Interrelated product design activities sequencing with efficient tabu search algorithms

This paper proposes and investigates a metaheuristic tabu search algorithm (TSA) that generates optimal or near optimal solutions sequences for the feedback length minimization problem (FLMP) associated to a design structure matrix (DSM). The FLMP is a non-linear combinatorial optimization problem, belonging to the NP-hard class, and therefore finding an exact optimal solution is very hard and time consuming, especially on medium and large problem instances. First, we introduce the subject and provide a review of the related literature and problem definitions. Using the tabu search method (TSM) paradigm, this paper presents a new tabu search algorithm that generates optimal or sub-optimal solutions for the feedback length minimization problem, using two different neighborhoods based on swaps of two activities and shifting an activity to a different position. Furthermore, this paper includes numerical results for analyzing the performance of the proposed TSA and for fixing the proper values of its parameters. Then we compare our results on benchmarked problems with those already published in the literature. We conclude that the proposed tabu search algorithm is very promising because it outperforms the existing methods, and because no other tabu search method for the FLMP is reported in the literature. The proposed tabu search algorithm applied to the process layer of the multidimensional design structure matrices proves to be a key optimization method for an optimal product development.

Rapport au travail et dynamique de transformation du métier d'ingénieur dans le contexte algérien: le cas de l'entreprise Sonatrach

Cette recherche a pour objet l'étude de la dynamique de transformation du métier d'ingénieur dans le contexte algérien saisi à travers le rapport au travail. Elle repose sur une approche théorique s'inspirant d'une sociologie des groupes professionnels avec une démarche alliant méthodes quantitatives et qualitatives. Prenant appui sur des données recueillies à l'aide d'un questionnaire et d'entretiens approfondis menés dans Sonatrach, la plus grande entreprise d'Algérie, notre étude s'est attachée à faire ressortir les facteurs qui agissent au niveau individuel, organisationnel et sociétal sur les pratiques professionnelles pour deux générations d'ingénieurs. La première a eu pour mission de bâtir le pays à travers les grands projets de développement qui ont caractérisé la période après l'indépendance. La deuxième est arrivée sur le marché de l'emploi, à la fin des années 80, dans un contexte de crise et a payé un lourd tribut à la détérioration de la conjoncture économique. Les pratiques professionnelles se construisent tout d'abord dans le travail, mais aussi dans l'exercice des activités quotidiennes, les relations avec les autres et enfin la satisfaction à l'égard du travail. Tels ont été les points focaux de notre démarche d'explicitation du rapport au travail chez nos ingénieurs. Nous avons mis en lumière l'effet de la position hiérarchique au sein de l'organisation et des types de fonction. La satisfaction tient de la fierté d'appartenir à une entreprise prestigieuse. Chez les jeunes, elle s'exprime aussi dans les avantages matériels et une vision du métier fondée sur la maîtrise technique. Les plus âgés, encore marqués par l'idéologie nationaliste, mettent l'accent sur la participation à l'édification du pays, mais aussi sur la réalisation de soi et la fidélité à l'entreprise. Le rapport au travail s'élabore également au fil du temps dans son cheminement professionnel. Nous l'avons abordé, dans une deuxième étape, en documentant les processus d'intégration et de mobilité au sein de l'entreprise. Les trajectoires professionnelles sont régies par des politiques et des procédures de gestion qui en définissent les modalités, mais elles obéissent également à des opportunités et à des pratiques informelles qui jouent un rôle tout aussi important dans la détermination des profils de carrière. Enfin, le rapport au travail est tributaire de facteurs qui dépassent le cadre de l'entreprise. Dans une troisième étape, nous avons analysé les transformations du système éducatif et leur impact sur la certification des ingénieurs, la crise économique et ses effets en termes de chômage et de précarité et enfin la montée du discours religieux et ses manifestations chez les ingénieurs. Ces facteurs liés au contexte sociétal modifient les représentations et modèlent les attitudes et comportements au travail et à l'égard de celui-ci. Comme le montre notre recherche, le rapport au travail articule, dans une composition complexe, parcours individuels et histoires collectives vécus dans des environnements en évolution. La pratique d'un métier se trouve liée aux différents contextes de socialisation qui traversent les individus. Elle se situe, dans le cas algérien, au croisement d'une formation scientifique et technique qui montre peu de réactivité aux besoins mouvants de l'opérateur économique qu'elle est censée satisfaire, d'une entreprise bureaucratique dans son organisation et dans son fonctionnement où le contournement des règles peut s'ériger en principes de gestion et enfin d'un contexte sociétal qui oscille entre modernité et tradition. Cette dernière est réinterprétée de manière orthodoxe par les mouvements religieux en action dans la société. Ainsi, les ingénieurs investis initialement d'une mission de développement et considérés alors comme "vecteur de modernité" connaissent une détérioration de leur statut et la crise touche la profession vécue cependant différemment selon les générations.

