9 resultados para Excipients for tablets

em Université de Montréal, Canada


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L’objectif de ce projet était de développer une formulation liquisolide (LS) de clozapine ayant des propriétés de dissolution améliorées et évaluer sa stabilité et ainsi que sa robustesse à la modification d’excipients. Le propylène glycol (PG), la cellulose microcrystalline (MCC) et le glycolate d’amidon sodique (SSG) ont été utilisés respectivement en tant que véhicule liquide non volatile, agent de masse et agent désintégrant pour la préparation de comprimés LS. Le dioxyde de silicium colloïdal (CSD), le silicate de calcium (CS) et l'aluminométasilicate de magnésium (MAMS) ont été choisis comme agents d’enrobage sec. La caractérisation complète des mélanges et des comprimés a été effectuée. Le taux de libération des comprimés LS était statistiquement supérieur à celui des comprimés réguliers. La surface spécifique des matériaux d’enrobage avait un effet sur les propriétés d’écoulement des mélanges et la taille des particules des matériaux d’enrobage a eu un effet sur la vitesse de dissolution. Le ratio support/enrobage du mélange de poudres (valeur de R) était un paramètre important pour les systèmes LS et devait être plus grand que 20 afin d’obtenir une meilleure libération du médicament. La formulation choisie a démontré une stabilité pour une période d’au moins 12 mois. La technique LS s’est avéré une approche efficace pour le développement de comprimés de clozapine ayant des propriétés de dissolution améliorées. Les comprimés oro-dispersibles (ODT) sont une formulation innovante qui permettent de surmonter les problèmes de déglutition et de fournir un début d'action plus rapide. Dans l’optique d’améliorer les propriétés de dissolution, un essai a été effectué pour étudier la technique LS dans la formulation des ODT de clozapine. Le PG, la MCC, le CSD et la crospovidone (CP) ont été utilisés respectivement en tant que véhicule liquide non volatile, agent de masse, agent d’enrobage sec et agent superdésintégrant pour la préparation de comprimés oro-dispersibles liquisolides (OD-LST). Le mannitol a été choisi comme agent de masse et agent édulcorant. La saccharine de sodium a été utilisée comme agent édulcorant. La caractérisation complète des comprimés a été effectuée. Le taux de libération des OD-LSTs était statisquement supérieur comparativement aux comprimés ODTs. La formulation choisie a démontré une stabilité pour une période d’au moins 6 mois. Il a été conclu que des ODT de clozapine peuvent être préparés avec succès en utilisant la technologie LS dans le but d’améliorer la désintégration et le taux de dissolution de la clozapine dans la cavité orale.

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Les amidons non modifiées et modifiés représentent un groupe d’excipients biodégradables et abondants particulièrement intéressant. Ils ont été largement utilisés en tant qu’excipients à des fins diverses dans des formulations de comprimés, tels que liants et/ou agents de délitement. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose atomisé (SD HASCA) a été récemment proposé comme un excipient hydrophile à libération prolongée innovant dans les formes posologiques orales solides. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose amorphe (HASCA) a d'abord été produit par l'éthérification de l'amidon de maïs à haute teneur en amylose avec le chloroacétate. HASCA a été par la suite séché par atomisation pour obtenir le SD HASCA. Ce nouvel excipient a montré des propriétés présentant certains avantages dans la production de formes galéniques à libération prolongée. Les comprimés matriciels produits à partir de SD HASCA sont peu coûteux, simples à formuler et faciles à produire par compression directe. Le principal objectif de cette recherche était de poursuivre le développement et l'optimisation des comprimés matriciels utilisant SD HASCA comme excipient pour des formulations orales à libération prolongée. A cet effet, des tests de dissolution simulant