêche pas qu'ils ne sont pas toujours capables de livrer leurs cargaisons en bonne condition. Chaque fois qu'un bateau quitte Ie port lui et sa cargaison sont en danger. De par ce fait, des biens sont perdus ou endommages en cours de route sous la responsabilité du transporteur. Malgré les changements et l'évolution dans les opérations marines et l'administration du domaine la réalité demeure telle que Ie transport de marchandise par mer n' est pas garanti it. cent pour cent. Dans les premiers temps, un transporteur maritime encourait toutes sortes de périls durant son voyage. Conséquemment les marchandises étaient exposées aux pertes et dangers en cours de route. Chaque année un grand nombre de navires sont perdu en mer et avec eux la cargaison qu'ils transportent. Toute la modernisation au monde ne peut éliminer les hauts risques auxquels sont exposes les transporteurs et leurs marchandises. Vers la fin des années soixante-dix avec la venue de la convention de Hambourg on pouvait encore constater que Ie nombre de navires qui sont perdus en mer était en croissance. Ainsi même en temps moderne on n'échappe pas aux problèmes du passe. "En moyenne chaque jour un navire de plus de 100 tonneaux se perd corps et biens (ceci veut dire: navire et cargaison) et Ie chiffre croit: 473 en 1978. Aces sinistres majeurs viennent s'ajouter les multiples avaries dues au mauvais temps et les pertes pour de multiples raisons (marquage insuffisant, erreurs de destination...). Ces périls expliquent : (1) le système de responsabilité des transporteurs ; (2) la limitation de responsabilité des propriétaires de navires; ... " L'historique légal du système de responsabilité et d'indemnité des armateurs démontre la difficulté encourue par les cours en essayant d'atteindre un consensus et uniformité en traitant ses notions. Pour mieux comprendre les différentes facettes du commerce maritime il faut avoir une compréhension du rôle des armateurs dans ce domaine. Les armateurs représentent Ie moyen par lequel le transport de marchandises par mer est possible. Leur rôle est d'une importance centrale. Par conséquent, le droit maritime se retrouve face à des questions complexes de responsabilités et d'indemnités. En particulier, la validité de l'insertion de clauses d'exonérations par les transporteurs pour se libérer d'une partie ou de toutes leurs responsabilités. A travers les années cette pratique a atteint un tel point d'injustice et de flagrant abus qu'il n'est plus possible d'ignorer Ie problème. L'industrie en crise se trouve obliger d'affronter ces questions et promouvoir Ie changement. En droit commun, l'armateur pouvait modifier son obligation prima facie autant qu'il le voulait. Au cours des ans, ces clauses d'exception augmentaient en nombre et en complexité au point qu'il devenait difficile de percevoir quel droit on pouvait avoir contre Ie transporteur. Les propriétaires de marchandise, exportateurs et importateurs de marchandises i.e. chargeurs, transporteurs, juristes et auteurs sont d'avis qu'il faut trouver une solution relative aux questions des clauses d'exonérations insérées dans les contrats de transport sous connaissement. Plus précisément ces clauses qui favorisent beaucoup plus les armateurs que les chargeurs. De plus, depuis longtemps la notion du fardeau de preuve était obscure. Il était primordial pour les pays de chargeurs d'atteindre une solution concernant cette question, citant qu'en pratique un fardeau très lourd leur était impose. Leur désir était de trouver une solution juste et équitable pour toutes les parties concernées, et non une solution favorisant les intérêts d’un coté seulement. Le transport par mer étant en grande partie international il était évident qu'une solution viable ne pouvait être laissée aux mains d'un pays. La solution idéale devait inclure toutes les parties concernées. Malgré le désir de trouver une solution globale, le consensus général fut long à atteindre. Le besoin urgent d'uniformité entre les pays donna naissance à plusieurs essais au niveau prive, national et international. Au cours des ans, on tint un grand nombre de conférences traitant des questions de responsabilités et d'indemnités des transporteurs maritimes. Aucun succès n'est atteint dans la poursuite de l'uniformité. Conséquemment, en 1893 les États Unis prennent la situation en mains pour régler le problème et adopte une loi nationale. Ainsi: «Les réactions sont venues des États Unis, pays de chargeurs qui supportent mal un système qui les désavantage au profit des