Influence des structures commerciales de types lifestyle centers sur la centralité de leurs régions périphériques : le cas du Quartier DIX30 à Brossard

Le commerce a connu à travers le temps de nombreuses évolutions, tant dans sa forme que dans son implantation, passant de grands magasins prestigieux dans le cœur des villes au début du XXe siècle à de grands centres commerciaux à la jonction d’autoroute dans les années 2000. Le lifestyle center est la forme commerciale la plus aboutie, concept américain existant depuis les années 80, il est apparu pour la première fois au Québec en 2006 à Brossard sur la Rive-Sud de Montréal. Ses caractéristiques hors du commun ; une surface de vente de près de 2 000 000 pi² faisant de lui un centre d’envergure supra régional, son agencement de boutiques en plein air regroupé autour d’une rue piétonne ainsi qu’un mix commercial extrêmement varié rompt avec les traditionnels centres commerciaux existants. Ainsi en s’implantant à Brossard le Quartier DIX30 est venu modifier profondément la structure commerciale de la Rive-Sud en s’imposant comme un contre poids de taille par rapport à la domination du pôle des Promenades Saint-Bruno. Cependant, le Quartier DIX30 ne va pas seulement modifier cette structure commerciale, mais plus globalement la centralité urbaine de la Rive-Sud en s’imposant comme un pôle central majeur. Le Quartier DIX30 grâce à sa mixité d’activité et son concept favorisant les interactions sociales est en train d’insuffler un mouvement de concentration d’activité commerciale et tertiaire. Ainsi aujourd’hui se développe au pourtour du Quartier DIX30 de nombreux locaux à bureaux. Cependant, cette nouvelle centralité créée par le Quartier DIX30 soulève des interrogations notamment vis-à-vis de la privatisation d’un espace s’imposant de plus en plus comme un des pôles principaux de croissance de la Rive-Sud. Ainsi, une question légitime se pose, ne sommes-nous pas en train d’assister à une privatisation d’un centre-ville en devenir ?

Labour, industries and the politics of immigration

Cette thèse par articles examine les causes et conséquences économiques des politiques d'immigration du point de vue des pays receveurs. Je soutiens que les politiques d'immigration affectent la composition industrielle, et que l'immigration non-qualifiée a ralenti le développement des secteurs haute-technologie dans les pays de l'OCDE au cours des dernières décennies. Néanmoins, les gouvernements élus ont des incitatifs à accroître les niveaux d'immigration et à admettre des immigrants non-qualifiés, afin de conserver l'appui du secteur privé, et de façon à éviter les réactions négatives qui résulteraient de l'affaiblissement des industries traditionnelles. Le premier article s'appuie sur un modèle de progrès technologique endogène et soutient que les activités de recherche des entreprises croissent avec l'offre relative en travail qualifié, et se contractent avec l'offre relative en travail non-qualifié. À l'aide de données panel sur les pays de l'OCDE entre 1971 et 2003, j'estime l'élasticité des dépenses en R&D par rapport à l'offre relative de facteurs au moyen d'un modèle OLS dynamique (DOLS). Les résultats sont conséquents avec les propositions théoriques, et je démontre que l'immigration non-qualifiée a ralenti l'intensité des investissements privés en R&D. Le deuxième article examine la réponse des gouvernements fédéraux canadiens au lobbying des entreprises sur l'enjeu de l'immigration, à l'aide de données trimestrielles entre 1996 et 2011. J'argue que les gouvernements ont des incitatifs électoraux à accroître les niveaux d'immigration malgré les préférences restrictives du public sur cet enjeu, afin de s'assurer de l'appui des groupes d'intérêt corporatifs. Je teste cet argument à l'aide d'un modèle vectoriel autorégressif. Un résultat clé est la réponse positive des influx de travailleurs temporaires à l'intensité du lobbying des entreprises. Le troisième article soutient que les gouvernements ont des incitatifs à gérer la sélection des immigrants de façon à préserver la composition industrielle régionale. Je teste cet argument avec des données panel sur les provinces canadiennes entre 2001 et 2010, et un devis de recherche basé sur l'approche des doubles moindres carrés (two-stage least squares). Les résultats tendent à appuyer l'argument principal : les provinces dont l'économie repose davantage sur des industries traditionnelles sont susceptibles de recevoir une plus grande proportion d'immigrants non-qualifiés, ce qui contribue à renforcer cette spécialisation.

