Norm implementation in the enlarged European neighbourhood : justice and home affairs in Moldova and Ukraine

L’Union européenne (UE) se sert principalement d’outils normatifs pour exercer du pouvoir sur la scène internationale, notamment par la promotion de ses propres lois et standards. Le meilleur exemple est l’élargissement de l’UE, processus ayant contribué à stabiliser l'Europe et à transformer les candidats en des démocraties de marché, notamment en promouvant un rapprochement avec les normes européennes en échange d’une perspective d’adhésion à l’UE. La Politique européenne de Voisinage (PEV) utilise les mêmes mécanismes développés lors des élargissements, notamment la promotion de réformes en échange d’incitatifs financiers. Par contre, la PEV n’offre aucune perspective d’adhésion à l’UE aux États qui y participent. Ainsi, plusieurs études ont conclu que cette politique ne pourrait engendrer les réformes escomptées. Bien que la coopération au sein de la PEV ne soit pas aussi fructueuse que lors des élargissements, on remarque que certains pays plus que d’autres ont, malgré l’absence de perspective d’adhésion, fait des changements à leur législation en conformité avec les normes européennes. En comparant la coopération dans le secteur de la Justice et des affaires intérieures en Moldavie et en Ukraine, nous montrons que la différence s’explique par l’importance des facteurs internes des pays concernés, notamment l’existence d’identités nationales contestées et les batailles politiques intérieures portant sur la politique étrangère.

Genetic association study of plasma creatine kinase levels in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort

Il a déjà été démontré que les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) sont efficaces pour réduire le LDL-cholestérol et elles se sont depuis établies comme étant le pilier dans le traitement de la dyslipidémie. Toutefois, environ 10 pourcent des utilisateurs de statines souffrent d'effets indésirables, généralement sous forme de myopathie qui est souvent accompagnée d’un taux élevé de la créatine kinase (CK) plasmatique. Il est fréquent que les patients doivent arrêter les statines à cause d’un taux de CK dépassant un seuil de référence. Nous avons examiné le taux de CK de près de 6000 participants de la biobanque de l’ICM, qui ont récemment été génotypés à l'aide de la micropuce d'ADN ExomChip d'Illumina. Des études antérieures ont démontré une association significative entre le taux de CK plasmatique et des polymorphismes génétiques et nous avons cherché à répliquer ces résultats par association génétique et à l'aide du test SKAT pour les polymorphismes rares. Nous avons répliqué les résultats dans le gène CKM (rs11559024, p=1.59x10-23) et le gène LILRB5 (rs12975366, p=1.44x10-26) dans le chromosome 19. Nous espérons que ces résultats seront éventuellement utilisés en clinique pour la prédiction des taux de référence de CK personnalisés selon le profil génétique des patients utilisateurs de statines.

Assessing waiting times in the clinical trajectory of patients with lung cancer

Le cancer du poumon a une incidence et une létalité parmi les plus hautes de tous les cancers diagnostiqués au Canada. En considérant la gravité du pronostic et des symptômes de la maladie, l’accès au traitement dans les plus brefs de délais est essentiel. Malgré l’engagement du gouvernement fédéral et les gouvernements provinciaux de réduire les délais de temps d’attente, des balises pour les temps d’attente pour le traitement d’un cancer ne sont toujours pas établis. En outre, le compte-rendu des indicateurs des temps d’attente n’est pas uniforme à travers les provinces. Une des solutions proposées pour la réduction des temps d’attente pour le traitement du cancer est les équipes interdisciplinaires. J’ai complété un audit du programme interdisciplinaire traitant le cancer du poumon à l’Hôpital général juif (l’HGJ) de 2004 à 2007. Les objectifs primaires de l’étude étaient : (1) de faire un audit de la performance de l’équipe interdisciplinaire à l’HGJ en ce qui concerne les temps d’attente pour les intervalles critiques et les sous-groupes de patients ; (2) de comparer les temps d’attente dans la trajectoire clinique des patients traités à l’HGJ avec les balises qui existent ; (3) de déterminer les facteurs associés aux délais plus longs dans cette population. Un objectif secondaire de l’étude était de suggérer des mesures visant à réduire les temps d’attente. Le service clinique à l’HGJ a été évalué selon les balises proposées par le British Thoracic Society, Cancer Care Ontario, et la balise pan-canadienne pour la radiothérapie. Les patients de l’HGJ ont subi un délai médian de 9 jours pour l’intervalle «Ready to treat to first treatment», et un délai médian de 30 jours pour l’intervalle entre le premier contact avec l’hôpital et le premier traitement. Les patients âgés de plus de 65 ans, les patients avec une capacité physique diminuée, et les patients avec un stade de tumeur limité étaient plus à risque d’échouer les balises pour les temps d’attente.