armateurs traditionnels, anglais, norvégiens, grecs... Le Harter Act de 1893 établit un système transactionnel, mais impératif... »2 On constate qu'aux États Unis la question des clauses d'exonérations était enfin régie et par conséquent en grande partie leur application limitée. L'application du Harter Act n'étant pas au niveau international son degré de succès avait des limites. Sur Ie plan international la situation demeure la même et Ie besoin de trouver une solution acceptable pour tous persiste. Au début du vingtième siècle, I'utilisation des contrats de transport sous connaissement pour Ie transport de marchandise par mer est pratique courante. Au coeur du problème les contrats de transport sous connaissement dans lesquels les armateurs insèrent toutes sortes de clauses d'exonérations controversées. II devient évident qu'une solution au problème des clauses d'exonérations abusives tourne autour d'une règlementation de l'utilisation des contrats de transport sous connaissement. Ainsi, tout compromis qu'on peut envisager doit nécessairement régir la pratique des armateurs dans leurs utilisations des contrats de transport sous connaissement. Les années antérieures et postérieures à la première guerre mondiale furent marquées par I'utilisation croissante et injuste des contrats de transport sous connaissement. Le besoin de standardiser la pratique devenait alors pressant et les pays chargeurs s'impatientaient et réclamaient l'adoption d'une législation semblable au Harter Act des États Unis. Une chose était certaine, tous les intérêts en cause aspiraient au même objectif, atteindre une acceptation, certitude et unanimité dans les pratiques courantes et légales. Les Règles de la Haye furent la solution tant recherchée. Ils représentaient un nouveau régime pour gouverner les obligations et responsabilités des transporteurs. Leur but était de promouvoir un système bien balance entre les parties en cause. De plus elles visaient à partager équitablement la responsabilité entre transporteurs et chargeurs pour toute perte ou dommage causes aux biens transportes. Par conséquent, l'applicabilité des Règles de la Haye était limitée aux contrats de transport sous connaissement. Avec le temps on a reconnu aux Règles un caractère international et on a accepte leur place centrale sur Ie plan global en tant que base des relations entre chargeurs et transporteurs. Au départ, la réception du nouveau régime ne fut pas chaleureuse. La convention de la Haye de 1924 fut ainsi sujette à une opposition massive de la part des transporteurs maritimes, qui refusaient l'imposition d'un compromis affectant l'utilisation des clauses d'exonérations. Finalement Ie besoin d'uniformité sur Ie plan international stimula son adoption en grand nombre. Les règles de la Haye furent pour leur temps une vraie innovation une catalyse pour les reformes futures et un modèle de réussite globale. Pour la première fois dans 1'histoire du droit maritime une convention internationale régira et limitera les pratiques abusives des transporteurs maritimes. Les règles ne laissent pas place aux incertitudes ils stipulent clairement que les clauses d'exonération contraire aux règles de la Haye seront nulles et sans valeur. De plus les règles énoncent sans équivoque les droits, obligations et responsabilités des transporteurs. Néanmoins, Ie commerce maritime suivant son cours est marque par le modernisme de son temps. La pratique courante exige des reformes pour s'adapter aux changements de l'industrie mettant ainsi fin à la période d'harmonisation. Les règles de la Haye sous leur forme originale ne répondent plus aux besoins de l'industrie maritime. Par conséquent à la fin des années soixante on adopte les Règles de Visby. Malgré leur succès les règles n'ont pu échapper aux nombreuses critiques exprimant l'opinion, qu'elles étaient plutôt favorables aux intérêts des transporteurs et au détriment des chargeurs. Répondant aux pressions montantes on amende les Règles de la Haye, et Ie 23 février 1968 elles sont modifiées par Ie protocole de Visby. Essayant de complaire à l'insatisfaction des pays chargeurs, l'adoption des Règles de Visby est loin d'être une réussite. Leur adoption ne remplace pas le régime de la Haye mais simplement met en place un supplément pour combler les lacunes du système existant. Les changements qu'on retrouve dans Visby n'étant pas d'une grande envergure, la reforme fut critiquée par tous. Donnant naissance à des nouveaux débats et enfin à une nouvelle convention. Visby étant un