Coût bioenergetique des modes de déplacements irréguliers en sport

The objective of this thesis was to quantify the physiological responses such as O2 uptake (VO2), heart rate (HR) and blood lactate ([LA]) to some types of activities associated with intermittent sports in athletes. Our hypothesis is that the introduction of accelerations and decelerations with or without directional changes results in a significative increase of the oxygen consumption, heart rate and blood lactate. The purpose of the first study was to measure and compare the VO2 and the HR of 6 on-court tennis drills at both high and low displacement speeds. These drills were done with and without striking the ball, over full and half-width court, in attack or in defense mode, using backhand or forehand strokes. Results show that playing an attacking style requires 6.5% more energy than playing a defensive style (p < 0.01) and the backhand stroke required 7% more VO2 at low speed than forehand stroke (p < 0.05) while the additional cost of striking the ball lies between 3.5 and 3.0 mL kg-1 min-1. Finally, while striking the ball, the energy expanded during a shuttle displacement on half-width court is 14% higher than running on full-width court. Studies #2 and #3 focused on different modes of displacement observed in irregular sports. The objective of the second study was to measure and compare VO2, HR and [LA] responses to randomly performed multiple fractioned runs with directional changes (SR) and without directional changes (FR) to those of in-line running (IR) at speeds corresponding to 60, 70 and 80% of the subject’s maximal aerobic speed (MAS). All results show that IR’s VO2 was significantly lower than SR’s and FR’s (p<0.05). SR’s VO2 was greater than FR’s only at speeds corresponding to 80%MAS. On the other hand, HR was similar in SR and FR but significantly higher than IR’s (p<0.05). [LA] varied between 4.2 ± 0.8 and 6.6 ± 0.9 mmol L-1 without significant differences between the 3 displacement modes. Finally, the third study’s objective was to measure and compare VO2 , HR and [LA] responses during directional changes at different angles and at different submaximal running speeds corresponding to 60, 70 and 80% MAS. Subjects randomly performed 4 running protocols 1) a 20-m shuttle running course (180°) (SR), 2) an 8-shaped running course with 90-degree turns every 20 m (90R), 3) a Zigzag running course (ZZR) with multiple close directional changes (~ 5 m) at different angle values of 91.8°, 90° and 38.6°, 4) an In-line run (IR) for comparison purposes. Results show that IR’s was lower (p<0.001) than for 90R’s, SR’s and ZZR’s at all intensities. VO2 obtained at 60 and 70%MAS was 48.7 and 38.1% higher during ZZR when compared to IR while and depending on the intensity, during 90R and SR was between 15.5 and 19.6% higher than during IR. Also, ZZR’s VO2 was 26.1 and 19.5% higher than 90R’s, 26.1 and 15.5% higher than SR’s at 60 and 70%MAS. SR’s and 90R’s VO2 were similar. Changing direction at a 90° angle and at 180° angle seem similar when compared to continuous in-line running. [LA] levels were similar in all modalities. Overall, the studies presented in this thesis allow the quantification of the specific energetic demands of certain types of displacement modes in comparison with conventional forward running. Also, our results confirm that the energy cost varies and increase with the introduction of accelerations and decelerations with and without directional changes.