Le rapport Displaced Persons and Their Resettlement in the United States et le début des politiques d’accueil aux États-Unis

RÉSUMÉ : Avec le dénouement de la Deuxième Guerre mondiale, le problème des réfugiés en Europe devient un enjeu international. Plusieurs millions de personnes, que l’on nomme les Displaced Persons (DP), sont sans refuge et doivent recevoir une aide immédiate pour survivre. Même si la majorité de ces gens retourneront dans leurs pays d’origine, il reste encore des centaines de milliers de réfugiés en 1948. La seule solution concrète pour régler cette problématique est l’émigration des réfugiés dans des pays prêts à les accepter. Les Américains jouent un rôle crucial en acceptant 415 000 DP entre 1948 et 1952 grâce au Displaced Persons Act de 1948 et ses amendements en 1950 et 1951. Après d’âpres discussions entre les restrictionnistes et ceux qui défendent la libéralisation des lois d’immigration, naîtra le Displaced Persons Act (DP Act) signé avec beaucoup de réticence, le 25 juin 1948, par le président Harry S. Truman. Cette loi qui prévoit la venue de 202 000 DP en deux ans, contient des mesures jugées discriminatoires à l'endroit de certaines ethnies. Afin d'améliorer le DP Act, le Congrès effectue des recherches sur la situation des réfugiés toujours dans les camps en 1949 tout en étudiant l’impact de la venue des DP aux États-Unis entre 1948 et 1950. Cette étude est soumise sous forme de rapport, le Displaced Persons and Their Resettlement in the United States, le 20 janvier 1950. Ce mémoire propose une analyse minutieuse du rapport et de son contexte politique afin de démontrer le rôle important de cette étude dans le processus décisionnel du Congrès américain visant à accueillir un plus grand nombre de DP tout en posant les bases pour une politique d’accueil en matière de refugiés.

Measuring and evaluating quality of care in referral maternities in Mali and Senegal in the context of overlapping interventions

Dans cette thèse, nous décrivons les résultats d’un projet de recherche visant à mesurer et évaluer la qualité des soins obstétricaux des hôpitaux de référence au Mali et au Sénégal. Dans ces pays, la mortalité maternelle hospitalière est élevée et est liée en partie à la pratique médicale inadéquate. Cette recherche a été réalisée dans le cadre de l’étude QUARITE, un essai randomisé en grappe évaluant l’efficacité du programme GESTA International visant à réduire la mortalité maternelle hospitalière. GESTA a été mis en œuvre entre 2008 et 2010 et consistait en la formation des professionnels de santé et en la revue des cas de décès maternels. En parallèle de QUARITE, les programmes de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (PTME) ont été mis à l’échelle à travers les pays. Ces derniers ayant également la capacité d’augmenter la qualité des soins obstétricaux, nous avons donc évalué les effets des deux programmes (GESTA et PTME) sur la qualité des soins. Dans un premier temps, à l’aide d’une recension des écrits nous avons évalué la capacité d’un audit clinique basé sur des critères à mesurer la qualité des soins obstétricaux. Cet audit vérifiait si l’offre des soins avait respecté les critères cliniques définissant la meilleure prise en charge selon l’évidence scientifique et l’avis des experts. Nous avons démontré que cet outil est largement utilisé dans les pays à faibles et moyens revenus, malgré le peu d’évidence sur sa validité (article 1). Dans un deuxième temps, nous avons développé un audit clinique basé sur des critères qui s’applique au contexte ouest-africain et qui a été approuvé par des experts-obstétriciens nationaux et internationaux. À partir des dossiers obstétricaux, les actes médicaux posés pendant le travail et l’accouchement ont été évalués à l‘aide de cet instrument. La qualité des soins a été estimée sous forme de pourcentage de critères atteints. Appliqué dans différents contextes et par différents auditeurs, nous avons démontré que notre instrument est fiable et valide (article 3). Néanmoins, l’expérience de l’audit nous a amenés à nous questionner sur le mauvais remplissage des dossiers médicaux et ses conséquences sur la qualité des soins (article 2). Dans un troisième temps, l’outil a été appliqué à large échelle pour évaluer les effets de l’intervention GESTA (article 4). Nous avons mené une révision de plus de 800 dossiers obstétricaux dans 32 hôpitaux de référence (16 bénéficiaires de l’intervention et 16 non-bénéficiaires). Grâce à cet audit clinique, nous avons démontré que le programme GESTA contribue à l’amélioration de la qualité des soins, spécifiquement l’examen clinique lors de l’admission et le suivi après l’accouchement. Dernièrement, nous avons utilisé cet instrument afin d’évaluer les effets des programmes de PTME sur la qualité des soins obstétricaux (article 5). Notre travail a documenté que seulement certaines composantes du programme de PTME améliorent la qualité des soins telles que la formation des professionnels et les services complémentaires en nutrition. En conclusion, cette recherche a identifié plusieurs pistes d’intervention pour améliorer la qualité des soins obstétricaux en Afrique de l’Ouest.