les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal les plus pertinentes, en tenant compte de la nature du polymère à l’étude, ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques à libération prolongée et démontrer la performance des formulations SD HASCA. Une étude clinique exploratoire a également été réalisée pour évaluer les propriétés de libération prolongée de cette nouvelle forme galénique dans le tractus gastro-intestinal. Le premier article présenté dans cette thèse a évalué les propriétés de libération prolongée et l'intégrité physique de formulations contenant un mélange comprimé de principe actif, de chlorure de sodium et de SD HASCA, dans des milieux de dissolution biologiquement pertinentes. L'influence de différentes valeurs de pH acide et de temps de séjour dans le milieu acide a été étudiée. Le profil de libération prolongée du principe actif à partir d'une formulation de SD HASCA optimisée n'a pas été significativement affecté ni par la valeur de pH acide ni par le temps de séjour dans le milieu acide. Ces résultats suggèrent une influence limitée de la variabilité intra et interindividuelle du pH gastrique sur la cinétique de libération à partir de matrices de SD HASCA. De plus, la formulation optimisée a gardé son intégrité pendant toute la durée des tests de dissolution. L’étude in vivo exploratoire a démontré une absorption prolongée du principe actif après administration orale des comprimés matriciels de SD HASCA et a montré que les comprimés ne se sont pas désintégrés en passant par l'estomac et qu’ils ont résisté à l’hydrolyse par les α-amylases dans l'intestin. Le deuxième article présente le développement de comprimés SD HASCA pour une administration orale une fois par jour et deux fois par jour contenant du chlorhydrate de tramadol (100 mg et 200 mg). Ces formulations à libération prolongée ont présenté des valeurs de dureté élevées sans nécessiter l'ajout de liants, ce qui facilite la production et la manipulation des comprimés au niveau industriel. La force de compression appliquée pour produire les comprimés n'a pas d'incidence significative sur les profils de libération du principe actif. Le temps de libération totale à partir de comprimés SD HASCA a augmenté de manière significative avec le poids du comprimé et peut, de ce fait, être utilisé pour moduler le temps de libération à partir de ces formulations. Lorsque les comprimés ont été exposés à un gradient de pH et à un milieu à 40% d'éthanol, un gel très rigide s’est formé progressivement sur leur surface amenant à la libération prolongée du principe actif. Ces propriétés ont indiqué que SD HASCA est un excipient robuste pour la production de formes galéniques orales à libération prolongée, pouvant réduire la probabilité d’une libération massive de principe actif et, en conséquence, des effets secondaires, même dans le cas de co-administration avec une forte dose d'alcool. Le troisième article a étudié l'effet de α-amylase sur la libération de principe actif à partir de comprimés SD HASCA contenant de l’acétaminophène et du chlorhydrate de tramadol qui ont été développés dans les premières étapes de cette recherche (Acetaminophen SR et Tramadol SR). La modélisation mathématique a montré qu'une augmentation de la concentration d’α-amylase a entraîné une augmentation de l'érosion de polymère par rapport à la diffusion de principe actif comme étant le principal mécanisme contrôlant la libération de principe actif, pour les deux formulations et les deux temps de résidence en milieu acide. Cependant, même si le mécanisme de libération peut être affecté, des concentrations d’α-amylase allant de 0 UI/L à 20000 UI/L n'ont pas eu d'incidence significative sur les profils de libération prolongée à partir de comprimés SD HASCA, indépendamment de la durée de séjour en milieu acide, le principe actif utilisé, la teneur en polymère et la différente composition de chaque formulation. Le travail présenté dans cette thèse démontre clairement l'utilité de SD HASCA en tant qu'un excipient à libération prolongée efficace.

