16 resultados para Hepatitis C virus
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Le virus de lhpatite C (VHC) est un problme mondial. La majorit des personnes infectes (70-85%) dveloppent une infection chronique qui cause des complications hpatiques. Le seul rgime thrapeutique approuv pour le VHC est l'interfron alpha (IFN-). Ce traitement a un taux de russite de 50-80% selon le gnotype de virus et le moment de l'initiation de la thrapie. Les facteurs rgissant la rponse au traitement ne sont pas bien dfinis. Des tudes antrieures ont suggr un rle potentiel de la rponse immunitaire de l'hte au succs de la thrapie, toutefois, ces rsultats sont controverss. Nous avons mis l'hypothse que la rponse immunitaire de lhte sera plus efficace chez les patients qui commencent la thrapie tt pendant la phase aigu de l'infection. En revanche, la rponse immunitaire sera puise lorsque le traitement est initi pendant la phase chronique. L'objectif principal de ce mmoire est dtudier les facteurs immunologiques qui rgissent la rponse la thrapie, et de dterminer si la contribution de la rponse immunitaire de l'hte peut tre influence par la priode de l'infection. Nos rsultats dmontrent l'efficacit de la restauration de la rponse immunitaire spcifique au VHC lorsque la thrapie par l'interfron est initie tt. Ceci est dmontr par le sauvetage des cellules T efficaces spcifiques au VHC efficace similaires celles observes chez les individus qui ont rsolu spontanment, suggrant ainsi qu'elles jouent un rle actif dans la rponse au traitement. Toutefois, cette rponse n'a pas t restaure chez les patients traits au cours de la phase chronique. Ces rsultats ont des implications importantes dans la comprhension des mcanismes sous-jacents la rponse aux traitements actuels et au dveloppement des nouvelles thrapies.
Resumo:
Le virus de lhpatite C (VHC) infecte ~185 millions dindividus dans le monde. Malgr le dveloppement des nouvelles thrapies diriges contre le VHC, on compte deux millions de nouvelles infections chaque anne, en particulier dans les pays sous-dvelopps et les populations marginalises. Comme pour la plupart des virus infection chronique, le dveloppement dun vaccin prophylactique efficace est limit par le manque de caractrisation des dterminants de la mmoire immunitaire protectrice lors des pisodes de rinfection naturelle chez les tres humains. Le VHC reprsente un modle unique au sein des virus infection chronique pour tudier limmunit protectrice. En effet ~30% des patients infects par le VHC peuvent tre guris suite un premier pisode dinfection spontanment. Dans cette thse, nous avons tudi limmunit protectrice contre le VHC dans une cohorte dutilisateurs de drogues par injection qui sont risque dtre infects ou rinfects. Notre hypothse est que la majorit des patients qui ont rsolu une premire infection par le VHC sont protgs contre le dveloppement dune infection chronique sils sont rexposs. Cette immunit protectrice est associe la prsence des cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles qui possdent des frquences, magnitudes et avidits leves. La capacit protectrice des cellules T mmoire contre les squences variables du VHC est dpendante de la diversit et flexibilit du rpertoire de leurs rcepteurs de cellules T (TCR), qui reconnaissent les squences variables des pitopes cibls. Notre premier objectif tait de dfinir et dtailler les dterminants de limmunit protectrice confre par les cellules T spcifiques du VHC. Nos rsultats ont montr que la protection pendant lpisode de rinfection tait associe une augmentation de la magnitude et du spectre des rponses spcifiques par les cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles, ainsi que par lapparition dune population de cellules T ttramre+ CD8+ effectrices qui expriment faiblement le marqueur CD127 (CD127lo) lors du pic de la rponse. Chez les patients qui ont dvelopp une infection chronique pendant lpisode de rinfection, nous avons observ une expansion trs limite des cellules T CD4 et CD8. Le squenage des pitopes cibls par les cellules T CD8 chez ces patients qui sont non-protgs a montr que les squences de ces pitopes sont diffrentes des squences de rfrence qui taient utilises pour tous les essais immunologiques de cette tude. Le deuxime objectif tait danalyser la dynamique du rpertoire des TCRs des cellules T CD8 spcifiques chez les patients protgs versus les patients non-protgs. Nos rsultats ont montr que le rpertoire des cellules T CD8 spcifiques est plus focalis que chez les patients protgs. En plus, nous avons observ que les clonotypes qui forment le rpertoire chez les patients protgs sont distincts de ceux chez les patients non-protgs. Ces clonotypes chez les patients protgs ont montr de plus grandes avidit et polyfonctionnalit que leurs homologues chez les patients non-protgs. En conclusion, nos rsultats suggrent que la protection contre le dveloppement dune infection chronique pendant lpisode de rinfection par le VHC est associe une augmentation de la magnitude, du spectre et de la fonctionnalit des rponses des cellules T spcifiques, ainsi qu un rpertoire des TCRs plus focalis compos des clonotypes distincts qui possdent de plus grandes avidit et polyfonctionnalit que chez les patients non-protgs. Lhomologie des squences des souches virales entre les diffrents pisodes de linfection est un dterminant majeur de ltablissement dune protection efficace. Ces rsultats ont donc des implications trs importantes pour le dveloppement dun vaccin prophylactique contre le VHC et dautres virus infection chronique.