Bridging Knowledge Gaps in the Management of Acute Coronary Syndromes

Contexte L’occlusion d’une artère du cœur cause un syndrome coronarien aigu (SCA) soit avec une élévation du segment ST (IAMEST) ou sans élévation du segment ST (1). Le traitement des patients avec un IAMEST requiert soit une intervention coronarienne d’urgence (ICP primaire) ou une thérapie fibrinolytique (FL). La thérapie FL peut être administrée soit dans un contexte pré-hospitalier (PHL) ou à l’hôpital. Une prise en charge précoce des patients avec SCA peut être améliorée par un simple indice de risque. Objectifs Les objectifs de cette thèse étaient de : 1) comparer l’ICP primaire et la thérapie FL (2); décrire plusieurs systèmes internationaux de PHL; (3) développer et valider un indice de risque simplifié pour une stratification précoce des patients avec SCA. Méthodes Nous complétons des méta-analyses, de type hiérarchique Bayésiennes portant sur l’effet de la randomisation, d’études randomisées et observationnelles; complétons également un sondage sur des systèmes internationaux de PHL; développons et validons un nouvel indice de risque pour ACS (le C-ACS). Résultats Dans les études observationnelles, l’ICP primaire, comparée à la thérapie FL, est associée à une plus grande réduction de la mortalité à court-terme; mais ce sans bénéfices concluants à long terme. La FL pré-hospitalière peut être administrée par des professionnels de la santé possédant diverses expertises. Le C-ACS a des bonnes propriétés discriminatoires et pourrait être utilisé dans la stratification des patients avec SCA. Conclusion Nous avons comblé plusieurs lacunes importantes au niveau de la connaissance actuelle. Cette thèse de doctorat contribuera à améliorer l’accès à des soins de qualité élevée pour les patients ayant un SCA.

