Utilisation du concept de connectivité en hydrologie : définitions, approches expérimentales et éléments de modélisation

Alors que certains mécanismes pourtant jugés cruciaux pour la transformation de la pluie en débit restent peu ou mal compris, le concept de connectivité hydrologique a récemment été proposé pour expliquer pourquoi certains processus sont déclenchés de manière épisodique en fonction des caractéristiques des événements de pluie et de la teneur en eau des sols avant l’événement. L’adoption de ce nouveau concept en hydrologie reste cependant difficile puisqu’il n’y a pas de consensus sur la définition de la connectivité, sa mesure, son intégration dans les modèles hydrologiques et son comportement lors des transferts d’échelles spatiales et temporelles. Le but de ce travail doctoral est donc de préciser la définition, la mesure, l’agrégation et la prédiction des processus liés à la connectivité hydrologique en s’attardant aux questions suivantes : 1) Quel cadre méthodologique adopter pour une étude sur la connectivité hydrologique ?, 2) Comment évaluer le degré de connectivité hydrologique des bassins versants à partir de données de terrain ?, et 3) Dans quelle mesure nos connaissances sur la connectivité hydrologique doivent-elles conduire à la modification des postulats de modélisation hydrologique ? Trois approches d’étude sont différenciées, soit i) une approche de type « boite noire », basée uniquement sur l’exploitation des données de pluie et de débits sans examiner le fonctionnement interne du bassin versant ; ii) une approche de type « boite grise » reposant sur l’étude de données géochimiques ponctuelles illustrant la dynamique interne du bassin versant ; et iii) une approche de type « boite blanche » axée sur l’analyse de patrons spatiaux exhaustifs de la topographie de surface, la topographie de subsurface et l’humidité du sol. Ces trois approches sont ensuite validées expérimentalement dans le bassin versant de l’Hermine (Basses Laurentides, Québec). Quatre types de réponses hydrologiques sont distingués en fonction de leur magnitude et de leur synchronisme, sachant que leur présence relative dépend des conditions antécédentes. Les forts débits enregistrés à l’exutoire du bassin versant sont associés à une contribution accrue de certaines sources de ruissellement, ce qui témoigne d’un lien hydraulique accru et donc d’un fort degré de connectivité hydrologique entre les sources concernées et le cours d’eau. Les aires saturées couvrant des superficies supérieures à 0,85 ha sont jugées critiques pour la genèse de forts débits de crue. La preuve est aussi faite que les propriétés statistiques des patrons d’humidité du sol en milieu forestier tempéré humide sont nettement différentes de celles observées en milieu de prairie tempéré sec, d’où la nécessité d’utiliser des méthodes de calcul différentes pour dériver des métriques spatiales de connectivité dans les deux types de milieux. Enfin, la double existence de sources contributives « linéaires » et « non linéaires » est mise en évidence à l’Hermine. Ces résultats suggèrent la révision de concepts qui sous-tendent l’élaboration et l’exécution des modèles hydrologiques. L’originalité de cette thèse est le fait même de son sujet. En effet, les objectifs de recherche poursuivis sont conformes à la théorie hydrologique renouvelée qui prône l’arrêt des études de particularismes de petite échelle au profit de l’examen des propriétés émergentes des bassins versants telles que la connectivité hydrologique. La contribution majeure de cette thèse consiste ainsi en la proposition d’une définition unifiée de la connectivité, d’un cadre méthodologique, d’approches de mesure sur le terrain, d’outils techniques et de pistes de solution pour la modélisation des systèmes hydrologiques.

The Role of Second Generation Antiretroviral Drugs in HIV-1 Subtype B and non-B Variants Harboring Natural Polymorphisms and Drug Resistance Mutations.

