199 resultados para Foie, tumeur maligne
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Cancer du poumon associ lexposition au nickel, au chrome VI et au cadmium dans le milieu de travail utilisant deux tudes populationnelles cas-tmoins Montral. Au dbut des annes 1990, le nickel, le chrome VI et le cadmium ont t classs en tant quagents cancrignes de classe 1 par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer). Cependant, les rsultats des tudes ayant permis la classification de ces mtaux nont pas toujours t reproduits, et dimportantes questions demeurent quant aux effets de ces mtaux de faibles niveaux dexposition. Un plus grand nombre de recherches empiriques est donc ncessaire afin de raffirmer la cancrognicit de ces agents, et didentifier les circonstances dans lesquelles ils peuvent tre nfastes. L'objectif de cette tude tait d'explorer la relation entre lexposition un des mtaux (soit le nickel, le chrome VI, ou le cadmium) et les risques subsquents de dvelopper un cancer du poumon chez des travailleurs provenant de diffrents milieux de travail qui sont exposs ces mtaux de diffrents degrs. Deux tudes cas-tmoins de base populationnelle menes Montral ont fourni les donnes ncessaires pour examiner la cancrognicit de ces mtaux. La premire tude tait mene entre 1979 et 1986 chez des hommes gs de 35 70 ans ayant un cancer dans lun de 19 sites anatomiques de cancer slectionns. La seconde tude tait mene entre 1996 et 2001 chez des hommes et des femmes gs de 35 75 ans, avec un diagnostic de tumeur maligne au poumon. Dans ces deux tudes, les cas ont t recenss dans tous les hpitaux de l'le de Montral, tandis que les contrles populationnels apparis par ge et stratifis par sexe, ont t slectionns des listes lectorales. Une entrevue avec chaque sujet a permis d'obtenir un historique d'emploi dtaill ainsi que des informations prcises sur les facteurs de risques socio-conomiques et personnels. Les descriptions de poste ont t values par une quipe d'experts chimistes et hyginistes afin de dterminer si le sujet a t expos chaque agent, et pour mesurer la fois la concentration et la dure de chaque exposition, ainsi que lexposition cumulative tout au long de la vie de chaque participant. Pour dterminer si une exposition lun des trois mtaux en cause tait associe une augmentation de l'incidence du cancer du poumon, des donnes ont t analyses par rgression logistique : des ajustements ont t effectus pour des facteurs de confusion pertinents incluant un historique dtaill du tabagisme. Des mesures catgoriques d'exposition cumule ont t galement analyses, ainsi que la modification des effets par le tabagisme. Les deux tudes ont t analyses sparment, puis par la suite combines afin d'augmenter la puissance statistique. Les niveaux d'exposition mesurs dans cette population ne semblaient pas poser un excs de risque de cancer du poumon pour les travailleurs exposs au chrome VI. Cependant, ceux qui ont t exposs au nickel ont subi une augmentation significative du risque, et ce, quel que soit leur niveau d'exposition. Le risque de dvelopper un cancer du poumon suite une exposition au cadmium tait lev, mais pas de manire significative. Pour chacun des trois mtaux, le risque de cancer du poumon tait trs lev parmi les non-fumeurs, mais pas parmi les fumeurs. Leffet combin du tabagisme et de lexposition aux mtaux tait compatible avec un excs de risque additif. Cependant, les intervalles de confiance dans cette tude tendaient tre larges, et une faiblesse de puissance statistique peut limiter linterprtation de certains rsultats. Cette tude est unique dans la mesure o elle a fourni des preuves empiriques sur les risques de dvelopper le cancer du poumon lis aux faibles niveaux dexposition au nickel, au chrome VI, ou au cadmium provenant de divers contextes de travail. Dans la plupart des autres tudes, la majorit des expositions pertinentes nont pas t bien contrles. l'inverse, cette tude a bnfici de la collecte et de la disponibilit d'information dtaille concernant le tabagisme et dautres facteurs de risque. Les rsultats de cette tude ont d'importantes consquences pour la sant publique, tant au niveau de la dtermination des risques pour les travailleurs actuellement exposs ces mtaux, qu'au niveau de lvaluation des risques pour la population en gnral, elle-mme expose ces mtaux par le biais de la pollution et de la fume de cigarette. Cette analyse contribuera fort probablement une rvaluation par le CIRC de la cancrognicit de ces mtaux. L'exploration de la relation entre les risques de cancer du poumon et l'exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium est donc opportune et pertinente.