In Vitro Ketamine CYP3A Mediated Metabolism Study using Mammalian Liver S9 Fractions, cDNA Expressed Enzymes and Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry

Ketamine is widely used in medicine in combination with several benzodiazepines including midazolam. The objectives of this study were to develop a novel HPLC-MS/SRM method capable of quantifying ketamine and norketamine using an isotopic dilution strategy in biological matrices and study the formation of norketamine, the principal metabolite of ketamine with and without the presence of midazolam, a well-known CYP3A substrate. The chromatographic separation was achieved using a Thermo Betasil Phenyl 100 x 2 mm column combined with an isocratic mobile phase composed of acetonitrile, methanol, water and formic acid (60:20:20:0.4) at a flow rate of 300 μL/min. The mass spectrometer was operating in selected reaction monitoring mode and the analytical range was set at 0.05–50 μM. The precision (%CV) and accuracy (%NOM) observed were ranging from 3.9–7.8 and 95.9.2–111.1% respectively. The initial rate of formation of norketamine was determined using various ketamine concentration and Km values of 18.4 μM, 13.8 μM and 30.8 μM for rat, dog and human liver S9 fractions were observed respectively. The metabolic stability of ketamine on liver S9 fractions was significantly higher in human (T1/2 = 159.4 min) compared with rat (T1/2 = 12.6 min) and dog (T1/2 = 7.3 min) liver S9 fractions. Moreover significantly lower IC50 and Ki values observed in human compared with rat and dog liver S9 fractions. Experiments with cDNA expressed CYP3A enzymes showed the formation of norketamine is mediated by CYP3A but results suggest an important contribution from others isoenzymes, most likely CYP2C particularly in rat.

Tachykinins Processing is Significantly Impaired in PC1 and PC2 Mutant Mouse Spinal Cord S9 Fractions

Substance P (SP) play a central role in nociceptive transmission and it is an agonist of the Neurokinin-1 receptor located in the lamina I of the spinal cord. SP is a major proteolytic product of the protachykinin-1 primarily synthesized in neurons. Proprotein convertases (PCs) are extensively expressed in the central nervous system (CNS) and specifically cleave at C-terminal of either a pair of basic amino acids, or a single basic residue. The proteolysis control of endogenous protachykinins has a profound impact on pain perception and the role of PCs remain unclear. The objective of this study was to decipher the role of PC1 and PC2 in the proteolysis surrogate protachykinins (i.e. Tachykinin 20-68 and Tachykinin 58-78) using cellular fractions of spinal cords from wild type (WT), PC1-/+ and PC2-/+ animals and mass spectrometry. Full-length Tachykinin 20-68 and Tachykinin 58-78 was incubated for 30 minutes in WT, PC1-/+ and PC2-/+ mouse spinal cord S9 fractions and specific C-terminal peptide fragments were identified and quantified by mass spectrometry. The results clearly demonstrate that both PC1 and PC2 mediate the formation of SP and Tachykinin 58-71, an important SP precursor, with over 50% reduction of the rate of formation in mutant PC 1 and PC2 mouse S9 spinal cord fractions. The results obtained revealed that PC1 and PC2 are involved in the C-terminal processing of protachykinin peptides and suggest a major role in the maturation of the protachykinin-1 protein.

Characterization of Endoproteolytic Processing of Dynorphins by Proprotein Convertases using Mouse Spinal Cord S9 Fractions and Mass Spectrometry

Dynorphins are important neuropeptides with a central role in nociception and pain alleviation. Many mechanisms regulate endogenous dynorphin concentrations, including proteolysis. Proprotein convertases (PCs) are widely expressed in the central nervous system and specifically cleave at C-terminal of either a pair of basic amino acids, or a single basic residue. The proteolysis control of endogenous Big Dynorphin (BDyn) and Dynorphin A (Dyn A) levels has a profound impact on pain perception and the role of PCs remain unclear. The objective of this study was to decipher the role of PC1 and PC2 in the proteolysis control of BDyn and Dyn A levels using cellular fractions of spinal cords from wild type (WT), PC1-/+ and PC2-/+ animals and mass spectrometry. Our results clearly demonstrate that both PC1 and PC2 are involved in the proteolysis regulation of BDyn and Dyn A with a more important role for PC1. C-terminal processing of BDyn generates specific peptide fragments Dynorphin 1-19, Dynorphin 1-13, Dynorphin 1-11 and Dynorphin 1-7 and C-terminal processing of Dyn A generates Dynorphin 1-13, Dynorphin 1-11 and Dynorphin 1-7, all these peptide fragments are associated with PC1 or PC2 processing. Moreover, proteolysis of BDyn leads to the formation of Dyn A and Leu-Enk, two important opioid peptides. The rate of formation of both is significantly reduced in cellular fractions of spinal cord mutant mice. As a consequence, even partial inhibition of PC1 or PC2 may impair the endogenous opioid system.

