Neural substrates and functional connectivity associated with sleep-dependent and independent consolidation of new motor skills

La mémoire n’est pas un processus unitaire et est souvent divisée en deux catégories majeures: la mémoire déclarative (pour les faits) et procédurale (pour les habitudes et habiletés motrices). Pour perdurer, une trace mnésique doit passer par la consolidation, un processus par lequel elle devient plus robuste et moins susceptible à l’interférence. Le sommeil est connu comme jouant un rôle clé pour permettre le processus de consolidation, particulièrement pour la mémoire déclarative. Depuis plusieurs années cependant, son rôle est aussi reconnu pour la mémoire procédurale. Il est par contre intéressant de noter que ce ne sont pas tous les types de mémoire procédurale qui requiert le sommeil afin d’être consolidée. Entre autres, le sommeil semble nécessaire pour consolider un apprentissage de séquences motrices (s’apparentant à l’apprentissage du piano), mais pas un apprentissage d’adaptation visuomotrice (tel qu’apprendre à rouler à bicyclette). Parallèlement, l’apprentissage à long terme de ces deux types d’habiletés semble également sous-tendu par des circuits neuronaux distincts; c’est-à-dire un réseau cortico-striatal et cortico-cérébelleux respectivement. Toutefois, l’implication de ces réseaux dans le processus de consolidation comme tel demeure incertain. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre le rôle du sommeil, en contrôlant pour le simple passage du temps, dans la consolidation de ces deux types d’apprentissage, à l’aide de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle et d’analyses de connectivité cérébrale. Nos résultats comportementaux supportent l’idée que seul l’apprentissage séquentiel requiert le sommeil pour déclencher le processus de consolidation. Nous suggérons de plus que le putamen est fortement associé à ce processus. En revanche, les performances d’un apprentissage visuomoteur s’améliorent indépendamment du sommeil et sont de plus corrélées à une plus grande activation du cervelet. Finalement, en explorant l’effet du sommeil sur la connectivité cérébrale, nos résultats démontrent qu’en fait, un système cortico-striatal semble être plus intégré suite à la consolidation. C’est-à-dire que l’interaction au sein des régions du système est plus forte lorsque la consolidation a eu lieu, après une nuit de sommeil. En opposition, le simple passage du temps semble nuire à l’intégration de ce réseau cortico-striatal. En somme, nous avons pu élargir les connaissances quant au rôle du sommeil pour la mémoire procédurale, notamment en démontrant que ce ne sont pas tous les types d’apprentissages qui requièrent le sommeil pour amorcer le processus de consolidation. D’ailleurs, nous avons également démontré que cette dissociation de l’effet du sommeil est également reflétée par l’implication de deux réseaux cérébraux distincts. À savoir, un réseau cortico-striatal et un réseau cortico-cérébelleux pour la consolidation respective de l’apprentissage de séquence et d’adaptation visuomotrice. Enfin, nous suggérons que la consolidation durant le sommeil permet de protéger et favoriser une meilleure cohésion au sein du réseau cortico-striatal associé à notre tâche; un phénomène qui, s’il est retrouvé avec d’autres types d’apprentissage, pourrait être considéré comme un nouveau marqueur de la consolidation.