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Afin d'étudier la diffusion et la libération de molécules de tailles inférieures dans un gel polymère, les coefficients d'auto-diffusion d'une série de polymères en étoile avec un noyau d'acide cholique et quatre branches de poly(éthylène glycol) (PEG) ont été déterminés par spectroscopie RMN à gradient de champ pulsé dans des solutions aqueuses et des gels de poly(alcool vinylique). Les coefficients de diffusion obtenus ont été comparés avec ceux des PEGs linéaires et dendritiques pour étudier l'effet de l'architecture des polymères. Les polymères en étoile amphiphiles ont des profils de diffusion en fonction de la concentration similaires à leurs homologues linéaires dans le régime dilué. Ils diffusent plus lentement dans le régime semi-dilué en raison de leur noyau hydrophobe. Leurs conformations en solution ont été étudiées par des mesures de temps de relaxation spin-réseau T1 du noyau et des branches. L'imagerie RMN a été utilisée pour étudier le gonflement des comprimés polymères et la diffusion dans la matrice polymère. Les comprimés étaient constitués d'amidon à haute teneur en amylose et chargés avec de l'acétaminophène (de 10 à 40% en poids). Le gonflement des comprimés, ainsi que l'absorption et la diffusion de l'eau, augmentent avec la teneur en médicament, tandis que le pourcentage de libération du médicament est similaire pour tous les comprimés. Le gonflement in vitro des comprimés d'un complexe polyélectrolyte à base d'amidon carboxyméthylé et de chitosane a également été étudié par imagerie RMN. Ces comprimés sont sensibles au pH : ils gonflent beaucoup plus dans les milieux acides que dans les milieux neutres en raison de la dissociation des deux composants et de la protonation des chaînes du chitosane. La comparaison des résultats avec ceux d'amidon à haute teneur en amylose indique que les deux matrices ont des gonflements et des profils de libération du médicament semblables dans les milieux neutres, alors que les comprimés complexes gonflent plus dans les milieux acides en raison de la dissociation du chitosane et de l'amidon.

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La maladie rénale peut se manifester avec différents types de pathologies buccales pouvant augmenter les risques de bactériémie. Bien que l’endocardite infectieuse soit une condition rare chez les patients atteints de maladie rénale, elle peut toutefois être retrouvée suite à des infections nosocomiales. Dans le passé, une antibiothérapie prophylactique était prescrite aux patients hémodialysés pour les protéger de l’endocardite infectieuse et de l’infection de l’accès d’hémodialyse. Aujourd’hui, cette recommandation est révolue. Afin de contrer les risques de bactériémie transitoire, une attention particulière doit être apportée aux soins d’hygiène orale à la maison. Le but de l’étude est d’évaluer l’efficacité de deux méthodes d’enseignement d’hygiène orale chez les patients atteints de maladie rénale. Objectifs de recherche Les trois objectifs de recherche sont a) d’évaluer les connaissances des parents de patients atteints de maladies rénales sur l’endocardite infectieuse et le lien avec la santé buccodentaire; b) d’évaluer la perception des parents par rapport à la santé buccodentaire de leur enfant et leurs habitudes d’hygiène orale; et c) de comparer l’influence de deux méthodes d’hygiène orale sur l’indice de plaque chez les enfants atteints de maladies rénales. Hypothèses Les deux hypothèses de recherche sont que a) les parents d’enfants atteints de maladies rénales connaissent et adhèrent aux recommandations émises par l’American Heart Association; et que b) l’amélioration de l’indice de plaque chez les patients atteints de maladies rénales est plus grande pour le groupe recevant des instructions par le matériel audiovisuel par rapport à ceux qui les reçoivent par le néphrologue. Méthodologie Suite à l’obtention d’un certificat d’éthique à la recherche du Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, 37 des 38 sujets recrutés âgés entre 6 et 16 ans (19 filles et 18 garçons) ont participé à cette étude transversale. Suite à la signature d’un consentement éclairé, les sujets sont assignés par randomisation à l’un des deux groupes d’instructions d’hygiène orale, soit celui sans instructions spécifiques (groupe 1) ou par matériel audiovisuel (groupe 2). Un questionnaire portant sur les connaissances des parents en rapport avec la santé buccodentaire est remis aux parents. Un indice de plaque initial est noté avant l’application des instructions d’hygiène orale reçues. Un indice de plaque final mis en évidence à l’aide de pastilles révélatrices est documenté avec des photographies intra-orales et mesuré par deux observateurs, testés pour la fiabilité intra et inter-observateurs. Résultats Les analyses statistiques ne démontrent aucune différence significative entre les deux groupes d’instructions d’hygiène orale. Les variables à l’étude (âge, sexe, suivi dentaire, fréquence des soins à la maison, connaissances et motivation) ne montrent aucune influence significative sur la qualité de l’hygiène orale des sujets. Seul l’indice de plaque initial est inversement relié à la perception des parents face à la santé buccodentaire de leur enfant : plus le relevé de plaque est bas, plus la santé buccodentaire est perçue comme bonne. Conclusion Selon les résultats de notre étude, il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les deux méthodes d’instructions d’hygiène orale. Néanmoins, les deux techniques permettent de diminuer significativement l’indice de plaque chez les enfants atteints de maladies rénales et de conscientiser cette population à l’importance du maintien d’une bonne santé buccodentaire.