Resumo:
Le virus de lhpatite C (VHC) est un virus ARN simple brin positif (ssARN) qui se replique dans le foie. Deux cents millions de personnes sont infectes par le virus dans le monde et environ 80% dentre elles progresseront vers un stade chronique de linfection. Les thrapies anti-virales actuelles comme linterfron (IFN) ou la ribavirin sont de plus en plus utilises mais ne sont efficaces que dans la moiti des individus traits et sont souvent accompagnes dune toxicit ou deffets secondaires indsirables. Le systme immunitaire inn est essentiel au contrle des infections virales. Les rponses immunitaires innes sont actives suite la reconnaissance par les Pathogen Recognition Receptors (PRRs), de motifs macromolculaires drivs du virus appels Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs). Bien que l'activation du systme immunitaire par l'ARN ou les protines du VHC ait t largement tudie, trs peu de choses sont actuellement connues concernant la dtection du virus par le systme immunitaire inn. Et mme si lon peut trs rapidement dceler des rponses immunes in vivo aprs infection par le VHC, laugmentation progressive et continue de la charge virale met en vidence une incapacit du systme immunitaire contrler linfection virale. Une meilleure comprhension des mcanismes dactivation du systme immunitaire par le VHC semble, par consquent, essentielle au dveloppement de stratgies antivirales plus efficaces. Dans le prsent travail nous montrons, dans un modle de cellule primaire, que le gnome ARN du VHC contient des squences riches en GU capables de stimuler spcifiquement les rcepteurs de type Toll (TLR) 7 et 8. Cette stimulation a pour consquence la maturation des cellules dendritiques plasmacytodes (pDCs), le production dinterfron de type I (IFN) ainsi que linduction de chmokines et cytokines inflammatoires par les diffrentes types de cellules prsentatrices dantignes (APCs). Les cytokines produites aprs stimulation de monocytes ou de pDCs par ces squences ssARN virales, inhibent la production du virus de faon dpendante de lIFN. En revanche, les cytokines produites aprs stimulation de cellules dendritiques mylodes (mDCs) ou de macrophages par ces mmes squences nont pas deffet inhibiteur sur la production virale car les squences ssARN virales ninduisent pas la production dIFN par ces cellules. Les cytokines produites aprs stimulation des TLR 7/8 ont galement pour effet de diminuer, de faon indpendante de lIFN, lexpression du rcepteur au VHC (CD81) sur la ligne cellulaire Huh7.5, ce qui pourrait avoir pour consquence de restreindre linfection par le VHC. Quoiquil en soit, mme si les rcepteurs au VHC comme le CD81 sont largement exprims la surface de diffrentes sous populations lymphocytaires, les DCs et les monocytes ne rpondent pas aux VHC, Nos rsultats indiquent que seuls les macrophages sont capables de reconnatre le VHC et de produire des cytokines inflammatoires en rponse ce dernier. La reconnaissance du VHC par les macrophages est lie lexpression membranaire de DC-SIGN et lengagement des TLR 7/8 qui en rsulte. Comme dautres agonistes du TLR 7/8, le VHC stimule la production de cytokines inflammatoires (TNF-, IL-8, IL-6 et IL-1b) mais ninduit pas la production dinterfron-beta par les macrophages. De manire attendue, la production de cytokines par des macrophages stimuls par les ligands du TLR 7/8 ou les squences ssARN virales ninhibent pas la rplication virale. Nos rsultats mettent en vidence la capacit des squences ssARN drives du VHC stimuler les TLR 7/8 dans diffrentes populations de DC et initier une rponse immunitaire inne qui aboutit la suppression de la rplication virale de faon dpendante de lIFN. Quoiquil en soit, le VHC est capable dchapper sa reconnaissance par les monocytes et les DCs qui ont le potentiel pour produire de lIFN et inhiber la rplication virale aprs engagement des TLR 7/8. Les macrophages possdent quant eux la capacit de reconnatre le VHC grce en partie lexpression de DC-SIGN leur surface, mais ninhibent pas la rplication du virus car ils ne produisent pas dIFN. Lchappement du VHC aux dfenses antivirales pourrait ainsi expliquer lchec du systme immunitaire inn contrler linfection par le VHC. De plus, la production de cytokines inflammatoires observe aprs stimulation in vitro des macrophages par le VHC suggre leur potentielle contribution dans linflammation que lon retrouve chez les individus infects par le VHC.