échec, en 1978 la réponse arrive avec l'instauration d'un nouveau régime, différent de son prédécesseur (Hay/Haye-Visby). Les Règles de XI Hambourg sont Ie résultat de beaucoup d'efforts sur Ie plan international. Sous une pression croissante des pays chargeurs et plus particulièrement des pays en voie de développement la venue d'un nouveau régime était inévitables. Le bon fonctionnement de l'industrie et la satisfaction de toutes les parties intéressées nécessitaient un compromis qui répond aux intérêts de tous. Avec l'aide des Nations Unis et la participation de toutes les parties concernées les Règles de Hambourg furent adoptées. Accepter ce nouveau régime impliqua le début d'un nouveau système et la fin d'une époque centrée autour des règles de la Haye. II n'y a aucun doute que les nouvelles règles coupent les liens avec Ie passe et changent Ie système de responsabilité qui gouverne les transporteurs maritimes. L'article 4(2) de la Haye et sa liste d'exception est éliminé. Un demi-siècle de pratique est mis de coté, on tourne la page sur les expériences du passe et on se tourne vers une nouvelle future. Il est clair que les deux systèmes régissant Ie droit maritime visent Ie même but, une conformité internationale. Cette thèse traitera la notion de responsabilité, obligation et indemnisation des transporteurs maritimes sous les règles de la Haye et Hambourg. En particulier les difficultés face aux questions d'exonérations et d'indemnités. Chaque régime a une approche distincte pour résoudre les questions et les inquiétudes du domaine. D’un coté, la thèse démontrera les différentes facettes de chaque système, par la suite on mettra l'accent sur les points faibles et les points forts de chaque régime. Chaque pays fait face au dilemme de savoir quel régime devrait gouverner son transport maritime. La question primordiale est de savoir comment briser les liens du passe et laisser les Règles de la Haye dans leur place, comme prédécesseur et modèle pour Ie nouveau système. Il est sûr qu'un grand nombre de pays ne veulent pas se départir des règles de la Haye et continuent de les appliquer. Un grand nombre d'auteurs expriment leurs désaccords et indiquent qu'il serait regrettable de tourner le dos à tant d'années de travail. Pour se départir des Règles de la Haye, il serait une erreur ainsi qu'une perte de temps et d'argent. Pendant plus de 50 ans les cours à travers Ie monde ont réussi à instaurer une certaine certitude et harmonisation sur Ie plan juridique. Tout changer maintenant ne semble pas logique. Tout de même l'évident ne peut être ignorer, les Règles de la Haye ne répondent plus aux besoins du domaine maritime moderne. Les questions de responsabilité, immunité, fardeau de preuve et conflit juridictionnel demeurent floues. La législation internationale nécessite des reformes qui vont avec les changements qui marque l'évolution du domaine. Les précurseurs du changement décrivent les Règles de la Haye comme archaïques, injustes et non conforme au progrès. Elles sont connues comme Ie produit des pays industrialises sans l'accord ou la participation des pays chargeurs ou en voie de développement. Ainsi I'adoption des Règles de Hambourg signifie Ie remplacement du système précédent et non pas sa reforme. L'article 5(1) du nouveau système décrit un régime de responsabilité base sur la présomption de faute sans recours à une liste d'exonération, de plus les nouvelles règles étendent la période de responsabilité du transporteur. Les Règles de Hambourg ne sont peut être pas la solution idéale mais pour la première fois elle représente les intérêts de toutes les parties concernées et mieux encore un compromis accepte par tous. Cela dit, il est vrai que Ie futur prochain demeure incertain. II est clair que la plupart des pays ne sont pas presses de joindre ce nouveau régime aussi merveilleux soit-il. Le débat demeure ouvert Ie verdict délibère encore. Une chose demeure sure, l'analyse détaillée du fonctionnement de Hambourg avec ses défauts et mérites est loin d'être achevée. Seulement avec Ie recul on peut chanter les louanges, la réussite ou I'insuccès d'un nouveau système. Par conséquent, Ie nombre restreint des parties y adhérents rend l'analyse difficile et seulement théorique. Néanmoins il y'a de l'espoir qu'avec Ie temps l'objectif recherche sera atteint et qu'un commerce maritime régi par des règles et coutumes uniformes it. travers Ie globe sera pratique courante. Entre temps la réalité du domaine nous expose it. un monde divise et régi par deux systèmes.