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Le sel sodique du carboxyméthylamidon à haute teneur en amylose, HASCA (Amylose 60%-amylopectine 40%), est un polymère hydrophile ionique utilisé pour obtenir des comprimés matriciels à libération prolongée. Il est caractérisé par la formation d'un hydrogel lors de la mise en contact avec le milieu de dissolution. La libération du principe actif (PA) à travers ce polymère est principalement contrôlée par la diffusion fickienne et la relaxation du réseau polymérique. De plus, la solubilité du PA est un facteur qui permet de moduler la libération, cependant, la solubilité d’un médicament dépend de la forme utilisée et du pH. Les bases ou les acides libres présentent une solubilité moins élevée que leurs sels. Nous proposons d’étudier l’effet d’une combinaison entre le sel et la forme acide ou le sel et la forme alcaline dans le même comprimé matriciel d’HASCA. Comme objectif de ce travail, nous étudions l’influence de la nature du polymère sur le profil de libération de PA dans un milieu aqueux en gradient de pH à cause de la nature des matrices à base d’HASCA caractérisées par la présence de groupement carboxyliques, ionisés ou non selon l’acidité du milieu de dissolution. Nous étudions également l’influence de la nature du PA (base libre ou son sel vs acide libre ou son sel) sur le profil de libération, ceci en sélectionnant des PAs modèles représentatifs de chaque catégorie. L’influence de changement de proportions entre la forme libre (acide ou base) et son sel sur le profil de libération est aussi investiguée. Pour ce, des comprimés à base de HASCA avec des proportions différentes de, soit le naproxène acide et le naproxène de sodium (PA acide et son sel), soit la tétracycline et le chlorhydrate de tétracycline (PA alcalin et son sel) ont été utilisés. Ceux-ci sont évalués lors des tests de dissolution dans un milieu simulant le milieu gastro-intestinal, selon les normes de l’USP (spectrophotométrie UV). Nous avons également menés des études de vitesse de dissolution intrinsèque sur les PAs purs, afin de déterminer leur solubilité et vitesse de libération dans les même pH de dissolution étudiés. Nous avons réussit d’obtenir des comprimés matriciels à base de HASCA convenables à être administrés une fois par jour en utilisant une combinaison du naproxène acide et son sel comme PA. Tandis que les résultats ont montré qu’en utilisant la tétracycline et son sel, les temps de libération étaient trop élevés pour permettre la réalisation d’une formulation convenable pour une administration quotidienne unique

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Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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À cause de leur impact environnemental élevé, les déchets d’équipements électriques et électroniques (DEEE) sont un problème majeur pour les pays développés. La consommation importante de produits électroniques, dont la durée d’utilisation est de plus en plus courte, a entrainé une production croissante de DEEE. C’est dans ce contexte que l’Union européenne a instauré en 2003 la responsabilité élargie des producteurs (REP). Cet outil de politique environnementale a rendu légalement responsables les fabricants de la mise en oeuvre et du financement d’un programme d’intendance des DEEE. Alors que la REP vise principalement le traitement écologique des DEEE, cet instrument ne permet pas de réduire les quantités considérables qui sont produites par les consommateurs. Cette situation est d’autant plus inquiétante que les gains environnementaux obtenus, grâce à l’implantation de la REP, ont été annulés au regard de l’augmentation continue de la consommation de biens électroniques à l’échelle mondiale. En réponse à cette problématique, la présente thèse porte sur les pratiques de l’usager au cours de la phase de consommation des appareils électroniques (aussi appelée phase d’usage). Cette étape du cycle de vie regroupe l’achat, l’utilisation, la réparation et la mise au rebut des biens. Une approche qualitative de type exploratoire faisant appel à l’étude de cas a été utilisée. Le téléviseur, retenu comme cas d’étude, illustre