The neurobiology of meditation for the control of pain

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Il a été montré que cette expérience peut être modulée par des facteurs psychologiques ou des interventions cognitives comme l’attention, la distraction, l’hypnose ou les attentes. La tradition orientale suggère également que la pratique de la méditation pourrait avoir des effets analgésiques. D’un point de vue théorique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces effets. Cependant, très peu d’études ont testé ces hypothèses. Les études présentées dans cette thèse avaient donc pour objectif d’examiner les mécanismes analgésiques de la méditation. Dans un premier temps, une étude psychophysique a été réalisée afin de comparer les réponses à la douleur entre des adeptes de la méditation Zen et des sujets contrôles, dans différentes conditions attentionnelles. Durant la condition attentionnelle de type « mindful », les adeptes de la méditation ont présenté une plus faible sensibilité à la douleur, des réponses attentionnelles à la douleur atypiques et une diminution de la perception de la douleur associée à l’entraînement à la méditation. Une deuxième étude a été réalisée en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec des groupes de participants similaires. Dans une condition sans méditation, les adeptes de la méditation ont présenté de plus fortes réponses nociceptives dans les régions primaires de la douleur. Les régions cérébrales associées aux processus d’évaluation, à la mémoire et aux émotions ont quant à elles montré une diminution d’activité. De plus, cette diminution était plus importante chez les adeptes de la méditation les plus expérimentés et elle était associée à des évaluations de douleur plus faibles. Par ailleurs, des changements de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et une région primaires de la douleur étaient associés à la sensibilité à la douleur chez les adeptes de la méditation. Finalement, une étude d’imagerie cérébrale structurale (publiée comme deux études séparées) a été réalisée pour examiner les différences d’épaisseur corticale entre les groupes, pour des régions associées à la douleur. Les adeptes de la méditation ont présenté une épaisseur plus importante de matière grise dans plusieurs régions associées à la douleur et l’attention. De plus, ces différences étaient associées à une mesure expérientielle de l’attention, à la sensibilité à la douleur et à l’expérience de méditation. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la méditation pourrait influencer la perception de la douleur par des changements fonctionnels et physiques dans le cerveau. De plus, le patron d’activation et la modulation de l’expérience paraissent uniques en comparaison à ceux d’autres interventions, ce qui suggère qu’un état de détachement et un focus mental favorisent la dissociation entre les aspects désagréables et sensoriels d’un stimulus nociceptif.

Effect of mindfulness meditation on the neural substrates of emotion processing and resting state in experienced and beginner meditators

La méditation par le ‘mindfulness’ favorise la stabilité émotionelle, mais les mécanismes neuroneux qui sous-tendent ces effets sont peu connus. Ce projet investiga l’effet du ‘mindfulness’ sur les réponses cérébrales et subjectives à des images négatives, positives et neutres chez des méditants expérimentés et des débutants au moyen de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le ‘mindfulness’ atténua l’intensité émotionelle via différents mécanismes cérébraux pour chaque groupe. Comparés aux méditants, les débutants manifestèrent une déactivation de l’amygdale en réponse aux stimuli émotifs durant le ‘mindfulness’. Comparés aux débutants, les méditants exhibèrent une déactivation de régions du réseau du mode par défaut (RMD) pendant le ‘mindfulness’ pour tous stimuli (cortex médian préfrontal [CMP], cortex cingulaire postérieur [CCP]). Le RMD est constitué de régions fonctionnellement connectées, activées au repos et déactivées lors de tâches explicites. Cependant, nous ne connaissons pas les impacts de l’entraînement par la méditation sur la connectivité entre régions du RMD et si ces effets persistent au-delà d’un état méditatif. La connectivité fonctionnelle entre régions du RMD chez les méditants et débutants au repos fut investiguée au moyen de l’IRMf. Comparés aux débutants, les méditants montrèrent une connectivité affaiblie entre subdivisions du CMP, et une connectivité accrue entre le lobule pariétal inférieur et trois regions du RMD. Ces résultats reflètent que les bienfaits immédiats du ‘mindfulness’ sur la psychopathologie pourraient être dûs à une déactivation de régions limbiques impliquées dans la réactivité émotionelle. De plus, les bienfaits à long-terme de la méditation sur la stabilité émotionelle pourrait être dûs à une déactivation de régions corticales et cingulaires impliquées dans l’évaluation de la signification émotive et une connectivité altérée entre régions du RMD à l’état de repos.

Intervention orthophonique et neurobiologie du cerveau : apports de la neuroimagerie à la prise en charge de l’aphasie chronique

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic.