Association between independence in daily activities and social roles in older adults with stroke

La réadaptation des personnes âgées ayant subi un accident vasculaire cérébral vise à améliorer les capacités et l’indépendance dans les activités de la vie courante. Les personnes âgées reprennent leurs rôles sociaux lorsqu’elles retournent vivre dans la communauté. L’objectif de ce mémoire est de clarifier la relation entre l’indépendance dans les activités de la vie courante au congé de la réadaptation intensive et la reprise des rôles sociaux six mois plus tard. L’échantillon se compose de 111 participants recrutés au congé et réévalués 6 mois plus tard. L’indépendance dans les activités de la vie courante est mesurée avec les sections pertinentes du Système de Mesure de l’Autonomie Fonctionnelle (SMAF). Les rôles sociaux sont mesurés avec la Mesure des Habitudes de Vie (MHAVIE); un score total ainsi que 4 sous-scores pour les responsabilités civiles, la vie communautaire, les relations interpersonnelles et les loisirs sont générés. Des analyses de régression hiérarchique sont utilisées pour vérifier l’association entre les activités de la vie courantes (variable indépendante) et les rôles sociaux (variables dépendante) tout en contrôlant pour les capacités (variables de contrôle). Les résultats suggèrent des associations significatives (p < .001) entre les activités de la vie courante et les rôles sociaux (score total de la MHAVIE), les sous scores des responsabilités civiles et de la vie communautaire, mais aucune association avec les relations interpersonnelles et les loisirs. Les scores les plus faibles sont obtenus pour les loisirs. Une deuxième phase de réadaptation après le retour à domicile pourrait permettre le développement des loisirs.

Regulation of HMG-CoA reductase, HSL and ACAT expression and activity in testicular cholesterol metabolism in mink and in mouse following experimental genetic deletion

Introduction: L'homéostasie du cholestérol est indispensable à la synthèse de la testostérone dans le tissu interstitiel et la production de gamètes mâles fertiles dans les tubules séminifères. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet équilibre intracellulaire du cholestérol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA réductase, la HSL et l'ACAT-1 a été associée à l'infertilité masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'équilibre intra-tissulaire du cholestérol n'ont pas été étudiés. Cette étude a pour but de tester l'hypothèse que le maintien des taux de cholestérol compatibles avec la spermatogenèse nécessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA réductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Méthodes: Nous avons analysé l'expression de l’ARNm et de la protéine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules séminifères (STf) de vison durant le développement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le développement postnatal chez la souris. Nous avons développé deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a été utilisée pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris génétiquement déficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont été utilisées pour élucider la contribution de la HMG-CoA réductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL à l'homéostasie du cholestérol. Résultats: 1) HMG-CoA réductase: (Vison) La variation du taux d’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase était corrélée à celle de l'isoforme de 90 kDa de la protéine HMG-CoA réductase durant le développement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase augmentait de façon concomitante avec le taux protéinique pour atteindre son niveau le plus élevé à 240 jours (3.6411e-7 mol/min/μg de protéines) au cours du développement et en Février (1.2132e-6 mol/min/μg de protéines) durant le cycle reproductif chez l’adulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase étaient maximales à 42 jours. A l'opposé, le taux protéinique diminuait au cours du développement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protéine de 90 kDa de la HSL était élevée à 180- et 240 jours après la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activité enzymatique de la HSL augmentait durant le développement pour atteindre un pic à 270 jours (36,45 nM/min/μg). Chez l'adulte, l'activité enzymatique de la HSL était maximale en Février. (Souris) Le niveau d’expression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement à 21-, 28- et 35 jours après la naissance concomitamment avec le taux d'expression protéinique. L'activité enzymatique de la HSL était maximale à 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le présent rapport est le premier à identifier l’expression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activité enzymatique de l'ACAT-2 était maximale à la complétion du développement à 270 jour (1190.00 CPMB/200 μg de protéines) et en janvier (2643 CPMB/200 μg de protéines) chez l'adulte. En revanche, l'activité enzymatique de l'ACAT-1 piquait à 90 jours et en août respectivement durant le développement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protéine de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, à l’opposé du taux protéinique, augmentait au cours du développement. L'activité enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal à 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux d’expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activités enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 étaient significativement plus élevés dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-1 étaient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. A l'opposé, le taux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HSL étaient augmentées chez les souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-2 étaient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 étaient inchangées dans les STf de souris CD36-/- comparées aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos résultats suggèrent que: 1) L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de la HSL sont associées à l'activité spermatogénétique et que ces activités ne seraient pas régulées au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimées dans des cellules différentes au sein des tubules séminifères, suggérant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estérification du cholestérol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestérol en excès dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogenèse pour l'ACAT-2. 3) La suppression génétique de la HSL diminuait la HMG-CoA réductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggérant que ces enzymes jouent un rôle critique dans le métabolisme du cholestérol intratubulaire. 4) La suppression génétique des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protéine) et l'activité des enzymes HMG-CoA réductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggérant l'existence d’un effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du métabolisme du cholestérol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les résultats de notre étude suggèrent que les enzymes impliquées dans la régulation du cholestérol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs sélectifs de cholestérol dans le but de maintenir l'homéostasie du cholestérol intra-tissulaire du testicule.

