L'homologation et l'entérinement des ententes issues de processus de règlement amiable des litiges administratifs

Cette étude aborde les questionnements relatifs à l’homologation et à l’entérinement d’une entente de règlement amiable conclue dans le cadre des processus de médiation ou de conciliation administrative. L’étude vise d’abord à clarifier les concepts en définissant précisément la terminologie privilégiée. La mise en œuvre des demandes est ensuite analysée au regard de la compétence des tribunaux administratifs et de celle des tribunaux de droit commun à l’égard d’un accord de conciliation ou d’une transaction conclu dans le cadre d’un litige administratif. Les formalités relatives à la présentation de la demande sont exposées. Les tests de conformité à la loi et à l’ordre public sont ensuite circonscrits pour terminer par un examen des conséquences de l’homologation ou de l’entérinement de l’entente sur les recours ultérieurs possibles tels que le recours en révision administrative ou le recours en révision judiciaire.

Synthesis of ring A of (+)-Ambruticin S and bicyclic nucleosides for antisense drug technology

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides.

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.