Caractérisation des complexes ribonucléoprotéiques de Staufen1 et Staufen2

Dans la cellule, chaque ARNm se doit d’être régulé finement au niveau transcriptionnel, bien entendu, mais également au niveau de sa traduction, de sa dégradation ainsi que de sa localisation intracellulaire, et ce, afin de permettre l’expression de chaque produit protéique au moment et à l’endroit précis où son action est requise. Lorsqu’un mécanisme physiologique est mis de l’avant dans la cellule, il arrive souvent que plusieurs ARNm se doivent d’être régulés simultanément. L’un des moyens permettant d’orchestrer un tel processus est de réguler l’action d’une protéine commune associée à chacun de ces ARNm, via un mécanisme post-traductionnel par exemple. Ainsi l’expression d’un groupe précis d’ARNm peut être régulée finement dans le temps et dans l’espace selon les facteurs protéiques auxquels il est associé. Dans l’optique d’étudier certains de ces complexes ribonucléoprotéiques (mRNP), nous nous sommes intéressés aux isoformes et paralogues de Staufen, une protéine à domaine de liaison à l’ARN double-brin (dsRBD) impliquée dans de nombreux aspects de la régulation post-transcriptionnelle, tels la dégradation, la traduction ou encore la localisation d’ARNm. Chez la drosophile, un seul gène Staufen est exprimé alors que chez les mammifères, il existe deux paralogues de la protéine, soit Stau1 et Stau2, tous deux possédant divers isoformes produits suite à l’épissage alternatif de leur gène. Stau1 et Stau2 sont identiques à 50%. Les deux isoformes de Stau2, Stau259 et Stau262 ne diffèrent qu’en leur extrémité N-terminale. En effet, alors que Stau259 arbore un dsRBD1 tronqué, celui de Stau262 est complet. Ces observations introduisent une problématique très intéressante à laquelle nous nous sommes attaqué : ces différentes protéines, quoique très semblables, font-elles partie de complexes ribonucléoprotéiques distincts ayant des fonctions propres à chacun ou, au contraire, vu cette similarité de séquence, travaillent-elles de concert au sein des mêmes complexes ribonucléoprotéiques? Afin d’adresser cette question, nous avons entrepris d’isoler, à partir de cellules HEK293T, les différents complexes de Stau1 et Stau2 par la technique d’immunoprécipitation. Nous avons isolé les ARNm associés à chaque protéine, les avons identifiés grâce aux micropuces d’ADN et avons confirmé nos résultats par RT-PCR. Malgré la présence d’une population commune d’ARNm associée à Stau1 et Stau2, la majorité des transcrits identifiés furent spécifiques à chaque orthologue. Cependant, nous avons remarqué que les diverses populations d’ARNm participaient aux mêmes mécanismes de régulation, ce qui suggère que ces deux protéines possèdent des rôles complémentaires dans la mise en œuvre de divers phénomènes cellulaires. Au contraire, les transcrits associés à Stau259 et Stau262 sont davantage similaires, indiquant que celles-ci auraient des fonctions plutôt semblables. Ces résultats sont très intéressants, car pour la première fois, nous avons identifié des populations d’ARNm associées aux isoformes Stau155, Stau259 et Stau262. De plus, nous les avons analysées en parallèle afin d’en faire ressortir les populations spécifiques à chacune de ces protéines. Ensuite, connaissant l’importance de Stau2 dans le transport dendritique d’ARNm, nous avons cherché à caractériser les complexes ribonucléoprotéiques neuronaux associés à celle-ci. Dans un premier temps et à l’aide de la technique d’immunoprécipitation, nous avons identifié une population d’ARNm neuronaux associés à Stau2. Plus de 1700 ARNm montraient une présence d’au moins huit fois supérieure dans le précipité obtenu avec l’anticorps anti-Stau2 par rapport à celui obtenu avec le sérum pré-immun. Ces ARNm codent pour des protéines impliquées dans des processus de modifications post-traductionnelles, de traduction, de transport intracellulaire et de métabolisme de l’ARN. De façon intéressante, cette population d’ARNm isolée du cerveau de rat est relativement différente de celle caractérisée des cellules humaines HEK293T. Ceci suggère que la spécificité d’association Stau2-ARNm peut diffèrer d’un tissu à un autre. Dans un deuxième temps, nous avons isolé les protéines présentes dans les complexes ribonucléoprotéiques obtenus de cerveaux de rat et les avons identifiées par analyse en spectrométrie de masse. De cette façon, nous avons identifié au sein des particules de Stau2 des protéines liant l’ARN (PABPC1, hnRNPH1, YB1, hsc70), des protéines du cytosquelette (α- et β-tubuline), de même que la protéine peu caractérisée RUFY3. En poussant davantage la caractérisation, nous avons établi que YB1 et PABPC1 étaient associées à Stau2 grâce à la présence de l’ARN, alors que la protéine hsc70, au contraire, interagissait directement avec celle-ci. Enfin, cette dernière association semble être modulable par l’action de l’ATP. Ce résultat offre de nombreuses possibilités quant à la régulation de la fonction de Stau2 et/ou de son mRNP. Entre autres, cette étude suggère un mécanisme de régulation de la traduction au sein de ces particules. Pour faire suite à la caractérisation des mRNP de Stau, nous avons voulu déterminer au niveau neurophysiologique l’importance de ceux-ci. Comme l’étude de Stau2 avait déjà été entreprise préalablement par un autre laboratoire, nous avons décidé de concentrer notre étude sur le rôle de Stau1. Ainsi, nous avons démontré que celle-ci était nécessaire à la mise en place d’une forme de plasticité synaptique à long terme, la forme tardive de potentialisation à long terme ou L-LTP, dépendante de la transcription et de l’activité des récepteurs NMDA. La transmission de base, de même que la faculté de ces épines à faire de la E-LTP, la forme précoce de potentialisation à long terme, et la dépression à long terme ou LTD sont conservées. Ceci indique que les épines conservent la capacité d’être modulées. Ainsi, l’inhibition de la L-LTP, suite à la sous-expression de Stau1, n’est pas simplement due à la perte d’éléments fonctionnels, mais réside plutôt dans l’incapacité de ceux-ci à induire les changements synaptiques spécifiquement nécessaires à la mise en place de la L-LTP. De plus, au niveau synaptique, la sous-expression de Stau1 réduit à la fois l’amplitude et la fréquence des mEPSC. Ces résultats concordent avec l’observation que la sous-expression de Stau1 augmente significativement la proportion d’épines allongées et filopodales, des épines formant des synapses dites silencieuses. Par le fait même, elle diminue le nombre d’épines fonctionnelles, de forme dite normale. Ainsi, nous avons été en mesure de démontrer que l’absence, au niveau neuronal, de la protéine Stau1 induisait un déficit probable dans la localisation et/ou la traduction d’ARNm responsable de la restructuration de l’épine et de facteurs nécessaires à la mise en place de la L-LTP. En conclusion, nous avons participé à lever le voile sur la composition et l’importance des complexes ribonucléoprotéiques de Stau1 et Stau2. Nous avons identifié des populations distinctes et communes d’ARNm associées aux différents isoformes de Stau, à partir des mRNP présents au sein des cellules HEK293. De plus, nous avons réussi à mettre à l’avant plan certaines composantes des mRNP neuronaux de Stau2, dont un partenaire protéique direct, hsc70, partenaire dont l’association est modulable par l’action de l’ATP, ainsi qu’une population neuronale de transcrits d’ARNm. Enfin, nous avons mis en lumière l’importance de Stau1 dans la morphologie des épines dendritiques ainsi que dans le phénomène de la plasticité synaptique.