Resumo:
Linterfron- pegyl en combinaison avec la ribavirin est le seul traitement approuv pour le traitement de linfection au virus de lhpatite C (VHC). Lefficacit est de 50-75%, la thrapie est coteuse et induit beaucoup deffets secondaires. Il est impratif davoir une meilleure comprhension de la pathogense du VHC afin de dvelopper des traitements plus efficaces ou un vaccin. cette fin, notre approche est de caractriser la rponse immunitaire cellulaire induite par ARFP, un antigne nouveau et conserv chez le VHC, et de cartographier les pitopes de la rponse immunitaire cellulaire dun patient infect au gnotype 3a ayant rsolu spontanment. Le gnotype 3a, tant prvalant chez les utilisateurs de drogues intraveineuses (IDUs) constitue 60% des nouvelles infections. Peu dpitopes furent identifis auparavant pour ce gnotype, ce qui rend ltude de la rponse immunitaire difficile chez cette population. Dans cette tude, pour la rponse immunitaire cellulaire dirige contre ARFP, nous navons pas observ de diffrence significative entre les patients ayant rsolu spontanment comparativement avec ceux ayant dvelopp une infection persistante. Ceci suggre fortement que ARFP ne joue pas un rle majeur lors de la rsolution de linfection aigue au VHC. Pour la caractrisation de la rponse immunitaire cellulaire chez un des patients infects au gnotype 3a, nous avons identifi et caractris 5 pitopes spcifiquement reconnus par des lymphocytes T, CD3+, CD4+ et CD8- : E2504-521, NS31064-1081, NS4b1759-1776, NS5a2074-2091, NS5b2421-2436. Nous avons compar avec ceux connus pour le gnotype 1a. Nous avons identifi 4 nouveaux pitopes. Enfin, lpitope NS4b1759-1776, identifi auparavant, pourrait savrer tre un candidat intressant dans la mise au point dun vaccin base de peptides immunogniques contre le VHC.
Resumo:
L'hpatite C pose un problme de sant publique majeur, dans la mesure o le risque de dvelopper une infection chronique est relativement lev (40 60%) et o la rsistance au traitement de choix - linterfron alpha pgyl et la ribavirine - touche prs de la moiti des patients. Cette persistence virale repose avant tout sur de puissantes stratgies dvasion du systme immunitaire inn de lhte par le virus. Dans ce projet, nous nous sommes intresss la caractrisation de la rponse antivirale dans des hpatocytes primaires humains normaux et chroniquement infects avec le VHC, un domaine encore largement inconnu d la difficult dobtenir ce type de matriel primaire. Nous avons tudi la fonctionnalit de deux voies majeures de dtection des pathognes viraux suite lexposition dhpatocytes primaires humains de lARNdb intracellulaire, via le rcepteur et adaptateur RIG-I/MDA5-CARDIF, et extracellulaire via TLR3-TRIF, mimant ainsi les tapes prcoces de la dtection dun virus par la cellule hte. Nous avons tabli par RT-PCR quantitatif et analyse transcriptomique par microarray, que ces deux voies de stimulation sont fonctionnelles dans des hpatocytes primaires normaux et que leur activation entrane la fois lexpression de gnes antiviraux communs (ISG56, ISG15, CXCL10, ) mais aussi spcifiques avec les gnes IL28A, IL28B et IL29 qui sont une signature de lactivation de la voie de dtection de lARNdb intracellulaire. La protine virale NS3/4A joue un rle majeur la fois dans le clivage de la polyprotine virale initiale, mais aussi en interfrant avec les cascades de signalisation engages suite la dtection par la cellule hte de lARN du VHC. Plus particulirement, nous avons dmontr que lexpression ectopique de NS3/4A dans des hpatocytes primaires humains normaux entrane une diminution significative de linduction des gnes antiviraux de au clivage de CARDIF au cours de lactivation de la voie de signalisation mdie par RIG-I. Nous avons galement dmontr que lexpression de la NS3/4A entrane des modifications de lexpression de gnes-cl impliqus dans la rgulation de lapoptose et du programme de mort cellulaire, en particulier lorsque la voie TLR3 est induite. Lensemble de ces effets sont abolis en prsence de BILN2061, inhibiteur spcifique de NS3/4A. Malgr