Purification of mitochondrial RNase P in A. nidulans

Résumé La ribonucléase P (RNase P) est une ribonucléoprotéine omniprésente dans tous les règnes du vivant, elle est responsable de la maturation en 5’ des précurseurs des ARNs de transfert (ARNts) et quelques autres petits ARNs. L’enzyme est composée d'une sous unité catalytique d'ARN (ARN-P) et d'une ou de plusieurs protéines selon les espèces. Chez les eucaryotes, l’activité de la RNase P cytoplasmique est distincte de celles des organelles (mitochondrie et chloroplaste). Chez la plupart des espèces, les ARN-P sont constituées de plusieurs éléments structuraux secondaires critiques conservés au cours de l’évolution. En revanche, au niveau de la structure, une réduction forte été observé dans la plupart des mtARN-Ps. Le nombre de protéines composant la RNase P est extrêmement variable : une chez les bactéries, environ quatre chez les archéobactéries, et dix chez la forme cytoplasmique des eucaryotes. Cet aspect est peu connu pour les formes mitochondriales. Dans la plupart des cas, l’identification de la mtRNase P est le résultat de longues procédures de purification comprenant plusieurs étapes dans le but de réduire au minimum le nombre de protéines requises pour l’activité (exemple de la levure et A. nidulans). Cela mène régulièrement à la perte de l’activité et de l’intégrité des complexes ribonucléo-protéiques natifs. Dans ce travail, par l’utilisation de la technique de BN-PAGE, nous avons développé une procédure d’enrichissement de l’activité RNase P mitochondriale native, donnant un rendement raisonnable. Les fractions enrichies capables de cette activité enzymatique ont été analysées par LC/MS/MS et les résultats montrent que l’holoenzyme de la RNase P de chacune des fractions contient un nombre de protéines beaucoup plus grand que ce qui était connue. Nous suggérons une liste de protéines (principalement hypothétiques) qui accompagnent l’activité de la RNase P. IV De plus, la question de la localisation de la mtRNase P de A. nidulans a été étudiée, selon nos résultats, la majorité de la mtRNase P est attachée á la membrane interne de la mitochondrie. Sa solubilisation se fait par l’utilisation de différents types de détergent. Ces derniers permettent l’obtention d’un spectre de complexes de la RNase P de différentes tailles.