Cross-Linguistic Transfer (CLT) in Bilingual Speakers : Neural Correlates of Language Learning

Le but de cette thèse est d'étudier les corrélats comportementaux et neuronaux du transfert inter-linguistique (TIL) dans l'apprentissage d’une langue seconde (L2). Compte tenu de nos connaissances sur l'influence de la distance linguistique sur le TIL (Paradis, 1987, 2004; Odlin, 1989, 2004, 2005; Gollan, 2005; Ringbom, 2007), nous avons examiné l'effet de facilitation de la similarité phonologique à l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle entre des langues linguistiquement proches (espagnol-français) et des langues linguistiquement éloignées (persan-français). L'étude I rapporte les résultats obtenus pour des langues linguistiquement proches (espagnol-français), alors que l'étude II porte sur des langues linguistiquement éloignées (persan-français). Puis, les changements de connectivité fonctionnelle dans le réseau langagier (Price, 2010) et dans le réseau de contrôle supplémentaire impliqué dans le traitement d’une langue seconde (Abutalebi & Green, 2007) lors de l’apprentissage d’une langue linguistiquement éloignée (persan-français) sont rapportés dans l’étude III. Les résultats des analyses d’IRMF suivant le modèle linéaire général chez les bilingues de langues linguistiquement proches (français-espagnol) montrent que le traitement des mots phonologiquement similaires dans les deux langues (cognates et clangs) compte sur un réseau neuronal partagé par la langue maternelle (L1) et la L2, tandis que le traitement des mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) active des structures impliquées dans le traitement de la mémoire de travail et d'attention. Toutefois, chez les personnes bilingues de L1-L2 linguistiquement éloignées (français-persan), même les mots phonologiquement similaires à travers les langues (cognates et clangs) activent des régions connues pour être impliquées dans l'attention et le contrôle cognitif. Par ailleurs, les mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) activent des régions usuellement associées à la mémoire de travail et aux fonctions exécutives. Ainsi, le facteur de distance inter-linguistique entre L1 et L2 module la charge cognitive sur la base du degré de similarité phonologiques entres les items en L1 et L2. Des structures soutenant les processus impliqués dans le traitement exécutif sont recrutées afin de compenser pour des demandes cognitives. Lorsque la compétence linguistique en L2 augmente et que les tâches linguistiques exigent ainsi moins d’effort, la demande pour les ressources cognitives diminue. Tel que déjà rapporté (Majerus, et al, 2008; Prat, et al, 2007; Veroude, et al, 2010; Dodel, et al, 2005; Coynel, et al ., 2009), les résultats des analyses de connectivité fonctionnelle montrent qu’après l’entraînement la valeur d'intégration (connectivité fonctionnelle) diminue puisqu’il y a moins de circulation du flux d'information. Les résultats de cette recherche contribuent à une meilleure compréhension des aspects neurocognitifs et de plasticité cérébrale du TIL ainsi que l'impact de la distance linguistique dans l'apprentissage des langues. Ces résultats ont des implications dans les stratégies d'apprentissage d’une L2, les méthodes d’enseignement d’une L2 ainsi que le développement d'approches thérapeutiques chez des patients bilingues qui souffrent de troubles langagiers.

