Prediction of the clinical response to psychostimulant by the basal and reactive salivary cortisol in children with ADHD.

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est un des troubles comportementaux le plus commun chez les enfants. TDAH a une étiologie complexe et des traitements efficaces. Le médicament le plus prescrit est le méthylphénidate, un psychostimulant qui bloque le transporteur de la dopamine et augmente la disponibilité de la dopamine dans la fente synaptique. Des études précliniques et cliniques suggèrent que le cortisol peut potentialiser les effets de la dopamine. Un dysfonctionnement du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est associé avec plusieurs maladies psychiatriques comme la dépression, le trouble bipolaire, et l’anxiété. Nous avons fait l’hypothèse que le cortisol influence l’efficacité du traitement des symptômes du TDAH par le méthylphénidate. L’objectif de cette étude est de mesurer les niveaux de cortisol le matin au réveil et en réponse à une prise de sang dans un échantillon d’enfants diagnostiqué avec TDAH âgé de 8 ans. Le groupe était randomisé dans un protocole en chassé croisé et en double aveugle avec trois doses de méthylphénidate et un placebo pour une période de quatre semaines. Les enseignants et les parents ont répondu aux questionnaires SWAN et à une échelle d’évaluation des effets secondaires. Les résultats ont démontrés qu’un niveau de cortisol élevé au réveil prédit les sujets qui ne répondent pas au traitement du TDAH, si on se fie aux rapports des parents. En plus, la réactivité au stress élevé suggère un bénéfice additionnel d’une dose élevée de méthylphénidate selon les enseignants. Aussi, les parents rapportent une association entre la présence de troubles anxieux co-morbide avec le TDAH et une meilleure réponse à une dose élevée. Cette étude suggère qu’une forte réactivité de l’axe HHS améliore la réponse clinique à des doses élevées, mais qu’une élévation chronique du niveau de cortisol pourrait être un marqueur pour les non répondeurs. Les résultats de cette étude doivent être considérés comme préliminaires et nécessitent des tests plus approfondis des interactions possibles entre les médicaments utilisés pour traiter le TDAH et l’axe HHS.

Negative affect mediates the relationship between the Cortisol Awakening Response and Conduct Problems in boys

Ce mémoire débute avec deux chapitres portant sur les problèmes des conduites et la régulation du stress, notamment sur l’axe hypothalamique-pituitaire-surrénal (HPS). Ensuite, la littérature est résumée et nous voyons que les études qui cherchent à établir un lien entre les problèmes des conduites et l’axe HPS ont trouvé des résultats différents et parfois contradictoires. Le chapitre suivant illustre les problèmes méthodologiques qui pourraient expliquer ces résultats différents. Vient ensuite l’étude présentée dans ce mémoire qui cherche à établir un lien entre la réponse cortisolaire à l’éveil (RCE), considérée comme un bon indice du fonctionnent de l’axe HPS, et les problèmes de conduites chez l’enfant. De plus, les émotions négatives ont été associées avec les problèmes des conduites ainsi qu’aux dysfonctions de l’axe HPS, notamment le RCE. L’étude présentée dans ce mémoire cherche aussi à établir si les émotions négatives pourrait être une variable médiatrice dans la relation potentielle entre la RCE et les problèmes des conduites. L’étude révèle que pour les garçons mais pas pour les filles, une RCE réduite est associée avec les émotions négatives, ce qui est successivement associé avec les problèmes des conduites. Le dernier chapitre du mémoire examine les implications théoriques de cette médiatisation et propose également des pistes psychobiologiques pour expliquer les différences sexuelles observées.

Génomique fonctionnelle des cellules corticotropes hypophysaires : contrôle génétique de la gestion systémique des stress