La RNase P mitochondriale chez Neurospora crassa

Résumé La Ribonucléase P (RNase P) est une enzyme principalement reconnue pour sa participation à la maturation en 5’des ARN de transfert (ARNt). Cependant, d’autres substrats sont reconnus par l’enzyme. En général, la RNase P est composée d’une sous-unité ARN (le P-ARN, codé par le gène rnpB) qui porte le centre actif de l’enzyme et d’une ou de plusieurs sous-unités protéiques (la P-protéine). Les P-ARN chez toutes les bactéries, la majorité des archéobactéries et dans le génome nucléaire de la plupart des eucaryotes, possèdent généralement une structure secondaire très conservée qui inclut le noyau (P1-P4); l’hélice P4 constitue le site catalytique de l’enzyme et l’hélice P1 apparie les extrémités du P-ARN en stabilisant sa structure globale. Les P-ARN mitochondriaux sont souvent moins conservés et difficiles à découvrir. Dans certains cas, les seules régions de structure primaire qui restent conservées sont celles qui définissent le P4 et le P1. Pour la détection des gènes rnpB, un outil de recherche bioinformatique, basé sur la séquence et le profil de structure secondaire, a été développé dans le laboratoire. Cet outil permet le dépistage de toutes les séquences eucaryotes (nucléaires et mitochondriales) du gène avec une très grande confiance (basée sur une valeur statistique, E-value). Chez les champignons, plusieurs ascomycètes encodent un gène rnpB dans leur génome mitochondrial y compris tous les membres du genre d’Aspergillus. Cependant, chez les espèces voisines, Neurospora crassa, Podospora anserina et Sordaria macrospora, une version mitochondriale de ce gène n’existe pas. Au lieu de cela, elles contiennent deux copies nucléaires du gène, légèrement différentes en taille et en contenu nucléotidique. Mon projet a été établi dans le but d’éclaircir l’évolution de la RNase P mitochondriale (mtRNase P) chez ces trois espèces voisines d’Aspergillus. En ce qui concerne les résultats, des modèles de structures secondaires pour les transcrits de ces gènes ont été construits en se basant sur la structure consensus universelle de la sous-unité ARN de la RNase P. Pour les trois espèces, par la comparaison de ces modèles, nous avons établi que les deux copies nucléaires du gène rnpB sont assez distinctes en séquence et en structure pour pouvoir y penser à une spécialisation de fonction de la RNase P. Chez N. crassa, les deux P-ARN sont modifiés probablement par une coiffe et les extrémités 5’, 3’ sont conformes à nos modèles, ayant un P1 allongé. Encore chez N. crassa, nous avons constaté que les deux copies sont transcrites au même niveau dans le cytoplasme et que la plus petite et la plus stable d’entre elles (Nc1) se retrouve dans l’extrait matriciel mitochondrial. Lors du suivi du P-ARN dans diverses sous-fractions provenant de la matrice mitochondriale soluble, Nc1 est associée avec l’activité de la RNase P. La caractérisation du complexe protéique, isolé à partir de la fraction active sur un gel non dénaturant, révèle qu’il contient au moins 87 protéines, 73 d’entre elles ayant déjà une localisation mitochondriale connue. Comme chez la levure, les protéines de ce complexe sont impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires comme le processing de l’ADN/ARN, le métabolisme, dans la traduction et d’autres (par exemple : la protéolyse et le repliement des protéines, ainsi que la maintenance du génome mitochondrial). Pour trois protéines, leur fonction est non déterminée.

Study of baleen whales’ ecology and interaction with maritime traffic activities to support management of a complex socio-ecological system

Thesis written in co-mentorship with Robert Michaud.

Tactical Vehicle Routing Planning with Application to Milk Collection and Distribution

De nombreux problèmes pratiques qui se posent dans dans le domaine de la logistique, peuvent être modélisés comme des problèmes de tournées de véhicules. De façon générale, cette famille de problèmes implique la conception de routes, débutant et se terminant à un dépôt, qui sont utilisées pour distribuer des biens à un nombre de clients géographiquement dispersé dans un contexte où les coûts associés aux routes sont minimisés. Selon le type de problème, un ou plusieurs dépôts peuvent-être présents. Les problèmes de tournées de véhicules sont parmi les problèmes combinatoires les plus difficiles à résoudre. Dans cette thèse, nous étudions un problème d’optimisation combinatoire, appartenant aux classes des problèmes de tournées de véhicules, qui est liée au contexte des réseaux de transport. Nous introduisons un nouveau problème qui est principalement inspiré des activités de collecte de lait des fermes de production, et de la redistribution du produit collecté aux usines de transformation, pour la province de Québec. Deux variantes de ce problème sont considérées. La première, vise la conception d’un plan tactique de routage pour le problème de la collecte-redistribution de lait sur un horizon donné, en supposant que le niveau de la production au cours de l’horizon est fixé. La deuxième variante, vise à fournir un plan plus précis en tenant compte de la variation potentielle de niveau de production pouvant survenir au cours de l’horizon considéré. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons un algorithme exact pour la première variante du problème qui se caractérise par la présence de fenêtres de temps, plusieurs dépôts, et une flotte hétérogène de véhicules, et dont l’objectif est de minimiser le coût de routage. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème multi-attributs de tournées de véhicules. L’algorithme exact est basé sur la génération de colonnes impliquant un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Dans la deuxième partie, nous concevons un algorithme exact pour résoudre la deuxième variante du problème. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème de tournées de véhicules multi-périodes prenant en compte explicitement les variations potentielles du niveau de production sur un horizon donné. De nouvelles stratégies sont proposées pour résoudre le problème de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources, impliquant dans ce cas une structure particulière étant donné la caractéristique multi-périodes du problème général. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. La troisième partie propose un algorithme de recherche adaptative à grands voisinages où de nombreuses nouvelles stratégies d’exploration et d’exploitation sont proposées pour améliorer la performances de l’algorithme proposé en termes de la qualité de la solution obtenue et du temps de calcul nécessaire.