L’effet du stress sur la douleur aiguë et chronique

Objectif : Cette thèse a pour objectif de mieux comprendre l’effet du stress sur la douleur aiguë et chronique. Devis expérimental : 16 patients souffrant de douleur chronique lombalgique et 18 sujets contrôles ont participé à une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et ont collecté des échantillons de salive afin de quantifier les niveaux d’hormone de stress (i.e. cortisol) la journée de l’étude (réponse réactive) et durant les sept jours consécutifs suivants (réponse basale). Étude 1 : Une première étude a examiné le lien entre les niveaux de cortisol basal, le volume de l’hippocampe et l’activité cérébrale évoquée par la douleur thermique chez des patients souffrant de douleur chronique et les sujets contrôles. Les résultats révèlent que les patients souffrant de douleur chronique avaient des niveaux de cortisol plus élevés que ceux des sujets contrôles. Chez ces patients, un niveau élevé de cortisol était associé à un plus petit volume de l'hippocampe et à davantage d’activation dans le gyrus parahippocampique antérieure (une région impliquée dans l'anxiété anticipatoire et l'apprentissage associatif). De plus, une analyse de médiation a montré que le niveau de cortisol basal et la force de la réponse parahippocampique explique statistiquement l’association négative entre le volume de l'hippocampe et l'intensité de la douleur chronique. Ces résultats suggèrent que l’activité endocrinienne plus élevée chez les patients ayant un plus petit hippocampe modifie le fonctionnement du complexe hippocampique et contribue à l’intensité de la douleur chronique. Étude 2 : La deuxième étude a évalué la contribution de la réponse de stress réactif aux différences interindividuelles dans la perception de la douleur aiguë chez des patients souffrant de douleur chronique et chez des sujets normaux. Les deux groupes ont montré des augmentations significatives du niveau de cortisol en réponse à des stimulations nocives administrées dans un contexte d’IRM suggérant ainsi que la réactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est préservée chez les patients lombalgiques. De plus, les individus présentant une réponse hormonale de stress plus forte ont rapporté moins de douleur et ont montré une réduction de l'activation cérébrale dans le noyau accumbens, dans le cortex cingulaire antérieur (CCA), le cortex somatosensoriel primaire, et l'insula postérieure. Des analyses de médiation ont indiqué que la douleur liée à l'activité du CCA explique statistiquement la relation entre la réponse de stress et le désagrément de la douleur rapportée par les participants. Enfin, des analyses complémentaires ont révélé que le stress réduit la connectivité fonctionnelle entre le CCA et le tronc cérébral pendant la douleur aiguë. Ces résultats indiquent que le stress réactif module la douleur et contribue à la variabilité interindividuelle de l'activité cérébrale et la réponse affective à la douleur. Discussion : Conjointement, ces études suggèrent dans un premier temps que la douleur chronique peut être exacerbée par une réponse physiologique inadéquate de l'organisme exposé à un stress récurrent, et en un second temps, que le CCA contribuerait à l'analgésie induite par le stress. Sur le plan conceptuel, ces études renforcent le point de vue prédominant suggérant que la douleur chronique induit des changements dans les systèmes cérébraux régissant les fonctions motivationnelles et affective de la douleur.