les stratgies de subversion de limmunit inne par le VHC, nous avons dmontr linduction significative de plusieurs ISGs et chemokines dans des hepatocytes primaires provenant de patients chroniquement infects avec le VHC, sans toutefois dtecter dinterfrons de type I, III ou certains gnes antiviraux prcoces comme CCL5. Ces observations, concomitantes avec une diminution de lexpression de CARDIF et une correlation inverse entre les niveaux dARNm des ISGs et lARN viral rvlent une rponse antivirale partielle de des mcanismes interfrents sous-jacents. Cette rponse antivirale dtectable mais inefficace est mettre en lien avec lchec du traitement classique PEG-IFN-ribavirine chez la moiti des patients traits, mais aussi en lien avec linflammation chronique et les dommages hpatiques qui mnent ultimement au dveloppement dune fibrose puis dune cirrhose chez une grande proportion de patients chroniquement infects.
Resumo:
La majorit des individus exposs au virus de lhpatite C (VHC) dveloppent une infection chronique. Une rponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associe avec la gurison spontane du VHC, mais les mcanismes sous-jacents demeurent mal dfinis. Le rle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la gurison spontane du VHC est encore mconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de limmunit inne car elles tuent les cellules infectes et scrtent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premires initier et rguler limmunit adaptative. Les cellules NK et les DC interagissent galement entre elles afin de rguler limmunit inne et adaptative. Lhypothse du projet de doctorat est que l'activit des cellules NK pendant la phase aigu de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernires puissent gnrer une rponse immunitaire adaptative capable d'liminer le VHC. Le premier objectif tait dtablir une corrlation entre l'activit des cellules NK et l'volution de l'infection au VHC. Nous avons observ une augmentation de la cytotoxicit, mais une diminution de la scrtion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont rsolu spontanment pendant la phase aigu en comparaison aux contrles non infects, dmontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions. Nos rsultats suggrent que les cellules NK sont actives pendant la phase aigu indpendamment de lvolution de linfection. Le deuxime objectif tait dtablir une corrlation entre le phnotype et la fonction des DC, et l'volution de l'infection. Nous avons dabord observ que les DC plasmacytodes de tous les patients infects ont un phnotype plus immature que les contrles, et que ce phnotype est plus prononc chez les patients ayant rsolu spontanment. De plus, en rponse des stimulations, nous avons observ que pendant la phase aigu prcoce, les DC mylodes (mDC) de tous les patients infects indpendamment de lvolution de linfection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrles. Cependant, cette hyperractivit nest pas soutenue au cours de lvolution chronique. Le troisime objectif tait dtablir une corrlation entre les interactions NK/DC et lvolution de linfection. Nous avons tudi la capacit des cellules NK lyser les DC potentiellement tolrogniques, ainsi que la capacit des DC matures activer les cellules NK, et nous avons observ aucune diffrence entre les patients infects et les contrles. Finalement, nous avons dmontr pour la premire fois la capacit des DC immatures inhiber la fonction des cellules NK. En conclusion, nous avons dmontr que les cellules NK sont actives pendant la phase aigu de linfection par le VHC indpendamment de lvolution de linfection. De plus, la capacit des cellules NK liminer les DC potentiellement tolrogniques est intacte. Finalement, les mDC sont hyperractives pendant la phase aigu de linfection, mais cette hyperractivit nest pas soutenue avec la persistance de linfection. Cette perte dhyperractivit des mDC ne semble pas affecter la capacit des DC activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rle dans linefficacit de limmunit adaptative liminer le VHC.