Évaluation de l’effet antidiabétique de plantes médicinales de la forêt boréale et identification des principes actifs de deux espèces prometteuses

Le diabète de type 2 est une maladie chronique dont l’incidence est en augmentation continuelle. Le risque de développer le diabète de type 2 chez les populations autochtones du Canada est de trois à cinq fois plus élevé que le reste de la population canadienne. La forêt boréale comporte plusieurs plantes médicinales ayant un potentiel pour le traitement ou la prévention du diabète. Certaines de ces plantes font partie de la médecine traditionnelle et alternative Crie. Des enquêtes ethnobotaniques ont amené notre équipe de recherche à identifier 17 extraits de plantes médicinales utilisées par les Cris d’Eeyou Istchee (Baie James, Québec) pour traiter les symptômes du diabète. Parmi ces extraits, certains ont montré des activités anti-diabétiques au niveau des cellules musculaires, des adipocytes et dans des études in vivo réalisées chez des animaux. Le but de cette thèse est d’élucider l’effet de ces 17 plantes sur l’homéostasie hépatique de glucose, d’identifier l’espèce la plus prometteuse et isoler ces constituants actifs. De même, le bleuet nain du genre Vaccinium angustifolium fait partie de la forêt boréale canadienne et est connu pour ses activités anti-diabétiques. Une biotransformation du jus de bleuet lui confère une activité antioxydante accrue et un profil biologique différent. Le deuxième but de cette thèse est d’élucider les mécanismes d’action par lesquels le jus de bleuet biotransformé (BJ) exerce son effet anti-diabétique et d’identifier ses principes actifs. Les résultats ont montré que trois extraits de plantes Cris se sont démarqués par leur effet sur l’homéostasie hépatique de glucose. Picea glauca exerce son effet en diminuant la production de glucose alors que Larix laricina agit en augmentant le stockage de glucose. Abies balsamea a montré le profil le plus prometteur, elle agit simultanément en diminuant l’activité de la Glucose-6-phosphatase (G6Pase) via la stimulation des voies insulino-dépendante et - indépendante et en augmentant l’activité de la Glycogène synthétase (GS) suite à la phosphorylation de la Glycogène synthase kinase-3. Le fractionnement de l’extrait d’Abies balsamea guidé par les deux bioessais a mené à l’isolation de trois composés actifs; l’acide abiétique (AA), l’acide déhydroabiétique (DAA) et le squalène (SQ). Les principes actifs ont montré le même mécanisme d’action que l’extrait brut en diminuant l’activité de la G6Pase et augmentant celle de la GS ainsi qu’en activant les voies de signalisation impliquées. Le DAA ii s’est démarqué par son effet le plus puissant et très comparable à celui de l’extrait d’Abies balsamea dans toutes les expériences. De son côté le BJ a montré un effet sur la diminution de la production hépatique de glucose, l’augmentation de son stockage ainsi que l’augmentation de son transport dans le muscle. Son fractionnement guidé par les bioessais a permis d’isoler sept fractions dont trois étaient les plus actives. L’identification des constituants de ces fractions actives a mené à isoler quatres composés phénoliques; l’acide chlorogénique, l’acide gallique, l’acide protocatéchique et le catéchol. Le catéchol s’est démarqué avec ses effets les plus puissants en diminuant l’activité de la G6Pase, augmentant celle de la GS et en stimulant le transport de glucose dans le muscle. Les résultats de cette thèse indiquent que la diminution de la production hépatique de glucose peut s’ajouter au profil anti-diabétique de certaines plantes médicinales Cries et surtout à celui d’A.balsamea dont les composés actifs peuvent aider dans le développement de nouvelles molécules anti-diabétiques. De plus, les résultats de cette thèse ont montré que l’activité antidiabétique du BJ implique le contrôle de l’homéostasie de glucose au niveau du foie et du muscle. L’identification du catéchol comme principe actif avec potentiel anti-diabétique prometteur pourra servir pour des fins thérapeutiques ultérieures.