Réorganisation neurofonctionnelle permettant le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement

Le maintien de performances cognitives optimales au cours du vieillissement a été associé à des changements adaptatifs au niveau de l’activité cérébrale relative à diverses habiletés qui tendent à décliner avec l’âge. Peu d’études ont toutefois évalué cette réorganisation neurofonctionnelle dans le cadre des habiletés de communication, notamment en ce qui concerne le langage expressif. Or, considérant que plusieurs composantes langagières demeurent généralement intègres chez les aînés, il s’avère nécessaire d’explorer davantage les mécanismes cérébraux sous-jacents afin de mieux cerner les déterminants du vieillissement cognitif réussi. L’objectif de la présente thèse est d’examiner en détail les effets de l’âge sur les patrons d’activations et les interactions fonctionnelles entre les substrats neuraux contribuant aux habiletés de communication expressive. Deux études en neuroimagerie fonctionnelle, ayant recours à des approches méthodologiques distinctes, ont ainsi été menées à l’aide d’un paradigme mixte novateur et d’une tâche auto-rythmée d’évocation lexicale sémantique et orthographique, effectuée par des participants jeunes et âgés présentant plusieurs années de scolarisation. S’intéressant spécifiquement aux patrons d’activations associés à un rendement élevé à cette tâche, la première étude révèle que le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement s’accompagne de changements neurofonctionnels superficiels chez les adultes âgés performants. Par contre, la seconde étude indique que les interactions fonctionnelles entre les régions corticales contribuant aux productions lexicales déclinent considérablement avec l’âge, sans qu’il y ait toutefois d’impact au plan comportemental. Cet effet du vieillissement sur l’intégration fonctionnelle du réseau de l’évocation sémantique et orthographique est aussi exacerbé par la difficulté de la tâche, ce qui s’exprime par des perturbations locales de la connectivité fonctionnelle. Somme toute, cette thèse démontre qu’une réorganisation neurofonctionnelle afin de maintenir les habiletés d’évocation lexicale au cours du vieillissement s’avère superflue chez les adultes âgés instruits et performants, et ce, malgré une diminution des interactions fonctionnelles au sein des réseaux corticaux sous-jacents. Ces résultats reflètent possiblement une perte d’efficience neurale avec l’âge, toutefois insuffisante pour avoir un impact comportemental chez des individus bénéficiant de facteurs de protection susceptibles de favoriser le vieillissement réussi, ce qui est discuté à la lumière du concept de réserve cognitive.

Where there's smoke, there's fire : the brain reactivity of chronic smokers to anti-smoking stimuli

Contexte: Plusieurs études ont démontré que les indices environnementaux associés à la cigarette peuvent provoquer des envies de consommer (« cravings ») chez les fumeurs, ce qui nuit aux efforts d’abandon de la substance et favorise le maintien du tabagisme. Un bon nombre d’études en imagerie cérébrale ont examiné les bases neurophysiologiques de cette caractéristique clinique. Le tabagisme se caractérise aussi par l’incapacité des représentations négatives de la consommation (méfaits médicaux et sociaux) d’influencer la consommation des fumeurs. Étonnamment toutefois, très peu de travaux de recherche se sont intéressés à examiner les bases neurophysiologiques de cette insouciance envers les méfaits de la cigarette chez les fumeurs. En utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle, l'objectif de cette étude était: d’examiner la réponse neurophysiologique des fumeurs chroniques à des images qui illustrent les effets négatifs de la cigarette (campagne anti-tabac); d’examiner le caractère affectif de cette réactivité utilisant des conditions contrôles (c.-à-d., images aversives non-liées au tabac et appétitives liées au tabac); d'examiner la connectivité fonctionnelle durant cette tâche entre les systèmes affectifs et exécutifs (une interaction qui peut favoriser ou entraver l'impact des évènements aversifs). Méthodes: 30 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives et aversives de cigarettes, des images aversives non-reliées au tabac et des images neutres. Résultats: Les images aversives liés au tabagisme suscitent une plus grande activation dans le cortex médial préfrontal, l'amygdale, le gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral en comparaison avec les images neutres, mais une moins grande activation dans des structures médiaux / sous-corticales comparé aux images aversives non-reliés et images appétitives reliées aux tabac. L’activité du système exécutif présente une connectivité fonctionnelle négative avec le système affectif lorsque les images aversives sont liées au tabac, mais pas quand elles ne le sont pas. Conclusions: Le modèle d'activation du cerveau observé suggère qu’il y a un biais dans la réactivité des fumeurs chroniques lorsqu’ils observent des représentations négatives de la consommation du tabac. L’activité du système exécutif cérébral semble promouvoir chez les fumeurs une baisse d’activité dans des régions impliquées dans la genèse d’une réponse physiologique affective; il s’agit d’un mécanisme qui permettrait de réduire l’impact persuasif de ces représentations des méfaits de la cigarette sur la consommation des fumeurs.