Resumo:
La protine core du virus de lhpatite C (VHC) serait responsable des principaux effets pathognes du VHC, dont le dveloppement de fibrose, statose, cirrhose et carcinome hpatocellulaire. Un cadre de lecture alternatif existe dans le gne de core, permettant la synthse dune autre protine appele ARFP (pour alternatate reading frame protein) ou protine F (pour frameshift), dont le rle reste encore mal compris. La prsence de la protine F lors de ltude des fonctions biologiques de core ne pouvant tre exclue, il est possible que certains rles attribus core refltent en ralit lactivit de la protine F. Afin de dterminer les fonctions biologiques de la protine F dans les hpatocytes et son influence dans la pathogense associe au VHC, nous avons gnr des lignes transgniques de poissons zbrs (Danio rerio) dans lesquelles lexpression de deux versions de la protine F (AF11opti et AUG26opti) a t cible au foie par lutilisation du promoteur de la liver fatty acid binding protein (L-FABP). Le phnotype des poissons transgniques de gnration F2 a t analys au niveau morphologique, histologique et microscopique afin de rechercher des signes de pathologie hpatique. Nos rsultats ont dmontr limplication de la protine F dans le dveloppement de statose hpatique chez les deux lignes transgniques, mais aucun signe de fibrose ou doncogense na t dtect. Lidentification des mcanismes cellulaires et molculaires responsables de laccumulation lipidique induite par la protine F pourrait permettre de mieux comprendre son rle dans la pathogense du VHC, et mener au dveloppement de nouvelles stratgies antivirales.
Resumo:
La replication et lassemblage du virus de lhepatite C (VHC) sont regules finement dans le temps et lespace par les interactions proteiques entre le virus avec lhote. La comprehension de la biologie du virus ainsi que sa pathogenicite passe par les connaissances relatives aux interactions virus/hote. Afin didentifier ces interactions, nous avons exploite une approche dimmunoprecipitation (IP) couplee a une detection par spectrometrie de masse (MS), pour ensuite evaluer le role des proteines identifiees dans le cycle viral par une technique de silencage genique. Les proteines virales Core, NS2, NS3/4A, NS4B, NS5A et NS5B ont ete exprimees individuellement dans les cellules humaines 293T et immunoprecipitees afin disoler des complexes proteiques qui ont ete soumis a lanalyse MS. Ainsi, 98 proteines de lhote ont ete identifiees avec un enrichissement significatif et illustrant une specificite dinteraction. Lenrichissement de proteines connues dans la litterature a demontre la force de lapproche, ainsi que la validation de 6 nouvelles interactions virus/hote. Enfin, le role de ces interactants sur la replication virale a ete evalue dans un criblage genomique par ARN interferant (ARNi). Deux systemes rapporteurs de la replication virale ont ete utilises : le systeme de replicon sous-genomique (Huh7-Con1-Fluc) et le systeme infectieux (J6/JFH-1/p7Rluc2a), ainsi quun essai de toxicite cellulaire (Alamar Blue). Parmi les proteines de lhote interagissant avec le VHC, 28 proteines ont demontre un effet significatif sans effet de toxicite cellulaire, suggerant fortement un role dans la replication du VHC. Globalement, letude a mene a lidentification de nouvelles interactions virus/hote et lidentification de nouvelles cibles therapeutiques potentielles.