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Ce papier utilise les rseaux de neurones avec un algorithme incrmental comme outil de slection des facteurs de risques les plus pertinents dans la maladie du cancer du sein. Les rsultats tmoignent de la pertinence de lapproche neuronale avec un algorithme incrmentale dans ce domaine de recherche. A partir dun chantillon de 248 patientes atteintes par cette maladie, il nous a t possible de dterminer la combinaison optimale des facteurs permettant datteindre une bonne performance prdictive du type de tumeur maligne et bnigne.
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Le lymphome est l'une des tumeurs les plus communes tant chez le chien que lhumain. Chaque annee, un nombre important de chiens developpe ce cancer agressif. La majorite decedant un an suivant le diagnostic. Le lymphome canin est maintenant identifie comme un excellent modele de recherche pour la tumeur chez l'homme, particulierement en ce qui concerne la biologie moleculaire de la maladie. En consequence, la recherche sur le lymphome canin sera benefique non seulement pour les chiens mais aussi pour loncologie humaine. Parmi les methodes diagnostiques de choix pour depister de facon hative le lymphome se trouve la mesure de marqueurs tumoraux. Ceci a lavantage detre peu invasive, simple et peu dispendieuse. Ainsi, dans le but devaluer la proteine VCP (valosin containing protein) comme biomarqueur tumoral dans les lymphomes canins a cellules B et T, nous avons evalue la proteine VCP par immunobuvardage sur serums et tissus tumoraux de chiens atteints et par immunohistochimie sur des tumeurs de haut grade, grade intermediaire et bas grade. Pour mieux definir lexpression de VCP dans les cellules cancereuses, nous avons egalement examine par immunobuvardage les niveaux de VCP dans 3 lignees cellulaires: CLBL-1, CL-1, et 17-71. Il savere que les lymphomes a cellules B de haut grade avaient une elevation significative du taux de VCP compare aux tumeurs de bas grade (P < 0,05). De meme, une accumulation importante de VCP a egalement ete detectee dans les lignees tumorales comparees aux cellules mononucleaires du sang peripherique (P < 0,05). Dautre part, le taux serique de VCP est reste similaire a ceux des chiens normaux. Ces resultats suggerent une correlation entre le taux de VCP et le degre de malignite des lymphomes a cellules B. En conclusion, la proteine VCP doit faire lobjet dune evaluation approfondie pour determiner son utilite comme marqueur pronostique.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Introduction : Chez les nouveau-ns prmaturs, lhyper-alimentation intraveineuse (HAIV) contribue leur survie, mais elle est aussi une source importante de molcules oxydantes. Labsence dune protection adquate contre la lumire ambiante gnre in vitro, via la photo-excitation de la riboflavine, du H2O2, des peroxydes organiques et un driv peroxyd de la vitamine C, lascorbylperoxyde (AscOOH). Plusieurs donnes du laboratoire associent linfusion dHAIV des dsordres lipidiques dans notre modle animal. Lhypothse est donc que lAscOOH a un pouvoir oxydant et est responsable de certains des effets biologiques observs. Mes objectifs sont les suivants : 1) dvelopper une mthode de dosage de lAscOOH; 2) dmontrer, laide du modle animal bien tabli au laboratoire, des relations entre la concentration tissulaire de cette molcule et des paramtres mtaboliques et ltat redox au foie et dans la circulation; et 3) confirmer leffet physiologique de lAscOOH dans un modle cellulaire. Mthode : Diffrents talons internes potentiels ont t tests pour le dosage de lAscOOH par spectromtrie de masse aprs sparation sur HPLC (LC-MS). Les phases mobiles et conditions chromatographiques ont t optimises. Pour lobjectif 2, des cobayes de 3 jours de vie (n=11) ont reu par voie intraveineuse une dose dAscOOH (entre 0 et 3,3mM). Les animaux ont t sacrifis au 4e jour de traitement pour le prlvement de tissus. Les concentrations tissulaires dAscOOH ont t dtermines au LC-MS. La triglycridmie et la cholestrolmie ont t mesures laide dun kit commercial par spectrophotomtrie. Le glutathion oxyd et rduit ont t mesurs par lectrophorse capillaire. Les relations linaires obtenues sont exprimes par le ratio des carrs (r2), et traites par ANOVA. Rsultats : La validation du dosage de lAscOOH par LC-MS a t ralise. Chez les animaux, la concentration urinaire dAscOOH par cratinine corrle positivement avec la dose reue, ngativement avec la lipidmie, et ngativement avec le redox sanguin et rythrocytaire, indiquant un milieu moins oxyd. Conclusion : La concentration urinaire dAscOOH peut donc tre un reflet de loxydation de lHAIV en clinique. Nos donnes chez lanimal suggrent une interaction de lAscOOH avec le mtabolisme hpatique produisant une chute de la concentration plasmatique de cholestrol et de triglycrides. Le modle cellulaire na pas permis dlucider le mcanisme molculaire de laction de lAscOOH sur le mtabolisme.