Plasticité du cortex visuel: «homéodynamie» des connexions neuronales et modèle d’effets d’antidépresseurs

Les informations sensorielles sont traitées dans le cortex par des réseaux de neurones co-activés qui forment des assemblées neuronales fonctionnelles. Le traitement visuel dans le cortex est régit par différents aspects des caractéristiques neuronales tels que l’aspect anatomique, électrophysiologique et moléculaire. Au sein du cortex visuel primaire, les neurones sont sélectifs à divers attributs des stimuli tels que l’orientation, la direction, le mouvement et la fréquence spatiale. Chacun de ces attributs conduit à une activité de décharge maximale pour une population neuronale spécifique. Les neurones du cortex visuel ont cependant la capacité de changer leur sélectivité en réponse à une exposition prolongée d’un stimulus approprié appelée apprentissage visuel ou adaptation visuelle à un stimulus non préférentiel. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse est d’investiguer les mécanismes neuronaux qui régissent le traitement visuel durant une plasticité induite par adaptation chez des animaux adultes. Ces mécanismes sont traités sous différents aspects : la connectivité neuronale, la sélectivité neuronale, les propriétés électrophysiologiques des neurones et les effets des drogues (sérotonine et fluoxétine). Le modèle testé se base sur les colonnes d’orientation du cortex visuel primaire. La présente thèse est subdivisée en quatre principaux chapitres. Le premier chapitre (A) traite de la réorganisation du cortex visuel primaire suite à une plasticité induite par adaptation visuelle. Le second chapitre (B) examine la connectivité neuronale fonctionnelle en se basant sur des corrélations croisées entre paires neuronales ainsi que sur des corrélations d’activités de populations neuronales. Le troisième chapitre (C) met en liaison les aspects cités précédemment (les effets de l’adaptation visuelle et la connectivité fonctionnelle) aux propriétés électrophysiologiques des neurones (deux classes de neurones sont traitées : les neurones à décharge régulière et les neurones à décharge rapide ou burst). Enfin, le dernier chapitre (D) a pour objectif l’étude de l’effet du couplage de l’adaptation visuelle à l’administration de certaines drogues, notamment la sérotonine et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Méthodes En utilisant des enregistrements extracellulaires d’activités neuronales dans le cortex visuel primaire (V1) combinés à un processus d’imagerie cérébrale optique intrinsèque, nous enregistrons l’activité de décharge de populations neuronales et nous examinons l’activité de neurones individuels extraite des signaux multi-unitaires. L’analyse de l’activité cérébrale se base sur différents algorithmes : la distinction des propriétés électrophysiologiques des neurones se fait par calcul de l’intervalle de temps entre la vallée et le pic maximal du potentiel d’action (largeur du potentiel d’action), la sélectivité des neurones est basée sur leur taux de décharge à différents stimuli, et la connectivité fonctionnelle utilise des calculs de corrélations croisées. L’utilisation des drogues se fait par administration locale sur la surface du cortex (après une craniotomie et une durotomie). Résultats et conclusions Dans le premier chapitre, nous démontrons la capacité des neurones à modifier leur sélectivité après une période d’adaptation visuelle à un stimulus particulier, ces changements aboutissent à une réorganisation des cartes corticales suivant un patron spécifique. Nous attribuons ce résultat à la flexibilité de groupes fonctionnels de neurones qui étaient longtemps considérés comme des unités anatomiques rigides. En effet, nous observons une restructuration extensive des domaines d’orientation dans le but de remodeler les colonnes d’orientation où chaque stimulus est représenté de façon égale. Ceci est d’autant plus confirmé dans le second chapitre où dans ce cas, les cartes de connectivité fonctionnelle sont investiguées. En accord avec les résultats énumérés précédemment, les cartes de connectivité montrent également une restructuration massive mais de façon intéressante, les neurones utilisent une stratégie de sommation afin de stabiliser leurs poids de connectivité totaux. Ces dynamiques de connectivité sont examinées dans le troisième chapitre en relation avec les propriétés électrophysiologiques des neurones. En effet, deux modes de décharge neuronale permettent la distinction entre deux classes neuronales. Leurs dynamiques de corrélations distinctes suggèrent que ces deux classes jouent des rôles clés différents dans l’encodage et l’intégration des stimuli visuels au sein d’une population neuronale. Enfin, dans le dernier chapitre, l’adaptation visuelle est combinée avec l’administration de certaines substances, notamment la sérotonine (neurotransmetteur) et la fluoxétine (inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine). Ces deux substances produisent un effet similaire en facilitant l’acquisition des stimuli imposés par adaptation. Lorsqu’un stimulus non optimal est présenté en présence de l’une des deux substances, nous observons une augmentation du taux de décharge des neurones en présentant ce stimulus. Nous présentons un modèle neuronal basé sur cette recherche afin d’expliquer les fluctuations du taux de décharge neuronale en présence ou en absence des drogues. Cette thèse présente de nouvelles perspectives quant à la compréhension de l’adaptation des neurones du cortex visuel primaire adulte dans le but de changer leur sélectivité dans un environnement d’apprentissage. Nous montrons qu’il y a un parfait équilibre entre leurs habiletés plastiques et leur dynamique d’homéostasie.