des enjeux partagés par plusieurs équipements électroniques, tels que : la fréquente mise sur le marché de nouveaux modèles, le bas prix d’acquisition comparé au coût de la réparation et l’influence de la mode sur les choix effectués par le consommateur. Ces facteurs facilitent le remplacement des biens et, par conséquent, pourraient entrainer leur fin de vie prématurée qui se matérialise à travers différentes formes d’obsolescence. Dans le cadre de cette étude de cas, une trentaine d’entrevues semi-dirigées a été réalisée avec des usagers et réparateurs de produits électroniques en vue de documenter les différentes sous-étapes de la phase d’usage d’un téléviseur. Sur la base des informations recueillies, l’objectif de cette thèse est de formuler des recommandations, à destination des autorités politiques, qui pourront permettre une minimisation des impacts environnementaux liés à la phase d’usage des appareils électroniques. Les résultats ont permis de mettre en évidence, via le rôle et le statut singulier occupé par le téléviseur dans les foyers, les comportements de l’usager contribuant à augmenter l’empreinte écologique associée à la phase d’usage. L’acquisition de nombreux biens électroniques et non électroniques suite à l’achat du téléviseur, ses multiples fonctionnalités le rapprochant de celles de l’ordinateur et des tablettes, ainsi que la fin de vie prématurée de produits fonctionnels, mais obsolètes d’un point de vue technologique, font partie des résultats de cette recherche. En lien avec ces constats, cette étude propose des instruments de politique environnementale, dont l’affichage de la durée de vie des équipements électroniques, destinés à aider le consommateur à réaliser des choix plus éclairés au moment de l’achat. D’autres orientations, telles que la possibilité d’évoluer vers une réglementation horizontale, c’est-à-dire un cadre législatif qui ne se basera plus sur le produit individuel, mais sur l’ensemble des appareils ayant des fonctionnalités similaires, sont exposées. Par ailleurs, cette recherche explore certains leviers pouvant minimiser le phénomène de fin de vie prématurée des appareils électroniques, tels que l’envoi de biens obsolètes et fonctionnels des pays développés vers ceux en développement pour permettre leur réutilisation et la tendance du Do-It- Yourself dans la réparation des produits électroniques.

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Les nanoparticules (NPs) de polymère ont montré des résultats prometteurs pour leur utilisation comme système de transport de médicaments pour une libération contrôlée du médicament, ainsi que pour du ciblage. La biodisponibilité des médicaments administrés oralement pourrait être limitée par un processus de sécrétion intestinale, qui pourrait par la suite être concilié par la glycoprotéine P (P-gp). La dispersion de la Famotidine (modèle de médicament) à l’intérieur des nanoparticules (NPs) pegylées a été évaluée afin d’augmenter la biodisponibilité avec du polyéthylène glycol (PEG), qui est connu comme un inhibiteur de P-gp. L’hypothèse de cette étude est que l’encapsulation de la Famotidine (un substrat de P-gp) à l’intérieur des NPs préparées à partir de PEG-g-PLA pourrait inhiber la fonction P-gp. La première partie de cette étude avait pour but de synthétiser quatre copolymères de PEG greffés sur un acide polylactide (PLA) et sur un squelette de polymère (PLA-g-PEG), avec des ratios de 1% et 5% (ratio molaire de PEG vs acide lactique monomère) de soit 750, soit 2000 Da de masse moléculaire. Ces polymères ont été employés afin de préparer des NPs chargés de Famotidine qui possède une faible perméabilité et une solubilité aqueuse relativement basse. Les NPs préparées ont été analysées pour leur principaux paramètres physicochimiques tels que la taille et la distribution de la taille, la charge de surface (Potentiel Zeta), la morphologie, l’efficacité d’encapsulation, le pourcentage résiduel en alcool polyvinylique (PVA) adsorbé à la surface des NPs, les propriétés thermiques, la structure cristalline et la libération du médicament. De même, les formules de NPs ont été testées in vitro sur des cellules CaCo-2 afin dʼévaluer la