Resumo:
Le virus de l'hpatite C (VHC) touche 3% de la population mondiale et environ 30% des patients chroniquement infects dvelopperont une fibrose hpatique. Son gnome est un ARN simple brin de polarit positive qui possde un cadre ouvert de lecture flanqu de deux rgions non traduites hautement conserves. Diffrents facteurs peuvent influencer le cycle de rplication du VHC. Deux dentre eux ont t tudis dans cette thse. Tout d'abord, nous nous sommes intresss l'effet des structures secondaires et tertiaires du gnome sur la rplication du VHC. Les extrmits 5' et 3' du gnome contiennent des structures ARN qui rgulent la traduction et la rplication du VHC. Le 3'UTR est un lment structural trs important pour la rplication virale. Cette rgion est constitue dune rgion variable, dune squence poly(U/C) et dun domaine hautement conserv appel rgion X. Des tudes in vitro ont montr que le 3'UTR possde plusieurs structures ARN double brin. Cependant, les structures ARN telles qu'elles existent dans le 3'UTR dans un contexte de gnome entier et dans des conditions biologiques taient inconnues. Pour lucider cette question, nous avons dvelopp une mthode in situ pour localiser les rgions ARN simple brin et double brin dans le 3'UTR du gnome du VHC. Comme prdit par les tudes antrieures, nous avons observ quin situ la rgion X du 3UTR du gnome prsente des lments ARN double brin. tonnamment, lorsque la squence poly (U/UC) est dans un contexte de gnome entier, cette rgion forme une structure ARN double brin avec une squence situe en dehors du 3'UTR, suggrant une interaction ARN-ARN distale. Certaines tudes ont dmontr que des structures ARN prsentes aux extrmits 5 et 3' du gnome du VHC rgulent la fois la traduction et la rplication du VHC. Cela suggre qu'il y aurait une interaction entre les extrmits du gnome qui permettrait de moduler ces deux processus. Dans ce contexte, nous avons dmontr l'existence d'une interaction distale ARN-ARN, impliquant le domaine II du 5'UTR et la squence codante de NS5B du gnome du VHC. En outre, nous avons dmontr que cette interaction joue un rle dans la rplication de l'ARN viral. Paralllement, nous avons tudi l'impact d'une molcule immuno-modulatrice sur la rplication du VHC. La fibrose hpatique est une manifestation majeure de linfection par le VHC. Hors, il a t montr qu'une molcule immuno-modulatrice appele thalidomide attnuait la fibrose chez les patients infects par le VHC. Cependant, son impact sur la rplication virale tait inconnu. Ainsi, nous avons tudi l'effet de cette molcule sur la rplication du VHC in vitro et nous avons dmontr que la thalidomide active la rplication du virus en inhibant la voie de signalisation de NF-kB. Ces rsultats soulignent limportance de la voie de signalisation NF-kB dans le contrle de la rplication du VHC, et sont prendre en considration dans ltablissement dun traitement contre la fibrose hpatique.
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La transmission mre-enfant (TME) du virus de lhpatite C (VHC) est la premire cause dacquisition de linfection chez les enfants des pays dvelopps. Celle-ci prend place dans <10% des cas. Toutefois, dans le cas dune coinfection maternelle avec le virus de limmunodficience de type 1 (VIH-1), ce taux est accru alors quil nexiste aucune intervention prventive de la TME du VHC. Le VHC arbore une diversit importante qui est le rsultat dune rplication exempte de mcanisme de correction. Il est donc retrouv chez son hte sous la forme dun spectre de virions gntiquement apparents mais diffrents quon appelle quasiespce. Lorsque le VHC est transmis entre adultes, seulement un nombre limit de variantes sont responsables de linfection, cest ce quon appelle un goulot dtranglement gntique. Lexistence dun tel profil de transmission lors de la TME du VHC restait, jusqu maintenant, confirmer. En se basant sur la dtection par RT-PCR de la virmie la naissance, la TME du VHC est rpute prendre place in utero et peripartum, une dynamique de transmission qui reste dmontrer. Ici, nous rapportons une analyse longitudinale de la TME du VHC par squenage de nouvelle gnration chez 5 paires mre-enfant dont 3 mres sont galement coinfectes avec le VIH-1. Lanalyse de lidentit des variantes virales base sur la squence nuclotidique des rgions hypervariables 1-2 de la glycoprotine E2 (positions 1491-1787 de lisolat H77) rvle quun nombre limit de variantes virales sont transmises de la mre lenfant lorsque la mre est seulement infecte par le VHC (n = 1-4 variantes transmises). Dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1, ce nombre est toutefois drastiquement plus important (n = 111-118). La dtection de variantes retrouves chez la mre au deuxime trimestre et lenfant mais non dtectes subsquemment chez la mre tmoigne que la TME du VHC peut prendre place aussi tt que lors du deuxime trimestre de grossesse. Finalement, nous montrons que la dynamique dinfection chez lenfant implique une augmentation transitoire de la virmie concomitante avec une perte de diversit de la quasiespce. Dans lensemble ces rsultats sont les premiers dmontrer directement lexistence dun goulot dtranglement lors de la TME du VHC. Celui-ci serait moins restringent dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1. Cette transmission peut prendre place aussi tt que lors du deuxime trimestre de grossesse et il semblerait quun spectre limit de variantes soit responsable pour ltablissement de lessentiel de la production virale chez le jeune enfant.