Impact de l'art de la guerre napoléonien dans la seconde moitié du XIXe siècle

Le 18 juin 1815, Napoléon fut renversé à Waterloo, mais son art de la guerre survécut. Il s'agit de cet art militaire qu'il avait révolutionné et dont d'autres firent de nombreuses applications longtemps après sa disparition. S'inspirant des méthodes des théoriciens du XVIIIe siècle, il avait privilégié la stratégie d'anéantissement dans la conduite d'opérations militaires et se classait ainsi dans la catégorie des stratèges recherchant avant tout la bataille décisive en vue de détruire les forces ennemies. À la lumière des tactiques et stratégies que Bonaparte utilisa dans ses plus célèbres campagnes, cette thèse tentera de dégager les méthodes napoléoniennes qui furent le plus souvent utilisées au cours de la seconde moitié du XIXe siècle. Les conflits étudiés durant cette période seront la guerre de Crimée (1853-1856), la campagne d'Italie (1859), la guerre de Sécession américaine (1861-1865), la guerre austro-prussienne (1866) et la guerre franco-prussienne (1870-1871). Cette recherche tiendra compte non seulement de l'influence des progrès de l'armement et des moyens de transport et de communication sur l'art de la guerre en général, mais aussi du contexte économique, financier, politique et militaire des États bélligérants de cette époque. Parmi les nombreux exégètes de Bonaparte du XIXe siècle, deux théoriciens militaires en particulier, Clausewitz et Jomini, se distinguèrent dans l'interprétation savante de la guerre napoléonienne. Tout en analysant l'impact des méthodes de l'Empereur dans les guerres selectionnées, nous allons déterminer dans quelle mesure la vision jominienne des campagnes de Bonaparte divergeait de celle de Clausewitz en ce qui concerne les conflits traités. Nous aborderons ensuite l'influence napoléonienne sur l'administration, l'organisation et les marches des armées impliquées dans les guerres en question et nous porterons une attention particulière à l'impact du système militaire de Bonaparte sur certains aspects du déroulement même des combats. Nous terminerons cette étude par un bref aperçu sur les enseignements que les militaires au XIXe siècle purent dégager des campagnes napoléoniennes pour la conduite des guerres de l'avenir.

Introduction à la gouvernance clinique : historique, composantes et conceptualisation renouvelée pour l’amélioration de la qualité et de la performance des organisations de santé.

La recherche de l’efficience et de l’excellence dans le domaine de la santé amène organisations et professionnels à travailler conjointement à l’amélioration des processus cliniques. La gouvernance clinique se veut un lieu d’action collective, de mobilisation de relations et de savoirs entre les acteurs impliqués dans l’organisation et la dispensation des soins et des services de santé. Elle est un espace où s’exerce l’autorité des différents acteurs en vue d’améliorer la qualité des soins et des services de santé. Elle vise à rapprocher la perspective organisationnelle et la perspective professionnelle par le développement et l’implantation d’initiatives visant les meilleures pratiques cliniques et organisationnelles.Pour améliorer la qualité des soins, Ferlie et al(MilbankQ2001.79:281)[1] suggèrent de créer un alignement entre les différents niveaux de soins: l’individu, l’équipe, l’organisation et le système. Les principes de la gouvernance clinique tentent de produire cette synergie en impliquant les professionnels dans le renouvellement de l’organisation et enimpliquant l’organisation dans l’instrumentation et la régulation des pratiques des professionnels en agissant aux différents niveaux de soins. Notre objectif est de présenter les origines du concept de gouvernance clinique, de décrire ses composantes et de proposer des assises théoriques afin demieux comprendre les dynamiquesde changement associées à la gouvernance clinique et faciliter son implantation. Nous exposons le courant britannique fondateur puis la notion de gouvernance développée par HatchuelA (Paris: ÉAube ; 2000) [2] et présentons les caractéristiques de l’organisation pouvant soutenir l’engagement des professionnels envers les principes de qualité. Enfin, nous proposons une modélisation renouvelée de la gouvernance clinique permettant de concilier l’organisationnel et la clinique, et de potentialiser les capacités d’action de chacun.

Neurotensinergic modulation of glutamatergic neurotransmission in VTA neurons.