Pratiques parentales coercitives, anxiété et traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé: corrélats neuronaux, biologiques, physiologiques et comportementaux

L’adversité tôt dans la vie est associée au développement de symptômes anxieux pouvant perdurer jusqu’à l’âge adulte (Casey et el, 2010, Pine 2003). Des études chez l’adulte suggèrent que ces liens pourraient être associés à des altérations du « circuit de la peur » qui inclut l’amygdale, l’hippocampe antérieur, l’insula et le cortex préfrontal (Marek, 2013, Etkin & Wager, 2007). Ceci a cependant peu été étudié chez les jeunes. L’objectif principal de cette thèse était de définir les corrélats comportementaux, physiologiques, biologiques et neuronaux du traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé, en lien ou non avec un historique d’adversité -- sous la forme de pratiques parentales coercitives -- et d’anxiété. D’abord, puisque nous nous intéressions aux pratiques parentales coercitives chroniques, nous avons examiné leur évolution et facteurs de risque, en nous concentrant sur la période de 17 à 72 mois. Un total de 2045 dyades mère-enfant ont été incluses dans une analyse de courbe de croissance latente. Nous avons démontré que la coercition maternelle suit une évolution non linéaire durant cette période et atteint un sommet à 42 mois. Les facteurs de risque relatifs à l’enfant et à la mère, mesurés à 17 mois, permettent de prédire les niveaux de coercition à 42 mois. Finalement, les prédicteurs relatifs à l’enfant et l’efficacité maternelle prédisent l’évolution des pratiques parentales coercitives entre 17 et 72 mois. Ensuite, afin de définir une méthodologie solide pour étudier le traitement de la peur chez des jeunes, nous avons adapté une tâche développée par Lau et ses collaborateurs (2008), employant des visages féminins comme stimuli. Le sexe des participants et des visages employés comme stimuli pouvant potentiellement moduler le traitement de la peur (Kret & de Gelder, 2012; McClure, 2000), nous avons étudié leurs influences respectives sur les réponses électrodermales et subjectives de peur durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 117 jeunes. Nous avons démontré que les stimuli féminins suscitent des réponses davantage comparables entre les garçons et les filles que les stimuli masculins. De plus, nous avons observé un effet du « même sexe », caractérisé par un conditionnement différentiel uniquement face aux stimuli du même sexe que le participant. Finalement, nous avons exploré les différences individuelles et conjointes associées aux différents niveaux de pratiques parentales coercitives et d’anxiété en termes de réponses de peur et d’activité cérébrale, durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 84 jeunes. Nous avons démontré que la coercition est spécifiquement associée au fonctionnement du lobe temporal médian et aux interactions entre l’amygdale et l’insula, durant le conditionnement. Durant l’extinction, les niveaux d’anxiété étaient associés à des différences spécifiques d’activation du gyrus cingulaire antérieur (GCA) dorsal. Enfin, les pratiques parentales coercitives et l’anxiété interagissent et viennent moduler la connectivité fonctionnelle amygdale - GCA rostral, l’activation d’une sous-région du GCA dorsal et les réponses subjectives de peur. Ces résultats ajoutent une pièce au casse-tête des neurosciences développementales et fournissent des pistes intéressantes pour le développement d’interventions futures.