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New pandemics are a serious threat to the health of the entire world. They are essentially of viral origin and spread at large speed. A meeting on this topic was held in Lyon, France, within the XIXth Jacques Cartier Symposia, a series of France-Qubec meetings held every year. New findings on HIV and AIDS, on HCV and chronic hepatitis, and an update on influenza virus and flu were covered during this meeting on December 4 and 5, 2006. Aspects of viral structure, virus-host interactions, antiviral defenses, drugs and vaccinations, and epidemiological aspects were discussed for HIV and HCV. Old and recent data on the flu epidemics ended this meeting.
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Le virus de lhpatite C (VHC) est une des principales causes dhpatite chronique. La protine F du VHC est code par un cadre de lecture alternatif du gne de la capside, Core. La protine F a t dcouverte aprs que lon ait associ Core plusieurs des fonctions pathognes du VHC. Nous proposons donc que certaines fonctions biologiques et pathognes attribues la protine Core rsultent de lactivit de la protine F. Nous avons choisi de dvelopper trois lignes de poissons zbrs (Danio rerio) qui expriment diffrentes versions de la protine F afin dtudier les effets de la protine F et leur incidence dans la pathogense du VHC. Deux versions de la squence codant pour la protine F (AF11 et AUG26) et une version mutante du gne core (CoremutI) ont t introduites sur les vecteurs dun systme dexpression rpressible spcifique au foie. Ces vecteurs ont t co-injects dans des embryons unicellulaires de poissons zbrs pour gnrer les poissons fondateurs des lignes transgniques. 19, 21 et 36 poissons ont t choisis comme fondateurs pour les lignes AF11, AUG26 et CoremutI respectivement. De ce nombre, 9, 11 et 11 poissons ont atteint la maturit, dans lordre pour les mmes lignes, et seront croiss pour donner naissance des lignes transgniques stables. Les rsultats de ces expriences nous permettront de mieux cerner les proprits biologiques de la protine F et de dfinir son rle dans la pathogense du VHC.
Resumo:
Ce manuscrit est une pr-publication d'un article paru dans International Journal of Drug Policy 2010; 21(6): 477-484.
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Ce manuscrit est une pr-publication d'un article paru dans Addiction 2012; 107(7): 1318-1327 url: http://www.addictionjournal.org/
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Introduction: Malgr des taux defficacit comparable du traitement antiviral de lhpatite C (VHC) entre utilisateurs de drogues par injection (UDIs) et non-UDIs, il y a encore dimportantes barrires laccessibilit au traitement pour cette population vulnrable. La mfiance des UDIs lgard des autorits mdicales, ainsi que leur mode de vie souvent dsorganis ont un impact sur linitiation du traitement. Lobjectif de cette tude est dexaminer les liens entre linitiation du traitement du VHC et lutilisation des services de sant chez les UDIs actifs. Methode: 758 UDIs actifs et sropositifs aux anticorps anti-VHC ont t interrogs durant la priode de novembre 2004 mars 2011, dans la rgion de Montral. Des questionnaires administrs par des intervieweurs ont fourni des informations sur les caractristiques socio-conomiques, ainsi que sur les variables relatives lusage de drogues et lutilisation des services de sant. Des chantillons sanguins ont t prlevs et tests pour les anticorps anti-VHC. Une rgression logistique multivarie a permis de gnrer des associations entre les facteurs relatifs aux services de sant et linitiation du traitement contre le VHC. Resultats: Parmi les 758 sujets, 55 (7,3%) avaient initi un traitement du VHC avant leur inclusion dans ltude. Selon les analyses multivaries, les variables significativement associes linitiation du traitement sont les suivantes: avoir vu un mdecin de famille dans les derniers 6 mois (Ratio de Cote ajust (RCa): 1,96; Intervalle de Confiance 95% (IC): 1,04-3,69); plus de 2 ans sous traitement de la dpendance vie, sans usage actuel de mthadone (RCa: 2,25; IC: 1,12-4,51); plus de 2 ans sous traitement de la dpendance vie, avec usage actuel de mthadone (RCa: 3,78; IC: 1,85-7,71); et avoir dj sjourn en prison (RCa: 0,44; IC: 0,22-0,87). Conclusion: Lexposition des services daide la dpendance et aux services mdicaux est associe linitiation du traitement du VHC. Ces rsultats suggrent que ces services jouent leur rle de point dentre au traitement. Alternativement, les UDIs ayant initi un traitement du VHC, auraient possiblement adopt une attitude proactive quant l'amlioration de leur sant globale. Dautre part, lincarcration ressort comme un obstacle la gestion de linfection au VHC.