L’aire tegmentaire ventrale (VTA) contient une forte densité de terminaisons neurotensinergiques ainsi que des récepteurs à la surface des neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques. Le VTA a été impliqué dans des maladies comme la schizophrénie, les psychoses et l’abus de substance. Les drogues d’abus sont connues pour induire le phénomène de sensibilisation - un processus de facilitation par lequel l’exposition à un stimulus produit une réponse augmentée lors de l’exposition subséquente au même stimulus. La sensibilisation se développe dans le VTA et implique mécanismes dopaminergiques et glutamatergiques. Il a été montré que les antagonistes neurotensinergiques bloquaient le développement de la sensibilisation et certains mécanismes de récompense et ces effets pourraient être médiés indirectement par une modulation de la neurotransmission glutamatergique. Cependant, on connaît peu les mécanismes de modulation de la transmission glutamatergique par la neurotensine (NT) dans le VTA. Le but de la présente thèse était d’étudier la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA. Pour ce faire, nous avons utilisé la technique du patch clamp dans la cellule entière dans des tranches horizontales du VTA pour étudier les effets de différents agonistes et antagonistes neurotensinergiques. Les neurones ont été identifié comme Ih+ (présumés dopaminergiques) ou Ih- (présumés non-dopaminergiques) selon qu’ils exprimaient ou non un courant cationique activé par l’hyperpolarisation (Ih). Des techniques d’immunocytochimie ont été utilisées pour marquer les neurones et vérifier leur localisation dans le VTA. Dans une première étude nous avons trouvé que la neurotensine indigène (NT1-13) ou son fragment C-terminal, NT8-13, induisait une augmentation comparable des courants postsynaptiques excitateurs glutamatergiques (CPSEs) dans les neurones Ih+ ou Ih- du VTA. L'augmentation induite dans les neurones Ih+ par la NT8-13 a été bloquée par le SR48692, un antagoniste des récepteurs NTS1, et par le SR142948A, un antagoniste des récepteurs NTS1 et NTS2, suggérant que l'augmentation était médiée par l’activation des récepteurs NTS1. Dans les neurones Ih- l'augmentation n’a été bloquée que par le SR142948A indiquant une implication des récepteurs NTS2. Dans une deuxième étude, nous avons testé les effets de la D-Tyr[11]NT (un analogue neurotensinergique ayant différentes affinités de liaison pour les sous-types de récepteurs neurotensinergiques) sur les CPSEs glutamatergiques dans les neurones Ih+ et Ih- en parallèle avec une série d’expériences comportementales utilisant un paradigme de préférence de place conditionnée (PPC) menée dans le laboratoire de Pierre-Paul Rompré. Nous avons constaté que la D-Tyr[11]NT induisaient une inhibition dépendante de la dose dans les neurones Ih+ médiée par l'activation de récepteurs NTS2. En revanche, la D-Tyr[11]NT a produit une augmentation des CPSEs glutamatergiques médiée par des récepteurs NTS1 dans les neurones Ih-. Les résultats des expériences comportementales ont montré que des microinjections bilatérales de D-Tyr[11]NT dans le VTA induisait une PPC bloquée uniquement par la co-injection de SR142948A et SR48692, indiquant un rôle pour les deux types de récepteurs, NTS1 et NTS2. Cette étude nous a permis de conclure que i) la D-Tyr[11]NT agit dans le VTA via des récepteurs NTS1 et NTS2 pour induire un effet de récompense et ii) que cet effet est dû, au moins en partie, à une augmentation de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones non-dopaminergiques (Ih-). Dans une troisième étude nous nous sommes intéressés aux effets de la D-Tyr[11]NT sur les réponses isolées médiées par les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et acide α-amino-3- hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) dans les neurones du VTA. Nous avons constaté que dans les neurones Ih+ l’amplitude des CPSEs NMDA et AMPA étaient atténuées de la même manière par la D-Tyr[11] NT. Cette modulation des réponses était médiée par les récepteurs NTS1 et NTS2. Au contraire, dans les neurones Ih-, l’amplitude des réponses NMDA et AMPA étaient augmentées en présence de D-Tyr[11]NT et ces effets dépendaient de l’activation des récepteurs NTS1 localisés sur les terminaisons glutamatergiques. Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que le NT exerce une modulation bidirectionnelle sur la neurotransmission glutamatergique dans les neurones du VTA et met en évidence un nouveau type de modulation peptidergique des neurones non-dopaminergiques qui pourrait être impliqué dans la sensibilisation. En conclusion, la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA se fait en sens opposé soit, respectivement, par une inhibition ou par une excitation. De plus, ces effets sont médiés par différents types de récepteurs neurotensinergiques. En outre, nos études mettent en évidence une modulation peptidergique de la neurotransmission glutamatergique dans le VTA qui pourrait jouer un rôle important dans les mécanismes de lutte contre la toxicomanie.