Development and plasticity of locomotor circuits in the zebrafish spinal cord

A fundamental goal in neurobiology is to understand the development and organization of neural circuits that drive behavior. In the embryonic spinal cord, the first motor activity is a slow coiling of the trunk that is sensory-independent and therefore appears to be centrally driven. Embryos later become responsive to sensory stimuli and eventually locomote, behaviors that are shaped by the integration of central patterns and sensory feedback. In this thesis I used a simple vertebrate model, the zebrafish, to investigate in three manners how developing spinal networks control these earliest locomotor behaviors. For the first part of this thesis, I characterized the rapid transition of the spinal cord from a purely electrical circuit to a hybrid network that relies on both chemical and electrical synapses. Using genetics, lesions and pharmacology we identified a transient embryonic behavior preceding swimming, termed double coiling. I used electrophysiology to reveal that spinal motoneurons had glutamate-dependent activity patterns that correlated with double coiling as did a population of descending ipsilateral glutamatergic interneurons that also innervated motoneurons at this time. This work (Knogler et al., Journal of Neuroscience, 2014) suggests that double coiling is a discrete step in the transition of the motor network from an electrically coupled circuit that can only produce simple coils to a spinal network driven by descending chemical neurotransmission that can generate more complex behaviors. In the second part of my thesis, I studied how spinal networks filter sensory information during self-generated movement. In the zebrafish embryo, mechanosensitive sensory neurons fire in response to light touch and excite downstream commissural glutamatergic interneurons to produce a flexion response, but spontaneous coiling does not trigger this reflex. I performed electrophysiological recordings to show that these interneurons received glycinergic inputs during spontaneous fictive coiling that prevented them from firing action potentials. Glycinergic inhibition specifically of these interneurons and not other spinal neurons was due to the expression of a unique glycine receptor subtype that enhanced the inhibitory current. This work (Knogler & Drapeau, Frontiers in Neural Circuits, 2014) suggests that glycinergic signaling onto sensory interneurons acts as a corollary discharge signal for reflex inhibition during movement. v In the final part of my thesis I describe work begun during my masters and completed during my doctoral degree studying how homeostatic plasticity is expressed in vivo at central synapses following chronic changes in network activity. I performed whole-cell recordings from spinal motoneurons to show that excitatory synaptic strength scaled up in response to decreased network activity, in accordance with previous in vitro studies. At the network level, I showed that homeostatic plasticity mechanisms were not necessary to maintain the timing of spinal circuits driving behavior, which appeared to be hardwired in the developing zebrafish. This study (Knogler et al., Journal of Neuroscience, 2010) provided for the first time important in vivo results showing that synaptic patterning is less plastic than synaptic strength during development in the intact animal. In conclusion, the findings presented in this thesis contribute widely to our understanding of the neural circuits underlying simple motor behaviors in the vertebrate spinal cord.

Rest-activity cycle disturbances in the acute phase of moderate to severe traumatic brain injury

Background. Sleep-wake disturbances are among the most persistent sequelae after traumatic brain injury (TBI) and probably arise during the hospital stay following TBI. These disturbances are characterized by difficulties sleeping at night and staying awake during the day. Objective. The aim of the present study was to document rest-activity cycle consolidation in acute moderate/severe TBI using actigraphy and to assess its association with injury severity and outcome. Methods. In all, 16 hospitalized patients (27.1 ± 11.3 years) with moderate/severe TBI wore actigraphs for 10 days, starting in the intensive care unit (ICU) when continuous sedation was discontinued and patients had reached medical stability. Activity counts were summed for daytime (7:00-21:59 hours) and nighttime periods (22:00-6:59 hours). The ratio of daytime period activity to total 24-hour activity was used to quantify rest-activity cycle consolidation. An analysis of variance was carried out to characterize the evolution of the daytime activity ratio over the recording period. Results. Rest-activity cycle was consolidated only 46.6% of all days; however, a significant linear trend of improvement was observed over time. Greater TBI severity and longer ICU and hospital lengths of stay were associated with poorer rest-activity cycle consolidation and evolution. Patients with more rapid return to consolidated rest-activity cycle were more likely to have cleared posttraumatic amnesia and have lower disability at hospital discharge. Conclusions. Patients with acute moderate/ severe TBI had an altered rest-activity cycle, probably reflecting severe fragmentation of sleep and wake episodes, which globally improved over time. A faster return to rest-activity cycle consolidation may predict enhanced brain recovery.

Choosing the Lesser of Two Evils: Explaining Multinational Banking Groups’ Push for Supranational Oversight in the EU