Cette thèse traite de la résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, en particulier de l'activité antivirale de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protéase (IP). Nous avons exploré l’émergence et la spécificité des voies de mutations qui confèrent la résistance contre plusieurs nouveaux INNTI (étravirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de résistance et le potentiel antirétroviral d'un nouvel IP, PL-100, est présenté dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilisé des sous-types B et non-B du VIH-1 pour sélectionner des virus résistants à ETR, et ainsi montré que ETR favorise l’émergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intéressant, E138K a été la première mutation à émerger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montré un faible niveau de résistance phénotypique à ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacité de réplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons également examiné les profils de résistance à ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de résistance aux INNTI au début de la sélection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premières mutations à apparaître en présence d’ETR ou de RPV ont été E138K ou E138G suivies d’autres mutations de résistance aux INNTI. À l’inverse, dans les mêmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a évolué pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations à la position 138 en présence de Y181C n'augmente pas les niveaux de résistance à ETR ou RPV. Nous avons également observé que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire à un virus moins adapté par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que les mutations Y181C et E138K peuvent être antagonistes. L’analyse de la résistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est décrite dans le chapitre 4. Le PL-100 sélectionne pour des mutations de résistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de l’addition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protéique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour qu’un haut niveau de résistance soit atteint, ce qui démontre que le PL-100 dispose d'une barrière génétique élevée contre le développement de la résistance. Dans le chapitre 5, nous avons évalué le potentiel du PL-100 en tant qu’inhibiteur de protéase de deuxième génération. Les virus résistants au PL-100 émergent en 8-48 semaines alors qu’aucune mutation n’apparaît avec le darunavir (DRV) sur une période de 40 semaines. La modélisation moléculaire montre que la haute barrière génétique du DRV est due à de multiples interactions avec la protéase dont des liaison hydrogènes entre les groupes di-tétrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygène des acides aminés A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement basée sur des interactions polaires et hydrophobes délocalisées à travers ses groupes diphényle. Nos données suggèrent que les contacts de liaison hydrogène et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractère hydrophobe du PL-100, contribuent à la liaison à la protéase ainsi qu’à la haute barrière génétique contre la résistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait améliorer l’activité antivirale et le profil de résistance.

Modeling High-Dimensional Audio Sequences with Recurrent Neural Networks

Cette thèse étudie des modèles de séquences de haute dimension basés sur des réseaux de neurones récurrents (RNN) et leur application à la musique et à la parole. Bien qu'en principe les RNN puissent représenter les dépendances à long terme et la dynamique temporelle complexe propres aux séquences d'intérêt comme la vidéo, l'audio et la langue naturelle, ceux-ci n'ont pas été utilisés à leur plein potentiel depuis leur introduction par Rumelhart et al. (1986a) en raison de la difficulté de les entraîner efficacement par descente de gradient. Récemment, l'application fructueuse de l'optimisation Hessian-free et d'autres techniques d'entraînement avancées ont entraîné la recrudescence de leur utilisation dans plusieurs systèmes de l'état de l'art. Le travail de cette thèse prend part à ce développement. L'idée centrale consiste à exploiter la flexibilité des RNN pour apprendre une description probabiliste de séquences de symboles, c'est-à-dire une information de haut niveau associée aux signaux observés, qui en retour pourra servir d'à priori pour améliorer la précision de la recherche d'information. Par exemple, en modélisant l'évolution de groupes de notes dans la musique polyphonique, d'accords dans une progression harmonique, de phonèmes dans un énoncé oral ou encore de sources individuelles dans un mélange audio, nous pouvons améliorer significativement les méthodes de transcription polyphonique, de reconnaissance d'accords, de reconnaissance de la parole et de séparation de sources audio respectivement. L'application pratique de nos modèles à ces tâches est détaillée dans les quatre derniers articles présentés dans cette thèse. Dans le premier article, nous remplaçons la couche de sortie d'un RNN par des machines de Boltzmann restreintes conditionnelles pour décrire des distributions de sortie multimodales beaucoup plus riches. Dans le deuxième article, nous évaluons et proposons des méthodes avancées pour entraîner les RNN. Dans les quatre derniers articles, nous examinons différentes façons de combiner nos modèles symboliques à des réseaux profonds et à la factorisation matricielle non-négative, notamment par des produits d'experts, des architectures entrée/sortie et des cadres génératifs généralisant les modèles de Markov cachés. Nous proposons et analysons également des méthodes d'inférence efficaces pour ces modèles, telles la recherche vorace chronologique, la recherche en faisceau à haute dimension, la recherche en faisceau élagué et la descente de gradient. Finalement, nous abordons les questions de l'étiquette biaisée, du maître imposant, du lissage temporel, de la régularisation et du pré-entraînement.