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) permet de maintenir l'homéostasie de l'organisme face à divers stress. Qu'ils soient de nature psychologique, physique ou inflammatoire/infectieux, les stress provoquent la synthèse et la libération de CRH par l'hypothalamus. Les cellules corticotropes hypophysaires perçoivent ce signal et en réaction, produisent et sécrètent l'ACTH. Ceci induit la synthèse des glucocorticoïdes (Gc) par le cortex surrénalien; ces stéroïdes mettent le système métabolique en état d’alerte pour la réponse au stress et à l’agression. Les Gc ont le rôle essentiel de contrôler les défenses de l'organisme, en plus d'exercer une rétro-inhibition sur l'axe HPA. L'ACTH est une petite hormone peptidique produite par le clivage d'un précurseur: la pro-opiomélanocortine (POMC). À cause de sa position critique dans la normalisation de l'homéostasie, le contrôle transcriptionnel du gène Pomc a fait l'objet d'études approfondies au cours des dernières décennies. Nous savons maintenant que la région promotrice du gène Pomc permet une expression ciblée dans les cellules POMC hypophysaires. L'étude du locus Pomc par des technologies génomiques m'a permis de découvrir un nouvel élément de régulation qui est conservé à travers l'évolution des mammifères. La caractérisation de cet enhancer a démontré qu'il dirige une expression restreinte à l'hypophyse, et plus particulièrement dans les cellules corticotropes. De façon intéressante, l'activité de cet élément dépend d'un nouveau site de liaison recrutant un homodimère du facteur de transcription Tpit, dont l'expression est également limitée aux cellules POMC de l'hypophyse. La découverte de cet enhancer ajoute une toute nouvelle dimension à la régulation de l'expression de POMC. Les cytokines pro-inflammatoires IL6/LIF et les Gc sont connus pour leur antagonisme sur la réaction inflammatoire et sur le promoteur Pomc via l'action des facteurs de transcription Stat3 et GR respectivement. L'analyse génomique des sites liés ii par ces deux facteurs nous a révélé une interrelation complexe et a permis de définir un code transcriptionnel entre ces voies de signalisation. En plus de leur action par interaction directe avec l’ADN au niveau des séquences régulatrices, ces facteurs interagissent directement entre eux avec des résultats transcriptionnels différents. Ainsi, le recrutement de GR par contact protéine:protéine (tethering) sur Stat3 étant lié à l'ADN provoque un antagonisme transcriptionnel. Inversement, le tethering de Stat3 sur GR supporte une action synergique, tout comme leur co-recrutement à l'ADN sur des sites contigus ou composites. Lors d'une activation soutenue, ce synergisme entre les voies IL6/LIF et Gc induit une réponse innée de défense cellulaire. Ainsi lors d'un stress majeur, ce mécanisme de défense est mis en branle dans toutes les cellules et tissus. En somme, les travaux présentés dans cette thèse définissent les mécanismes transcriptionnels engagés dans le combat de l'organisme contre les stress. Plus particulièrement, ces mécanismes ont été décrits au niveau de la réponse globale des corticotropes et du gène Pomc. Il est essentiel pour l'organisme d'induire adéquatement ces mécanismes afin de faire face aux stress et d'éviter des dérèglements comme les maladies inflammatoires et métaboliques.

La détermination d’un sous-groupe de contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies à risque élevé de récidive : l’utilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.

Association entre l'utilisation de Facebook et les marqueurs de stress psychologiques et physiologiques chez les adolescents

La création de Facebook est venue changer la façon dont les gens interagissent, mais nous en savons peu sur les impacts de Facebook sur la santé et le bien-être. À l’heure actuelle, environ 90 % des adolescents sont actifs sur Facebook et la majorité l’utilise tous les jours. Sachant que l’adolescence est une période critique du développement et que lors de cette période les adolescents sont particulièrement vulnérables aux effets du stress, il importe de comprendre les facteurs pouvant entrainer une augmentation des hormones de stress chez les adolescents. Le but du présent mémoire était donc d’étudier la relation entre l’utilisation de Facebook chez les adolescents et des marqueurs de stress psychologique et physiologique. Pour ce faire, nous avons mesuré les hormones de stress chez 88 adolescents (41 garçons, 47 filles) âgés entre 12 et 17 ans. Les adolescents devaient remplir le ‘Social Network Survey’, un questionnaire mesurant différents facteurs associés à l’utilisation de Facebook et le ‘Child Depression Inventory’, qui mesure les symptômes de dépression. Les résultats suggèrent que ce n’est pas le temps passé sur Facebook qui est en lien avec le stress psychologique et physiologique, mais plutôt la nature de l’utilisation de Facebook. Pour les filles, c’est le nombre d’amis sur Facebook qui est relié à des hauts niveaux de cortisol, tandis que pour les garçons c’est le fait de s’exposer sur Facebook. Cette étude est la première à démontrer une association entre la nature de l’utilisation de Facebook et les niveaux d’hormones de stress chez des adolescents.