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Lexpansion des maladies mtaboliques dans les socits modernes exige plus dactivits de recherche afin daugmenter notre comprhension des mcanismes et lidentification de nouvelles cibles dinterventions cliniques. Lobsit, la rsistance linsuline (RI) et la dyslipidmie, en particulier sont tous des facteurs de risque associs la pathogense du diabte de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, la dyslipidmie postprandiale, notamment la surproduction des lipoprotines hpatiques et intestinales, contribue dune faon significative lhypertriglycridmie. Quoique plusieurs tudes cliniques et fondamentales chez lhomme et les modles animaux aient mis en vidence les rles importants jous par le foie et lintestin dans la dyslipidmie, les mcanismes molculaires en cause ne sont pas bien lucids. Lune des voies principales rgulant le mtabolisme lipidique est la voie de la protine kinase AMPK. Lpuisement de lATP intracellulaire entrane une activation de lAMPK qui va uvrer pour rtablir lquilibre nergtique en stimulant des voies gnratrices dATP et en inhibant des voies anaboliques consommatrices dATP. Les effets positifs de lactivation de lAMPK comprennent laugmentation de la sensibilit linsuline dans les tissus priphriques, la rduction de lhyperglycmie et la rduction de la lipogense, do son importance dans les interventions cliniques pour la correction des drangements mtaboliques. Il est souligner que le rle de lAMPK dans le foie et lintestin semble plus complexe et mal compris. Ainsi, la voie de signalisation de lAMPK nest pas bien lucide dans les situations pathologiques telles que le DT2, la RI et lobsit. Dans le prsent projet, notre objectif consiste caractriser le rle de cette voie de signalisation dans la lipogense hpatique et dans le mtabolisme des lipides dans lintestin chez le Psammomys obesus, un modle animal dobsit, de RI et de DT2. cette fin, 3 groupes danimaux sont tudis (i.e. contrle, RI et DT2). En caractrisant la voie de signalisation de lAMPK/ACC dans le foie, nous avons constat une augmentation de lexpression gnique des enzymes cls de la lipogense (ACC, FAS, SCD-1 et mGPAT) et des facteurs de transcription (ChREBP, SREBP-1) qui modulent leur niveau dexpression. Nos analyses dtailles ont rvl, par la suite, une nette augmentation de lexpression de lisoforme cytosolique de lACC, ACC1 (impliqu dans la lipogense de novo) concomitante avec une invariabilit de lexpression de lisoforme mitochondrial ACC2 (impliqu dans la rgulation ngative de la -oxydation). En dpit dun tat adaptatif caractris par une expression protique et une phosphorylation (activation) leves de lAMPK, lactivit de la kinase qui phosphoryle et inhibe lACC reste trs leve chez les animaux RI et DT2. Au niveau de lintestin grle des animaux RI et DT2, nous avons dmontr que laugmentation de la lipogense intestinale est principalement associe avec une diminution de la voie de signalisation de lAMPK (i.e. expression protique et phosphorylation/activation rduites des deux isoformes AMPK1 et AMPK2). La principale consquence de la diminution de lactivit AMPK est la rduction de la phosphorylation de lACC. tant donn que le niveau dexpression totale dACC reste inchang, nos rsultats suggrent donc une augmentation de lactivit des deux isoformes ACC1 et ACC2. En parallle, nous avons observ une rduction de lexpression protique et gnique de la CPT1 [enzyme cl de la -oxydation des acides gras (AG)]. Lensemble de ces rsultats suggre une inhibition de loxydation des AG concomitante avec une stimulation de la lipogense de novo. Enfin, nous avons dmontr que lintestin grle est un organe sensible laction de linsuline et que le dveloppement de la rsistance linsuline pourrait altrer les deux voies de signalisation (i.e. Akt/GSK3 et p38MAPK) essentielles dans plusieurs processus mtaboliques. En conclusion, nos rsultats indiquent que laugmentation de la lipogense qui contribue pour une grande partie la dyslipidmie dans la rsistance linsuline et le diabte serait due, en partie, des dfauts de signalisation par lAMPK. Nos observations illustrent donc le rle crucial du systme AMPK au niveau hpatique et intestinal, ce qui valide lapproche thrapeutique consistant activer lAMPK pour traiter les maladies mtaboliques.
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La rsistance linsuline et le diabte de type 2 (DT2) sont caractriss par une hyperlipidmie. Le but de cette tude est de dterminer si le DT2 contribue au drglement du mtabolisme du cholestrol au niveau du petit intestin et du foie du Psammomys obesus, un modle animal nutritionnel dinduction de la rsistance linsuline et du DT2. Labsorption intestinale du cholestrol est diminue chez les animaux diabtiques. Cette diminution est associe une baisse (i) de lexpression gnique et protique de NPC1-L1 qui joue un rle primordial dans labsorption du cholestrol au niveau des entrocytes; et (ii) de lARNm de lABCA1 responsable de lefflux de cholestrol des cellules intestinales lapolipoprotine A-I et aux HDLs. En ce qui a trait aux transporteurs SR-B1 et Annexin II, aucune diffrence na t observe au niveau intestinal. Toutefois, une diminution significative de lexpression gnique de lABCG5, un intervenant majeur dans la scrtion du cholestrol des entrocytes vers la lumire intestinale, est mesure chez les animaux diabtiques. De plus, lexpression protique est diminue pour le PCSK9 et augmente pour le LDLr au niveau du jjunum, tandis que la quantit de protine de lenzyme HMG-CoA rductase est rgule la baisse chez les Psammomys obesus diabtiques. Finalement, de tous les facteurs de transcription tests seule une augmentation de LXR et une diminution de PPAR/ sont dtectes au niveau de lintestin. Au niveau hpatique, il y a (i) une augmentation de la masse protique de NPC1-L1, SR-BI et Annexin II; (ii) une lvation lARNm de SR-BI; (iii) une diminution du contenu protique de ABCG8 et de lexpression gnique de lABCG5 et de lABCA1; et (iv) une lvation de lARNm de LXR et de PPAR/, tout comme une baisse de lexpression protique de SREBP-2. Somme toute, nos rsultats montrent que le dveloppement du diabte de type 2 chez le Psammomys obesus entrane un changement dans la machinerie intra-entrocytaire et hpatocytaire, qui mne un drglement de lhomostasie du cholestrol.
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Le PCK3145 est un peptide de 15 acides amins inhibant la scrtion de MMP-9 et dmontrant une activit anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les cancers hmatologiques scrtent MMP-9, nous avons donc valu leffet du PCK3145 sur ces cancers. Nous avons dmontr que les lignes humaines de lymphome non- Hodgkinien (LNH) SR et de mylome multiple RPMI-8226 ainsi que la ligne murine de mastocytome P815 ont une prolifration rduite suite une exposition au PCK3145. Ce peptide diminue galement la clonognicit de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanes P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrles ( scrambled peptide (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de mtastases au niveau du foie par rapports aux contrles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traites au PCK3145 sont similaires ceux dans le sang des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le scrambled peptide , les niveaux de MMP-9 taient significativement plus levs que dans les souris sans tumeur et les souris traites au PCK3145 (p<0.05). De surcrot, dans un modle de xnogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au scrambled peptide (p<0.001). Ces rsultats indiquent que le PCK3145 possde une activit anti-tumorale et pourrait reprsenter un agent intressant pour le traitement de plusieurs cancers hmatologiques.
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Lattente de la greffe de foie reprsente une ralit stressante pour la personne atteinte dinsuffisance hpatique. En effet, linsuffisance hpatique est une cause importante de mortalit en Amrique du Nord et la greffe de foie est considre comme la solution salvatrice. Or, le nombre restreint de donneurs cadavriques ainsi que laugmentation des demandes pour la transplantation conduisent une prolongation de la dure dattente et un accroissement du risque de mortalit des patients sur la liste dattente pour obtenir une greffe de foie. Par ailleurs, cette longue attente est associe une dtrioration non seulement de la condition physique du patient mais aussi de sa qualit de vie. Cette tude vise comprendre la signification de lexprience dattente dune greffe de foie pour des personnes atteintes dinsuffisance hpatique. Six entrevues individuelles ont t ralises et les donnes recueillies ont t analyses suivant une des mthodes dcrites par Miles et Huberman (2003). Les rsultats de cette tude ont dmontr que le patient en attente de greffe de foie ressent un sentiment dincertitude qui se traduit par la peur de mourir, la tristesse et la colre, limpatience, linquitude et limpuissance. La fatigue a aussi t identifie comme une cause importante de frustration chez les informants.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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La snescence est un mcanisme de dfense antiprolifratif dont la cellule est munie afin de prvenir laccumulation de mutations pouvant mener sa transformation et lventuel dveloppement dune tumeur. Ce programme consiste en un arrt permanent du cycle cellulaire. Il peut tre activ par de nombreux stimuli tels que le raccourcissement des tlomres, le stress oxydatif, ou lexpression dun oncogne constitutivement actif. Sa rgulation requiert lactivation de protines appeles des suppresseurs de tumeur dont les plus importants sont p53 et RB. De manire plus spcifique, les snescences induites par lexpression des oncogne RASV12 ou STAT5A(1*6) sont respectivement caractrises par laugmentation de lexpression des protines PML et CHES1/FOXN3. Le but de cette thse est, dans un premier temps, de mettre en vidence le mcanisme de rgulation de la snescence par PML. PML est un suppresseur de tumeur dont lexpression dans des cellules diplodes normales est suffisante pour induire la snescence. Cette protine forme des corps nuclaires sphriques au sein desquels est recrut, parmi dautres molcules, la protine du rtinoblastome RB. RB est un rgulateur ngatif du cycle cellulaire capable de lier et inhiber les facteurs de transcription E2F dont les gnes cibles sont ncessaires la prolifration. Nos travaux dmontrent que le mcanisme dinduction de la snescence par PML implique le recrutement du complexe RB/E2F aux corps de PML afin de renforcer linhibition de lactivit des E2F par RB. galement, les E2F sont recruts aux corps de PML en compagnie de leurs promoteurs ce qui favorise la formation dhtrochromatine au niveau de ces gnes, aidant leur rpression et donc ltablissement de la snescence. Dautre part, cette thse a pour but de caractriser le rle de CHES1/FOXN3 dans la rgulation du cycle cellulaire. CHES1 est un facteur de transcription de la famille des Forkheads. Son expression dans des cellules cancreuses provoque un ralentissement de leur prolifration. Afin de comprendre son mcanisme de fonctionnement, une analyse sur micropuce dADN de lexpression des gnes de cellules cancreuses exprimant CHES1 a t ralise. Cette analyse a montr que, dans la cellule, CHES1 joue un rle de rpresseur transcriptionnel. Plus prcisment, CHES1 rprime, entre autres, lexpression de gnes ncessaires la synthse des protines tels que PIM2 et DYRK3. De manire intressante, la rexpression de PIM2 dans des cellules cancreuses exprimant CHES1 permet de rtablir partiellement la prolifration cellulaire. galement, lanalyse sur micropuce a rvl que CHES1 rgule lexpression de nombreux gnes impliqus dans la formation des cilia dont lune des fonctions semble tre de moduler la synthse protique. Pris ensemble, ces rsultats suggrent que le mcanisme antitumoral de CHES1 consiste en une inhibition de la synthse de protines.
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L'lastographie ultrasonore est une technique d'imagerie mergente destine cartographier les paramtres mcaniques des tissus biologiques, permettant ainsi dobtenir des informations diagnostiques additionnelles pertinentes. La mthode peut ainsi tre perue comme une extension quantitative et objective de l'examen palpatoire. Diverses techniques lastographiques ont ainsi t proposes pour l'tude d'organes tels que le foie, le sein et la prostate et. L'ensemble des mthodes proposes ont en commun une succession de trois tapes bien dfinies: l'excitation mcanique (statique ou dynamique) de l'organe, la mesure des dplacements induits (rponse au stimulus), puis enfin, l'tape dite d'inversion, qui permet la quantification des paramtres mcaniques, via un modle thorique prtabli. Paralllement la diversification des champs d'applications accessibles l'lastographie, de nombreux efforts sont faits afin d'amliorer la prcision ainsi que la robustesse des mthodes dites d'inversion. Cette thse regroupe un ensemble de travaux thoriques et exprimentaux destins la validation de nouvelles mthodes d'inversion ddies l'tude de milieux mcaniquement inhomognes. Ainsi, dans le contexte du diagnostic du cancer du sein, une tumeur peut tre perue comme une htrognit mcanique confine, ou inclusion, affectant la propagation d'ondes de cisaillement (stimulus dynamique). Le premier objectif de cette thse consiste formuler un modle thorique capable de prdire l'interaction des ondes de cisaillement induites avec une tumeur, dont la gomtrie est modlise par une ellipse. Aprs validation du modle propos, un problme inverse est formul permettant la quantification des paramtres viscolastiques de l'inclusion elliptique. Dans la continuit de cet objectif, l'approche a t tendue au cas d'une htrognit mcanique tridimensionnelle et sphrique avec, comme objectifs additionnels, l'applicabilit aux mesures ultrasonores par force de radiation, mais aussi l'estimation du comportement rhologique de l'inclusion (i.e., la variation des paramtres mcaniques avec la frquence d'excitation). Enfin, dans le cadre de l'tude des proprits mcaniques du sang lors de la coagulation, une approche spcifique dcoulant de prcdents travaux raliss au sein de notre laboratoire est propose. Celle-ci consiste estimer la viscolasticit du caillot sanguin via le phnomne de rsonance mcanique, ici induit par force de radiation ultrasonore. La mthode, dnomme ARFIRE (''Acoustic Radiation Force Induced Resonance Elastography'') est applique l'tude de la coagulation de sang humain complet chez des sujets sains et sa reproductibilit est value.
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La statose hpatique et la dtrioration du profil lipidique plasmatique sont des pathologies mtaboliques favorises par la carence strognique post-mnopausique. Cependant les mcanismes la base de ces pathologies nont t que trs peu tudis. Le but de cette thse a t dinvestiguer les mcanismes molculaires possibles lorigine de lhypercholestrolmie et de laccumulation des lipides (triglycrides : TG et cholestrol) dans le foie en utilisant un modle animal de la mnopause, la rate Sprague Dawley ovariectomise (Ovx). Nous avons galement examin si le changement des habitudes de vie comme la pratique de lexercice physique pouvait prvenir ou corriger les modifications induites par lOvx. Enfin, rosuvastatine (statine) a t utilise comme thrapie pharmacologique de lhypercholestrolmie dans le but de comprendre son effet au niveau molculaire chez la rate Ovx. Lobjectif de la premire tude tait de dterminer comment lOvx peut affecter les niveaux de TG et de cholestrol dans le foie des rates nourries avec une dite riche en lipides (HF : 42% gras). Les rates ont t soumises la dite HF ou normale pendant 6 semaines avant dtre Ovx ou Sham (ovariectomie simule), puis maintenues aux mmes conditions dittiques pour 6 autres semaines. LOvx a provoqu une accumulation de TG dans le foie, mais pas la dite HF seule. Cependant, lorsque lOvx tait combine la dite HF, laccumulation des TG tait beaucoup plus importante compar ce qui tait observ chez les rates Ovx soumises la dite normale. Lexpression gnique (ARNm) de CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1), PGC1 (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1) et PPAR (Peroxysome proliferetor activated receptor alpha) intervenant dans loxydation des acides gras dans le foie tait augmente par la dite HF (p 0.001; p 0.01; p 0.05 respectivement) ; mais attnue (p 0.05; p 0.05; p 0.07 respectivement) lorsque les rates ont t Ovx, favorisant ainsi laccumulation des TG dans le foie. La combinaison de la dite HF lOvx a galement provoqu une hypercholestrolmie et une accumulation de cholestrol dans le foie malgr la diminution de lexpression de la HMGCoA-r (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase), enzyme cl