Prediction of hypertensive disorders in pregnancy by combined uterine artery Doppler, serum biomarkers and maternal characteristics

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré.

Modèles murins de prééclampsie et effets préventifs de l’entraînement physique

La prééclampsie est la première cause de mortalité et de morbidité périnatale et aucun traitement, mis à part l’accouchement, n’est connu à ce jour. Pour mieux comprendre cette maladie, nous avons utilisé trois modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons voulu confirmer la présence de prééclampsie chez les souris déficientes en p57kip2, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire des trophoblastes. Contrairement au groupe japonais, l’hypertension et la protéinurie au cours de la gestation ne survenaient pas, malgré une perte de structure des trophoblastes dans le labyrinthe ainsi qu’une microcalcification au niveau de leurs placentas. Nous avons alors observé que la diète japonaise induisait à elle seule une diminution de la croissance fœtale, ainsi qu’une dysfonction endothéliale chez ces souris. Nos résultats démontrent que ni les altérations placentaires, ni la génétique ne sont suffisantes pour induire les symptômes de la prééclampsie dans ce modèle, et que la diète peut avoir des effets délétères chez la souris gestante peu importe le génotype. Ensuite, nous avons démontré que les souris hypertendues surexprimant la rénine et l’angiotensinogène humaine développent de la protéinurie et une augmentation de la pression artérielle au cours de la gestation. Leurs placentas sont affectés par de la nécrose et une perte de structure des trophoblastes du labyrinthe en plus de surexprimer le gène du récepteur sFlt-1. Ces souris représentent le premier modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique. Finalement, en utilisant des femelles normotendues surexprimant l’angiotensinogène humaine qui développent les symptômes de la prééclampsie lorsqu’elles sont accouplées à des mâles qui surexpriment la rénine humaine, nous avons établi que l’entraînement physique normalisait la hausse de pression ainsi que l’apparition de protéinurie en fin de gestation. Aussi, l'entraînement améliorait la croissance fœtale et placentaire ainsi que la réponse vasculaire indépendante de l’endothélium, et ce, indépendamment du génotype des souris. La présence d’une prolifération exagérée et désorganisée des trophoblastes dans ce modèle était aussi normalisée. L’entraînement physique prévient donc l’apparition des symptômes de la prééclampsie dans ce modèle. Mis ensemble, nos résultats aideront à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la prééclampsie et de sa prévention.

Le remodelage cardiaque lors de la gestation chez la rate : implication du récepteur aux minéralocorticoïdes et altérations par un supplément sodique

La grossesse induit de profonds changements hémodynamiques et métaboliques de l’organisme maternel qui ont des conséquences sur le cœur. L’adaptation du cœur à cette condition physiologique nécessite un remodelage de sa structure et par conséquent des ajustements de sa fonction. Les mécanismes responsables de ces adaptations sont en grande partie inconnus. Cependant, ces connaissances sont essentielles pour la compréhension des complications cardiovasculaires, telle que l’hypertension gestationnelle (HG), qui constituent un risque pour la santé de la mère et du fœtus. Afin de caractériser les adaptations du cœur lors de la grossesse, l’originalité de notre approche expérimentale consistait à étudier le remodelage à l’échelle des cardiomyocytes du ventricule gauche. Ainsi, notre premier objectif était de déterminer les modifications structurales et fonctionnelles des cardiomyocytes chez la rate en vue d’identifier les altérations lors de l’HG. Chez les rates gestantes, le remodelage structural des cardiomyocytes se caractérise par une hypertrophie cellulaire avec une augmentation proportionnelle des dimensions. L’HG a été induite par un supplément sodique (0.9% NaCl) dans la diète. L’inadaptation structurale lors de l’HG se traduit par une diminution du volume cellulaire. L’étude des modifications fonctionnelles a révélé que lors de la gestation le fonctionnement contractile des cellules est dépendant de l’adaptation du métabolisme maternel. En effet, les substrats énergétiques, lactate et pyruvate, induisent une augmentation de la contractilité des cardiomyocytes. Cet effet est plus faible dans les cellules des rates hypertendues, ce qui suggère des anomalies du couplage excitation-contraction, dans lequel les courants calciques de type L (ICa-L) jouent un rôle important. Paradoxalement, le lactate et le pyruvate ont induit une augmentation de la densité des courants ICa-L seulement chez les rates hypertendues. Le récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) est connu pour son implication dans le remodelage structuro-fonctionnel du cœur dans les conditions pathologiques mais pas dans celui induit par la grossesse. Notre deuxième objectif était donc de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la morphologie et de la contractilité des cardiomyocytes. Des rates gestantes ont été traitées avec le canrénoate de potassium (20 mg/kg/jr), un antagoniste des RM. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche l’hypertrophie cellulaire. De plus, l’inhibition des RM bloque l’effet du lactate et du pyruvate sur la contractilité. Chez la femme, la grossesse est associée à des changements des propriétés électriques du cœur. Sur l’électrocardiogramme, l’intervalle QTc est plus long, témoignant de la prolongation de la repolarisation. Les mécanismes régulant cette adaptation restent encore inconnus. Ainsi, notre troisième objectif était de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la repolarisation. Chez la rate gestante, l’intervalle QTc est prolongé ce qui est corroboré par la diminution des courants potassiques Ito et IK1. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche la prolongation de l’intervalle QTc et la diminution des courants Ito. Les travaux exposés dans cette thèse apportent une vision plus précise du remodelage cardiaque induit par la grossesse, qui est permise par l’étude à l’échelle cellulaire. Nos résultats montrent que lors de la gestation et de l’HG les cardiomyocytes subissent des remodelages morphologiques contrastés. Notre étude a aussi révélé que lors de la gestation, la fonction contractile est tributaire des adaptations métaboliques et que cette relation est altérée lors de l’HG. Nos travaux montrent que la régulation de ces adaptations gestationnelles fait intervenir le RM au niveau de la morphologie, de la relation métabolisme/fonctionnement contractile et de la repolarisation. En faisant avancer les connaissances sur l’hypertrophie de la grossesse, ces travaux vont permettre d’améliorer la compréhension des complications cardiovasculaires gestationnelles.

Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).

Maternal nutrition and the risk of preeclampsia

La prééclampsie est responsable du quart des mortalités maternelles et est la deuxième cause de décès maternels associés à la grossesse au Canada et dans le monde. L’identification d’une stratégie efficace pour la prévention de la prééclampsie est une priorité et un défi primordial dans les milieux de recherche en obstétrique. Le rôle des éléments nutritifs dans le développement de la prééclampsie a récemment reçu davantage d’attention. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont été menées pour déterminer les facteurs de risque alimentaires potentiels et examiner les effets d’une supplémentation nutritive dans le développement de troubles hypertensifs de la grossesse. Pour déterminer les effets de suppléments antioxydants pris pendant la grossesse sur le risque d’hypertension gestationnelle (HG) et de prééclampsie, un essai multicentrique contrôlé à double insu a été mené au Canada et au Mexique (An International Trial of Antioxidants in the Prevention of Preeclampsia – INTAPP). Les femmes, stratifiées par risque, étaient assignées au traitement expérimental quotidien (1 gramme de vitamine C et 400 UI de vitamine E) ou au placebo. En raison des effets secondaires potentiels, le recrutement pour l’essai a été arrêté avant que l’échantillon complet ait été constitué. Au total, 2640 femmes éligibles ont accepté d’être recrutées, dont 2363 (89.5%) furent incluses dans les analyses finales. Nous n’avons retrouvé aucune évidence qu’une supplémentation prénatale de vitamines C et E réduisait le risque d’HG et de ses effets secondaires (RR 0,99; IC 95% 0,78-1,26), HG (RR 1,04; IC 95% 0,89-1,22) et prééclampsie (RR 1,04; IC 95% 0,75-1,44). Toutefois, une analyse secondaire a révélé que les vitamines C et E augmentaient le risque de « perte fœtale ou de décès périnatal » (une mesure non spécifiée au préalable) ainsi qu’une rupture prématurée des membranes avant terme. Nous avons mené une étude de cohorte prospective chez les femmes enceintes recrutées dans l’INTAPP afin d’évaluer les relations entre le régime alimentaire maternel en début et fin de grossesse et le risque de prééclampsie et d’HG. Un questionnaire de fréquence alimentaire validé était administré deux fois pendant la grossesse (12-18 semaines, 32-34 semaines). Les analyses furent faites séparément pour les 1537 Canadiennes et les 799 Mexicaines en raison de l’hétérogénéité des régimes alimentaires des deux pays. Parmi les canadiennes, après ajustement pour l’indice de masse corporelle (IMC) précédant la grossesse, le groupe de traitement, le niveau de risque (élevé versus faible) et les autres facteurs de base, nous avons constaté une association significative entre un faible apport alimentaire (quartile inférieur) de potassium (OR 1,79; IC 95% 1,03-3,11) et de zinc (OR 1,90; IC 95% 1,07-3,39) et un risque augmenté de prééclampsie. Toujours chez les Canadiennes, le quartile inférieur de consommation d’acides gras polyinsaturés était associé à un risque augmenté d’HG (OR 1,49; IC 95% 1,09-2,02). Aucun des nutriments analysés n’affectait les risques d’HG ou de prééclampsie chez les Mexicaines. Nous avons entrepris une étude cas-témoins à l’intérieur de la cohorte de l’INTAPP pour établir le lien entre la concentration sérique de vitamines antioxydantes et le risque de prééclampsie. Un total de 115 cas de prééclampsie et 229 témoins ont été inclus. Les concentrations de vitamine E ont été mesurées de façon longitudinale à 12-18 semaines (avant la prise de suppléments), à 24-26 semaines et à 32-34 semaines de grossesse en utilisant la chromatographie liquide de haute performance. Lorsqu’examinée en tant que variable continue et après ajustement multivarié, une concentration de base élevée de gamma-tocophérol était associée à un risque augmenté de prééclampsie (quartile supérieur vs quartile inférieur à 24-26 semaines : OR 2,99, IC 95% 1,13-7,89; à 32-34 semaines : OR 4,37, IC 95% 1,35-14,15). Nous n’avons pas trouvé de lien entre les concentrations de alpha-tocophérol et le risque de prééclampsie. En résumé, nous n’avons pas trouvé d’effets de la supplémentation en vitamines C et E sur le risque de prééclampsie dans l’INTAPP. Nous avons toutefois trouvé, dans la cohorte canadienne, qu’une faible prise de potassium et de zinc, tel qu’estimée par les questionnaires de fréquence alimentaire, était associée à un risque augmenté de prééclampsie. Aussi, une plus grande concentration sérique de gamma-tocophérol pendant la grossesse était associée à un risque augmenté de prééclampsie.