Contribution de modèle demande-contrôle-soutien à la variation des concentrations de cortisol salivaire

L’objectif principal de ce mémoire est d’approfondir les connaissances à propos de l’impact des stresseurs organisationnels sur la concentration du cortisol salivaire. Plus précisément, nous étudierons la contribution des modèles demande-contrôle de Karasek (1979) et demande-contrôle-soutien de Karasek et Theorell (1990) à la variation du cortisol salivaire chez les individus. Les associations entre les composantes principales de chacun des modèles (demandes psychologiques, latitude décisionnelle et soutien social), mais également les effets d’interaction inclus dans ces modèles, c’est-à-dire de l’effet modérateur de la latitude décisionnelle et du soutien social, seront étudiés. L’axe HPS a été associé aux symptômes de la santé mentale (Abelson et al., 2007; Havermans et al., 2011; Vreeburg et al., 2009b, 2010, 2013; Staufenbiel, 2013) ainsi qu’aux stresseurs en milieu de travail (Chida et Steptoe, 2009). À l’heure actuelle, le cortisol salivaire serait un indicateur de l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien (HPS) le plus prometteur pour mesurer la réponse physiologique face à un événement stressant ou à un stress chronique (Maïna et al., 2009). Les données proviennent de l’étude SALVEO, menée par l’Équipe de recherche sur le travail et la santé mentale de l’Université de Montréal. Les résultats des analyses multiniveaux ne soutiennent pas l’implication du modèle demande-contrôle-soutien sur la concentration de cortisol. En effet, elles ne permettent pas de conclure que les effets, autant principaux que d’interaction, du modèle demande-contrôle-soutien expliquent la variation dans les concentrations de cortisol. La consommation de tabac est significativement reliée à la concentration de cortisol salivaire et doit être prise en considération dans les études futures. Par conséquent, ces résultats suggèrent que d’autres recherches sont nécessaires pour comprendre comment les stresseurs du travail s’incorporent à l’individu au niveau physiologique. Des connaissances approfondies de ces associations permettraient de mieux comprendre les associations entre le stress à long terme et les effets sur la santé, c’est-à-dire, comment les tensions au travail affectent la santé mentale à long terme (Karhula et al., 2015).

Spatiotemporal regulation of the Greatwall : PP2A axis is required for mitotic progression

Le cycle cellulaire est hautement régulé par la phosphorylation réversible de plusieurs effecteurs. La kinase dépendante des cyclines Cdk1 déclenche la mitose en induisant le bris de l’enveloppe nucléaire, la condensation des chromosomes et la formation du fuseau mitotique. Chez les animaux métazoaires, ces évènements sont contrés par la protéine phosphatase PP2A-B55, qui déphosphoryle plusieurs substrats de Cdk1. La kinase Greatwall (Gwl) est activée par le complexe cycline B-Cdk1 en début de mitose et induit ensuite l’inhibition de PP2A-B55 via Endos/Arpp19. Toutefois, les mécanismes moléculaires qui régulent Gwl sont encore peu connus. Nous avons montré que Gwl a une activité s’opposant à PP2A-B55, qui collabore avec la kinase Polo pour assurer l’attachement du centrosome au noyau et la progression du cycle cellulaire dans le syncytium de l’embryon de la drosophile. Ensuite, nous avons trouvé dans des cellules de drosophile que Gwl est localisée au noyau pendant l’interphase, mais qu’elle se relocalise au cytoplasme dès la prophase, avant le bris de l’enveloppe nucléaire. Nous avons montré que cette translocation de Gwl est cruciale pour sa fonction et qu’elle dépend de la phosphorylation de plusieurs résidus de la région centrale de Gwl par les kinases Polo et Cdk1. Cette région centrale contient également deux séquences de localisation nucléaire (respectivement NLS1 et NLS2). De plus, nos résultats suggèrent que la phosphorylation de Gwl par la kinase Polo promeut sa liaison avec la protéine 14-3-3ε, ce qui favorise la rétention cytoplasmique de Gwl. Le rôle de Cdk1 dans cette translocation reste quant à lui inconnu. De plus, nous avons montré que le complexe cycline B-Cdk1 entre dans le noyau avant que Gwl ne soit transportée dans le cytoplasme. Cdk1 pourrait donc activer Gwl et phosphoryler ses substrats nucléaires, à l’abri de PP2A-B55 qui est largement cytoplasmique. Gwl est ensuite exclue du noyau et relocalisée dans le cytoplasme afin d’induire l’inhibition de PP2A-B55. Cela permet de synchroniser les événements de phosphorylation se produisant dans le noyau et dans le cytoplasme. Fait intéressant, un mécanisme de régulation de la localisation de Gwl similaire à cela a été découvert chez l’humain et chez la levure, suggérant que ce mécanisme est conservé entre différentes espèces.