European Union Series

The Role of ULK1 in the Pathophysiology of Osteoarthritis

L'arthrose est la maladie musculo-squelettique la plus commune dans le monde. Elle est l'une des principales causes de douleur et d’incapacité chez les adultes, et elle représente un fardeau considérable sur le système de soins de santé. L'arthrose est une maladie de l’articulation entière, impliquant non seulement le cartilage articulaire, mais aussi la synoviale, les ligaments et l’os sous-chondral. L’arthrose est caractérisée par la dégénérescence progressive du cartilage articulaire, la formation d’ostéophytes, le remodelage de l'os sous-chondral, la détérioration des tendons et des ligaments et l'inflammation de la membrane synoviale. Les traitements actuels aident seulement à soulager les symptômes précoces de la maladie, c’est pour cette raison que l'arthrose est caractérisée par une progression presque inévitable vers la phase terminale de la maladie. La pathogénie exacte de l'arthrose est encore inconnue, mais on sait que l'événement clé est la dégradation du cartilage articulaire. Le cartilage articulaire est composé uniquement des chondrocytes; les cellules responsables de la synthèse de la matrice extracellulaire et du maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Les chondrocytes maintiennent la matrice du cartilage en remplaçant les macromolécules dégradées et en répondant aux lésions du cartilage et aux dégénérescences focales en augmentant l'activité de synthèse locale. Les chondrocytes ont un taux faible de renouvellement, c’est pour cette raison qu’ils utilisent des mécanismes endogènes tels que l'autophagie (un processus de survie cellulaire et d’adaptation) pour enlever les organelles et les macromolécules endommagés et pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire. i L'autophagie est une voie de dégradation lysosomale qui est essentielle pour la survie, la différenciation, le développement et l’homéostasie. Elle régule la maturation et favorise la survie des chondrocytes matures sous le stress et des conditions hypoxiques. Des études effectuées par nous et d'autres ont montré qu’un dérèglement de l’autophagie est associé à une diminution de la chondroprotection, à l'augmentation de la mort cellulaire et à la dégénérescence du cartilage articulaire. Carames et al ont montré que l'autophagie est constitutivement exprimée dans le cartilage articulaire humain normal. Toutefois, l'expression des inducteurs principaux de l'autophagie est réduite dans le vieux cartilage. Nos études précédentes ont également identifié des principaux gènes de l’autophagie qui sont exprimés à des niveaux plus faibles dans le cartilage humain atteint de l'arthrose. Les mêmes résultats ont été montrés dans le cartilage articulaire provenant des modèles de l’arthrose expérimentaux chez la souris et le chien. Plus précisément, nous avons remarqué que l'expression d’Unc-51 like kinase-1 (ULK1) est faible dans cartilage humain atteint de l'arthrose et des modèles expérimentaux de l’arthrose. ULK1 est la sérine / thréonine protéine kinase et elle est l’inducteur principal de l’autophagie. La perte de l’expression de ULK1 se traduit par un niveau d’autophagie faible. Etant donné qu’une signalisation adéquate de l'autophagie est nécessaire pour maintenir la chondroprotection ainsi que l'homéostasie du cartilage articulaire, nous avons proposé l’hypothèse suivante : une expression adéquate de ULK1 est requise pour l’induction de l’autophagie dans le cartilage articulaire et une perte de cette expression se traduira par une diminution de la chondroprotection, et une augmentation de la mort des chondrocytes ce qui conduit à la dégénérescence du cartilage articulaire. Le rôle exact de ULK1 dans la pathogénie de l'arthrose est inconnue, j’ai alors créé pour la première fois, des souris KO ULK1spécifiquement dans le cartilage en utilisant la technologie Cre-Lox et j’ai ensuite soumis ces souris à la déstabilisation du ménisque médial (DMM), un modèle de l'arthrose de la souris pour élucider le rôle spécifique in vivo de ULK1 dans pathogenèse de l'arthrose. Mes résultats montrent que ULK1 est essentielle pour le maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Plus précisément, je montre que la perte de ULK1 dans le cartilage articulaire a causé un phénotype de l’arthrose accéléré, associé à la dégénérescence accélérée du cartilage, l’augmentation de la mort cellulaire des chondrocytes, et l’augmentation de l'expression des facteurs cataboliques. En utilisant des chondrocytes provenant des patients atteints de l’arthrose et qui ont été transfectées avec le plasmide d'expression ULK1, je montre qu’ULK1 est capable de réduire l’expression de la protéine mTOR (principal régulateur négatif de l’autophagie) et de diminuer l’expression des facteurs cataboliques comme MMP-13 et ADAMTS-5 et COX-2. Mes résultats jusqu'à présent indiquent que ULK1 est une cible thérapeutique potentielle pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire.