Modélisation bayésienne avec des splines du comportement moyen d'un échantillon de courbes

Cette thèse porte sur l'analyse bayésienne de données fonctionnelles dans un contexte hydrologique. L'objectif principal est de modéliser des données d'écoulements d'eau d'une manière parcimonieuse tout en reproduisant adéquatement les caractéristiques statistiques de celles-ci. L'analyse de données fonctionnelles nous amène à considérer les séries chronologiques d'écoulements d'eau comme des fonctions à modéliser avec une méthode non paramétrique. Dans un premier temps, les fonctions sont rendues plus homogènes en les synchronisant. Ensuite, disposant d'un échantillon de courbes homogènes, nous procédons à la modélisation de leurs caractéristiques statistiques en faisant appel aux splines de régression bayésiennes dans un cadre probabiliste assez général. Plus spécifiquement, nous étudions une famille de distributions continues, qui inclut celles de la famille exponentielle, de laquelle les observations peuvent provenir. De plus, afin d'avoir un outil de modélisation non paramétrique flexible, nous traitons les noeuds intérieurs, qui définissent les éléments de la base des splines de régression, comme des quantités aléatoires. Nous utilisons alors le MCMC avec sauts réversibles afin d'explorer la distribution a posteriori des noeuds intérieurs. Afin de simplifier cette procédure dans notre contexte général de modélisation, nous considérons des approximations de la distribution marginale des observations, nommément une approximation basée sur le critère d'information de Schwarz et une autre qui fait appel à l'approximation de Laplace. En plus de modéliser la tendance centrale d'un échantillon de courbes, nous proposons aussi une méthodologie pour modéliser simultanément la tendance centrale et la dispersion de ces courbes, et ce dans notre cadre probabiliste général. Finalement, puisque nous étudions une diversité de distributions statistiques au niveau des observations, nous mettons de l'avant une approche afin de déterminer les distributions les plus adéquates pour un échantillon de courbes donné.

Noninvasive Clinical Assessment of Trunk Deformities Associated With Scoliosis

Besides the spinal deformity, scoliosis modifies notably the general appearance of the trunk resulting in trunk rotation, imbalance, and asymmetries that constitutes patients' major concern. Existing classifications of scoliosis, based on the type of spinal curve as depicted on radiographs, are currently used to guide treatment strategies. Unfortunately, even though a perfect correction of the spinal curve is achieved, some trunk deformities remain, making patients dissatisfied with the treatment received. The purpose of this study is to identify possible shape patterns of trunk surface deformity associated with scoliosis. First, trunk surface is represented by a multivariate functional trunk shape descriptor based on 3-D clinical measurements computed on cross sections of the trunk. Then, the classical formulation of hierarchical clustering is adapted to the case of multivariate functional data and applied to a set of 236 trunk surface 3-D reconstructions. The highest internal validity is obtained when considering 11 clusters that explain up to 65% of the variance in our dataset. Our clustering result shows a concordance with the radiographic classification of spinal curves in 68% of the cases. As opposed to radiographic evaluation, the trunk descriptor is 3-D and its functional nature offers a compact and elegant description of not only the type, but also the severity and extent of the trunk surface deformity along the trunk length. In future work, new management strategies based on the resulting trunk shape patterns could be thought of in order to improve the esthetic outcome after treatment, and thus patients satisfaction.

Multilevel Analysis of Trunk Surface Measurements for Noninvasive Assessment of Scoliosis Deformities.

Study Design. Reliability study. Objectives. To assess between-acquisition reliability of new multilevel trunk cross sections measurements, in order to define what is a real change when comparing 2 trunk surface acquisitions of a same patient, before and after surgery or throughout the clinical monitoring. Summary of Background Data. Several cross-sectional surface measurements have been proposed in the literature for noninvasive assessment of trunk deformity in patients with adolescent idiopathic scoliosis (AIS). However, only the maximum values along the trunk are evaluated and used for monitoring progression and assessing treatment outcome. Methods. Back surface rotation (BSR), trunk rotation (TR), and coronal and sagittal trunk deviation are computed on 300 cross sections of the trunk. Each set of 300 measures is represented as a single functional data, using a set of basis functions. To evaluate between-acquisition variability at all trunk levels, a test-retest reliability study is conducted on 35 patients with AIS. A functional correlation analysis is also carried out to evaluate any redundancy between the measurements. Results. Each set of 300 measures was successfully described using only 10 basis functions. The test-retest reliability of the functional measurements is good to very good all over the trunk, except above the shoulders level. The typical errors of measurement are between 1.20° and 2.2° for the rotational measures and between 2 and 6 mm for deviation measures. There is a very strong correlation between BSR and TR all over the trunk, a moderate correlation between coronal trunk deviation and both BSR and TR, and no correlation between sagittal trunk deviation and any other measurement. Conclusion. This novel representation of trunk surface measurements allows for a global assessment of trunk surface deformity. Multilevel trunk measurements provide a broader perspective of the trunk deformity and allow a reliable multilevel monitoring during clinical follow-up of patients with AIS and a reliable assessment of the esthetic outcome after surgery.

AnaBench: a Web/CORBA-based workbench for biomolecular sequence analysis

Affiliation: Département de biochimie, Faculté de médecine, Université de Montréal

Anatomo-functional magnetic resonance imaging of the spinal cord and its application to the characterization of spinal lesions in cats

Les lésions de la moelle épinière ont un impact significatif sur la qualité de la vie car elles peuvent induire des déficits moteurs (paralysie) et sensoriels. Ces déficits évoluent dans le temps à mesure que le système nerveux central se réorganise, en impliquant des mécanismes physiologiques et neurochimiques encore mal connus. L'ampleur de ces déficits ainsi que le processus de réhabilitation dépendent fortement des voies anatomiques qui ont été altérées dans la moelle épinière. Il est donc crucial de pouvoir attester l'intégrité de la matière blanche après une lésion spinale et évaluer quantitativement l'état fonctionnel des neurones spinaux. Un grand intérêt de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est qu'elle permet d'imager de façon non invasive les propriétés fonctionnelles et anatomiques du système nerveux central. Le premier objectif de ce projet de thèse a été de développer l'IRM de diffusion afin d'évaluer l'intégrité des axones de la matière blanche après une lésion médullaire. Le deuxième objectif a été d'évaluer dans quelle mesure l'IRM fonctionnelle permet de mesurer l'activité des neurones de la moelle épinière. Bien que largement appliquées au cerveau, l'IRM de diffusion et l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière sont plus problématiques. Les difficultés associées à l'IRM de la moelle épinière relèvent de sa fine géométrie (environ 1 cm de diamètre chez l'humain), de la présence de mouvements d'origine physiologique (cardiaques et respiratoires) et de la présence d'artefacts de susceptibilité magnétique induits par les inhomogénéités de champ, notamment au niveau des disques intervertébraux et des poumons. L'objectif principal de cette thèse a donc été de développer des méthodes permettant de contourner ces difficultés. Ce développement a notamment reposé sur l'optimisation des paramètres d'acquisition d'images anatomiques, d'images pondérées en diffusion et de données fonctionnelles chez le chat et chez l'humain sur un IRM à 3 Tesla. En outre, diverses stratégies ont été étudiées afin de corriger les distorsions d'images induites par les artefacts de susceptibilité magnétique, et une étude a été menée sur la sensibilité et la spécificité de l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière. Les résultats de ces études démontrent la faisabilité d'acquérir des images pondérées en diffusion de haute qualité, et d'évaluer l'intégrité de voies spinales spécifiques après lésion complète et partielle. De plus, l'activité des neurones spinaux a pu être détectée par IRM fonctionnelle chez des chats anesthésiés. Bien qu'encourageants, ces résultats mettent en lumière la nécessité de développer davantage ces nouvelles techniques. L'existence d'un outil de neuroimagerie fiable et robuste, capable de confirmer les paramètres cliniques, permettrait d'améliorer le diagnostic et le pronostic chez les patients atteints de lésions médullaires. Un des enjeux majeurs serait de suivre et de valider l'effet de diverses stratégies thérapeutiques. De telles outils représentent un espoir immense pour nombre de personnes souffrant de traumatismes et de maladies neurodégénératives telles que les lésions de la moelle épinière, les tumeurs spinales, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.

Directed evolution of human dihydrofolate reductase: towards a better understanding of binding at the active site

La dihydrofolate réductase humaine (DHFRh) est une enzyme essentielle à la prolifération cellulaire, ce qui en fait une cible de choix pour le traitement de différents cancers. À cet effet, plusieurs inhibiteurs spécifiques de la DHFRh, les antifolates, ont été mis au point : le méthotrexate (MTX) et le pemetrexed (PMTX) en sont de bons exemples. Malgré l’efficacité clinique certaine de ces antifolates, le développement de nouveaux traitements s’avère nécessaire afin de réduire les effets secondaires liés à leur utilisation. Enfin, dans l’optique d’orienter la synthèse de nouveaux composés inhibiteurs des DHFRh, une meilleure connaissance des interactions entre les antifolates et leur enzyme cible est primordiale. À l’aide de l’évolution dirigée, il a été possible d’identifier des mutants de la DHFRh pour lesquels l’affinité envers des antifolates cliniquement actifs se voyait modifiée. La mutagenèse dite ¬¬de saturation a été utilisée afin de générer des banques de mutants présentant une diversité génétique au niveau des résidus du site actif de l’enzyme d’intérêt. De plus, une nouvelle méthode de criblage a été mise au point, laquelle s’est avérée efficace pour départager les mutations ayant entrainé une résistance aux antifolates et/ou un maintient de l’activité enzymatique envers son substrat natif, soient les phénotypes d’activité. La méthode de criblage consiste dans un premier temps en une sélection bactérienne à haut débit, puis dans un second temps en un criblage sur plaques permettant d’identifier les meilleurs candidats. Plusieurs mutants actifs de la DHFRh, résistants aux antifolates, ont ainsi pu être identifiés et caractérisés lors d’études de cinétique enzymatique (kcat et IC50). Sur la base de ces résultats cinétiques, de la modélisation moléculaire et des données structurales de la littérature, une étude structure-activité a été effectuée. En regardant quelles mutations ont les effets les plus significatif sur la liaison, nous avons commencé à construire un carte moléculaire des contacts impliqués dans la liaison des ligands. Enfin, des connaissances supplémentaires sur les propriétés spécifiques de liaison ont put être acquises en variant l’inhibiteur testé, permettant ainsi une meilleure compréhension du phénomène de discrimination du ligand.

Entre conservation et développement local : étude des projets écotouristiques dans deux groupes quechua au Pérou

Depuis les années 1980, les projets intégrés de conservation et de développement (PICD) sont des modèles fonctionnels de développement durable. L’écotourisme est une de ces stratégies, combinant les objectifs sociaux et économiques de développement pour les populations locales dans un contexte de conservation des ressources naturelles. Cette maîtrise étudie un projet écotouristique réalisé dans la zone de transition du parc national Huascarán (Pérou) dans deux communautés quechuaphones, Vicos et Humachucco. Un PICD « réussi » combine la participation et la satisfaction des besoins de la population tout en contribuant à la conservation des écosystèmes. Cette étude a donc deux objectifs principaux : 1) une analyse de la participation pour mieux comprendre si et comment ce projet a su impliquer les populations et pour connaitre les facteurs favorisant un partenariat entre différents acteurs du projet; 2) une analyse des impacts environnementaux, économiques et socioculturels de l’écotourisme pour déterminer si les besoins des populations et les objectifs du projet ont été atteints, apportant ainsi une nouvelle dynamique à la communauté. La méthodologie combine les approches de l’écologie culturelle, de l’approche exploratoire et de l’étude de cas. Les données sont issues du terrain de recherche, soit des données écrites, de l’observation participante et des entretiens semi-dirigés. Elles ont été traitées en utilisant différentes grilles d’analyse. Les résultats démontrent que, malgré un manque de clarté et de transparence, de nombreux efforts ont permis de favoriser la participation et d’impliquer la population locale, créant des impacts économiques favorables.

Rôle des circuits cortico-striataux dans la planification et l'exécution de règles lexicales

Des recherches, autant chez l’homme que chez l’animal, proposent qu’il existerait, au sein des réseaux cérébraux, une organisation anatomique parallèle de circuits qui coordonne l’activité des structures qui participent à la planification et à l’exécution d’une action. Dans cette foulée, un modèle émerge qui attribue au cortex préfrontal (CPF) latéral une spécificité anatomo-fonctionnelle basée sur les niveaux de traitement en mémoire de travail (MT). Il s’agit du modèle « niveaux de traitement-dépendant », qui accorde un rôle important au CPF latéral dans l’acquisition et la représentation de règles guidant nos comportements. Des études en neuroimagerie fonctionnelle, utilisant le Wisconsin Card Sorting Task (WCST) ont permis de corroborer ce modèle et de dissocier trois niveaux de traitement en MT non seulement au sein du CPF latéral mais encore aux structures sous- corticales, les ganglions de la base (GB). Ces études suggèrent que certains noyaux des GB seraient topographiquement organisés avec le CPF latéral et contriburaient, sous certaines conditions, à des processus cognitifs et moteurs semblables à leur homologue cortical. Le but de notre étude est d'explorer la généralisation de la contribution des GB et du CPF au modèle niveaux de traitement-dépendant afin de voir si ce dernier est indépendant de la nature des stimuli en mémoire de travail. À cet effet, nous avons modifié le WCST en l’appliquant à un autre domaine, celui du langage. Nous avons remplacé les pictogrammes par des mots et modifié les règles formes, couleurs, nombres, par des règles sémantiques et phonologiques. L’analyse des résultats a démontré que différentes parties des GB de concert avec différentes régions du CPF se différencient quant aux niveaux de traitement en MT et ce, indépendamment de la nature des stimuli. Une deuxième analyse a permis d’évaluer les patrons d’activations liés aux conditions sémantiques et phonologiques. Ces résultats ont mis en évidence que les réseaux préfrontaux semblent liés aux processus exécutifs nécessaires à la réalisation de la tâche, indépendamment de la condition tandis que les aires associatives se dissocient davantage et contiennent des réseaux propres à la sémantique et à la phonologie.

Cross-Linguistic Transfer (CLT) in Bilingual Speakers : Neural Correlates of Language Learning

Le but de cette thèse est d'étudier les corrélats comportementaux et neuronaux du transfert inter-linguistique (TIL) dans l'apprentissage d’une langue seconde (L2). Compte tenu de nos connaissances sur l'influence de la distance linguistique sur le TIL (Paradis, 1987, 2004; Odlin, 1989, 2004, 2005; Gollan, 2005; Ringbom, 2007), nous avons examiné l'effet de facilitation de la similarité phonologique à l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle entre des langues linguistiquement proches (espagnol-français) et des langues linguistiquement éloignées (persan-français). L'étude I rapporte les résultats obtenus pour des langues linguistiquement proches (espagnol-français), alors que l'étude II porte sur des langues linguistiquement éloignées (persan-français). Puis, les changements de connectivité fonctionnelle dans le réseau langagier (Price, 2010) et dans le réseau de contrôle supplémentaire impliqué dans le traitement d’une langue seconde (Abutalebi & Green, 2007) lors de l’apprentissage d’une langue linguistiquement éloignée (persan-français) sont rapportés dans l’étude III. Les résultats des analyses d’IRMF suivant le modèle linéaire général chez les bilingues de langues linguistiquement proches (français-espagnol) montrent que le traitement des mots phonologiquement similaires dans les deux langues (cognates et clangs) compte sur un réseau neuronal partagé par la langue maternelle (L1) et la L2, tandis que le traitement des mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) active des structures impliquées dans le traitement de la mémoire de travail et d'attention. Toutefois, chez les personnes bilingues de L1-L2 linguistiquement éloignées (français-persan), même les mots phonologiquement similaires à travers les langues (cognates et clangs) activent des régions connues pour être impliquées dans l'attention et le contrôle cognitif. Par ailleurs, les mots phonologiquement éloignés (non-clang-non-cognates) activent des régions usuellement associées à la mémoire de travail et aux fonctions exécutives. Ainsi, le facteur de distance inter-linguistique entre L1 et L2 module la charge cognitive sur la base du degré de similarité phonologiques entres les items en L1 et L2. Des structures soutenant les processus impliqués dans le traitement exécutif sont recrutées afin de compenser pour des demandes cognitives. Lorsque la compétence linguistique en L2 augmente et que les tâches linguistiques exigent ainsi moins d’effort, la demande pour les ressources cognitives diminue. Tel que déjà rapporté (Majerus, et al, 2008; Prat, et al, 2007; Veroude, et al, 2010; Dodel, et al, 2005; Coynel, et al ., 2009), les résultats des analyses de connectivité fonctionnelle montrent qu’après l’entraînement la valeur d'intégration (connectivité fonctionnelle) diminue puisqu’il y a moins de circulation du flux d'information. Les résultats de cette recherche contribuent à une meilleure compréhension des aspects neurocognitifs et de plasticité cérébrale du TIL ainsi que l'impact de la distance linguistique dans l'apprentissage des langues. Ces résultats ont des implications dans les stratégies d'apprentissage d’une L2, les méthodes d’enseignement d’une L2 ainsi que le développement d'approches thérapeutiques chez des patients bilingues qui souffrent de troubles langagiers.

L'expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle : une étude phénoménologique.

La sclérodermie est une maladie méconnue par la population en général et également par les professionnels de la santé. La méconnaissance est reliée en partie à l’aspect que la sclérodermie est une maladie rare et reçoit peu d’intérêt de la part des chercheurs, des organismes subventionnaires et des compagnies pharmaceutiques. Ainsi, à l’heure actuelle, peu d’études ont été réalisées pour comprendre la signification de l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle. La présente étude avait pour but de décrire et comprendre la signification de l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie avec une limitation fonctionnelle. L’étudiante-chercheuse a utilisé la perspective infirmière de Watson, la philosophie du caring humain (1988, 1999, 2005, 2006a, 2008). La méthode qualitative de type phénoménologique de Giorgi (1997) a été choisie pour analyser les entrevues. Six femmes ont accepté de participer en partageant leur expérience lors d’un entretien individuel. L’analyse des données a fait émerger trois thèmes, soit : Urgence de vouloir vivre, Déclin de l’autonomie comme source de souffrance et Réappropriation continue du soi. Les résultats permettent de mieux comprendre l’expérience de femmes atteintes de sclérodermie et vivant avec une limitation fonctionnelle. L’incertitude de l’évolution de la sclérodermie dans la vie de ces femmes contribue grandement à l’urgence de vouloir vivre normalement avant qu’il ne soit trop tard. Les résultats évoquent les stratégies adaptatives qu’elles choisissent pour y parvenir, tout en vivant des moments de détresse accompagnés d’espoir. Cette détresse psychologique et émotionnelle est teintée par les conséquences limitantes liées aux symptômes et à l’atteinte à l’image corporelle. Au quotidien, ces femmes se réapproprient un soi qui se renouvèle avec l’évolution de la maladie, la sclérodermie.

Assessment of Tandem Mass Spectrometry and High Resolution Mass Spectrometry for the Analysis of Bupivacaine in Plasma

Triple quadrupole mass spectrometers coupled with high performance liquid chromatography are workhorses in quantitative bioanalyses. It provides substantial benefits including reproducibility, sensitivity and selectivity for trace analysis. Selected Reaction Monitoring allows targeted assay development but data sets generated contain very limited information. Data mining and analysis of non-targeted high-resolution mass spectrometry profiles of biological samples offer the opportunity to perform more exhaustive assessments, including quantitative and qualitative analysis. The objectives of this study was to test method precision and accuracy, statistically compare bupivacaine drug concentration in real study samples and verify if high resolution and accurate mass data collected in scan mode can actually permit retrospective data analysis, more specifically, extract metabolite related information. The precision and accuracy data presented using both instruments provided equivalent results. Overall, the accuracy was ranging from 106.2 to 113.2% and the precision observed was from 1.0 to 3.7%. Statistical comparisons using a linear regression between both methods reveal a coefficient of determination (R2) of 0.9996 and a slope of 1.02 demonstrating a very strong correlation between both methods. Individual sample comparison showed differences from -4.5% to 1.6% well within the accepted analytical error. Moreover, post acquisition extracted ion chromatograms at m/z 233.1648 ± 5 ppm (M-56) and m/z 305.2224 ± 5 ppm (M+16) revealed the presence of desbutyl-bupivacaine and three distinct hydroxylated bupivacaine metabolites. Post acquisition analysis allowed us to produce semiquantitative evaluations of the concentration-time profiles for bupicavaine metabolites.