de la synthse du cholestrol. Ceci tait associ linhibition de lexpression gnique de CYP7a1 (Cytochrome P450, family 7, subfamily a, polypeptide 1), suggrant une diminution de la synthse des acides biliaires. Ayant constat dans la premire tude que lOvx levait les niveaux de cholestrol hpatique et plasmatique, nous nous sommes fixs comme objectif dans la deuxime tude dvaluer les effets de lOvx sur lexpression gnique des transporteurs et enzymes responsables du mtabolisme du cholestrol et des acides biliaires dans le foie et lintestin, et de vrifier si lexercice sur tapis roulant pouvait prvenir ou corriger les changements causs par lOvx. Lhypercholestrolmie constate chez les rates Ovx comparativement aux Sham tait accompagne de la diminution de lexpression gnique des rcepteurs des LDL (R-LDL), des rsidus de lipoprotines (LRP1), de SREBP-2 (Sterol regulatory element binding protein 2) et de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) dans le foie, suggrant une dfaillance dans la clairance des lipoprotines plasmatiques. LOvx a aussi inhib lexpression gnique de la MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) et stimul celle de SR-B1 (Scavenger receptor class B, member 1); mais aucun changement na t observ avec CYP7a1. Ces changements molculaires pourraient par consquent favoriser laccumulation de cholestrol dans le foie. Lexercice physique na pas corrig les modifications causes par lOvx sur lexpression gnique de ces molcules au niveau hpatique lexception de SREBP-2. Par contre, au niveau intestinal (ilum), lexercice sur tapis roulant a inhib lexpression gnique des marqueurs molculaires intervenant dans labsorption des acides biliaires (OST/, FXR, RXR, Fgf15) et du cholestrol (LXR, NCP1L1) au niveau de lilum chez les rates Sham entranes. Ces adaptations pourraient prvenir le dveloppement de lhypercholestrolmie protgeant en partie contre la survenue de lathrosclrose. Au vue des effets dltres (hypercholestrolmie et diminution de lexpression du R-LDL, PCSK9, LRP1, SREBP-2 et HMGCOA-r dans le foie) causs par lOvx sur le mtabolisme du cholestrol constats dans ltude 2, la 3ime tude a t conue pour valuer lefficacit de rosuvastatine (Ros) sur lexpression gnique de ces marqueurs molculaires chez les rates Ovx sdentaires ou soumises lentranement volontaire. Ros a t administre aux rates Ovx pendant 21 jours par voie sous-cutane la dose de 5mg/kg/j partir de la 9ime semaine aprs lOvx. Ros na pas diminu la concentration plasmatique de LDL-C et de TC chez les rates Ovx. Par contre, Ros a stimul (P 0.05) lexpression gnique de PCSK9, SREBP-2, LRP1, HMGCoA-r et ACAT2 (Acyl-CoA cholesterol acyltransferase) mais pas significativement (P = 0.3) celle du R-LDL dans le foie des rates Ovx sdentaires et entranes. Ros na pas rduit la concentration plasmatique de LDL-C probablement cause de linduction plus importante de PCSK9 par rapport au R-LDL. Cependant, la stimulation de LRP1 par Ros protge partiellement contre la survenue des maladies cardiovasculaires. En conclusion, les tudes de cette thse indiquent que la baisse du niveau des strognes entrane des changements radicaux du mtabolisme hpatique des TG et du cholestrol provoqus par des altrations de lexpression des gnes cls des voies mtaboliques associes.
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Le cancer du pancras est lun des plus chimiorsistants, avec un taux de survie sur 5 ans infrieur 5%. La chimiorsistance pourrait tre due la prsence de cellules initiatrices de tumeur (TICs), une petite sous-population des cellules tumorales possdant la capacit de rgnrer une nouvelle tumeur. Il a t dmontr que la metformine cible les TICs par un mcanisme non lucid. Il est connu que la metformine affecte le mtabolisme du carbone. Il a galement t dmontr que le mtabolisme du carbone, plus prcisment la glycine dcarboxylase (GLDC), est la fois ncessaire et suffisant lacquisition de proprits dinitiation tumorale. Nous proposons que la metformine cible les cellules initiatrices de tumeur en affectant le mtabolisme du carbone. Nous avons utilis des lignes cellulaires drives dun modle murin de cancer du pancras pour comparer lexpression gnique de lsions bnignes versus malignes. Les cellules malignes surexpriment Gldc. La metformine diminue lexpression de Gldc, et la surexpression de Gldc diminue la sensibilit la metformine dans un essai de sphres tumorales. La metformine induit une augmentation du ratio NADP+/NADPH, et la surexpression de Gldc empche cette augmentation. Nous proposons que la metformine diminue lexpression de Gldc, ce qui cause une diminution du flux du mtabolisme du carbone, et donc une diminution de la production de NADPH par ce dernier. Laugmentation du ratio NADP+/NADPH inhibe la synthse des acides gras et la rgnration de la glutathione, ce qui pourrait expliquer la diminution de la formation de sphres tumorales sous traitement metformine.