Effect of knockdown of Giα proteins using antisense oligodeoxynucleotides encapsulated in cationic liposomes on the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats

L'hypertension artérielle est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. La compréhension des mécanismes qui sont à la base du développement de l'hypertension offrira de nouvelles perspectives pour un meilleur contrôle de l'hypertension. Nous avons précédemment montré que le niveau des protéines Giα-2 et Giα-3 est augmenté chez les rats spontanément hypertendus (SHR) avant l'apparition de l'hypertension. Le traitement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’Angiotensine (IEC) est associé à une diminution de l’expression des protéines Gi. De plus, l'injection intrapertoneale de la toxine de la coqueluche inactive les deux protéines Giα et empêche le développement de l'hypertension chez les SHR. Cependant, la contribution spécifique des protéines Giα-2 et Giα-3 dans le développement de l'hypertension n'est pas encore connue. Dans la présente étude, l’Anti-sens oligodésoxynucléotide (AS-ODN) de Giα-2 et Giα-3 (1mg/Kg en poids corporel) encapsulé dans des liposomes cationiques PEG / DOTAP/ DOPE ont été administrés par voie intraveineuse aux SHR pré-hypertendus âgé de trois semaines et aux Wistar Kyoto (WKY) rats de même âge. Les contrôles des WKY et SHR non traités ont été injectés avec du PBS stérile, liposomes vides ou oligomères sens. La pression artérielle (PA) a été suivie chaque semaine en utilisant la technique manchon caudal. Les rats ont été sacrifiés à l'âge de six semaines et neuf semaines. Le coeur et l'aorte ont été utilisés pour étudier l'expression des protéines Gi. Le knockdown des protéines Giα-2 par l’injection de Giα-2-AS a empêché le développement de l'hypertension à l'âge de six semaines. Par la suite, la PA a commencé à augmenter rapidement et a atteint le niveau que l'on retrouve dans les groupes témoins à l'âge de neuf semaines. D'autre part, la PA du groupe traité avec le Giα-3-AS a commencé à augmenter à l'âge de quatre semaines. Dans le groupe des SHR-Giα-3-AS, la PA a augmenté à l’âgé de six semaines, mais moins que celle de SHR-CTL. Le coeur et l'aorte obtenues des SHR Giα-2-AS et Giα-3-AS à partir de l’âgé de six semaines ont eu une diminution significative de l’expression des protéines Giα-2 et Giα-3 respectivement. Dans le groupe des WKY Giα-2-AS et Giα-3-AS l'expression des protéines Giα-2 et Giα-3 respectivement a diminué malgré l'absence de changement dans la PA par rapport aux WKY CTL. À l'âge de neuf semaines, les SHR traités avec du Giα-2-AS et Giα-3-AS avaient la même PA et expression des protéines Gi que le SHR CTL. Ces résultats suggèrent que les deux protéines Giα-2 et Giα-3 sont impliqués dans le développement de l'hypertension chez les SHR, mais le knockdown de Giα-2 et pas de Giα-3 a empêché le développement de l'hypertension.

How I Got Pregnant

Travail créatif / Creative Work

How I Got Pregnant: Should Having a Child Justify a Partner’s ‘Deception’?

Réponse à - Travail créatif / Response to - Creative work

Régulation par l'angiotensine II de la croissance et de l'apoptose cellulaire dans la cardiomyopathie hypertensive

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Activity and expression of Na/K-ATPase in thoracic aorta of normal pregnant and experimental preeclamptic rats

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.