perméabilité bidirectionnelle de la Famotidine. Généralement, les NPs préparées à partir de polymères greffés PLA-g-5%PEG ont montré une augmentation de la perméabilité du médicament, ce par l’inhibition de l’efflux de P-gp de la Famotidine dans le modèle CaCo-2 in vitro. Les résultats ont montré une baisse significative de la sécrétion de la Famotidine de la membrane basolatéral à apical lorsque la Famotidine était encapsulée dans des NPs préparées à partir de greffes de 5% PEG de 750 ou 2000 Da, de même que pour d’autres combinaisons de mélanges physiques contenant du PEG5%. La deuxième partie de cette étude est à propos de ces NPs chargées qui démontrent des résultats prometteurs en termes de perméabilité et d’inhibition d’efflux de P-gp, et qui ont été choises pour développer une forme orale solide. La granulation sèche a été employée pour densifier les NPs, afin de développer des comprimés des deux formules sélectionnées de NPs. Les comprimés à base de NPs ont démontré un temps de désintégration rapide (moins d’une minute) et une libération similaire à la Famotidine trouvée sur le marché. Les résultats de l’étude du transport de comprimés à base de NPs étaient cohérents avec les résultats des formules de NPs en termes d’inhibition de P-gp, ce qui explique pourquoi le processus de fabrication du comprimé n’a pas eu d’effet sur les NPs. Mis ensemble, ces résultats montrent que l’encapsulation dans une NP de polymère pegylé pourrait être une stratégie prometteuse pour l’amélioration de la biodisponibilité des substrats de P-gp.

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L’intégration des technologies de l’information et de la communication (TIC) en contexte éducatif représente un moyen concret d’action et de réflexion en sciences de l’éducation. Les scientifiques et les acteurs de terrain se questionnent sur l’intégration des technologies et sur les moyens à mettre en place afin de réussir ce processus parfois complexe. De fait, la pénétration des outils technologiques dans les établissements scolaires a été exponentielle ces dernières années. Il est aujourd’hui nécessaire de comprendre selon quelles perspectives ces outils s’intègrent en salle de classe. Un exemple marquant est celui de la tablette tactile, récemment intégrée massivement dans les écoles d’Amérique du Nord et d’Europe. Cet outil, relativement récent dans la sphère scolaire, demande une réflexion précise vis-à-vis des pratiques pédagogiques des enseignants et des processus d’intégration inhérents. Afin de répondre à ces questionnements, nous avons élaboré une recherche en trois temps. Dans un premier temps, nous avons dressé un portrait exhaustif des pratiques pédagogiques des enseignants utilisant quotidiennement la tablette tactile en salle de classe. Ce portrait nous permet d’esquisser une synthèse des usages et réalités pédagogiques qui entourent cet outil. Dans un deuxième temps, nous avons répertorié, analysé et classifié les modèles d’intégration des TIC présents dans la littérature. L’analyse de ces modèles nous a permis d’en extraire les forces et les lacunes intrinsèques. Ensuite, nous avons créé un modèle synthèse rassemblant les réflexions issues de ces analyses. En parallèle, nous avons créé une typologie permettant d’identifier et de classifier ces modèles. Dans un troisième temps, nous sommes partis des pratiques pédagogiques des enseignants et du modèle général d’intégration des TIC que nous avons conçu afin de comprendre quel était le processus d’intégration de la tablette en salle de classe. Les résultats obtenus mettent en évidence que l’utilisation de la tablette induit des usages pédagogiques novateurs qui facilitent l’enseignement et qui favorisent l’apprentissage des élèves. Cependant, nous constatons que la tablette n’est pas utilisée à son plein potentiel et que certains usages devraient être envisagés selon une perspective plus efficiente et adaptée. En ce qui concerne les processus d’intégration, nous avons identifié plusieurs éléments indispensables: ces processus doivent être itératifs et constructifs, des facteurs internes et externes doivent être considérés et des niveaux d’intégration doivent être identifiés. Le modèle ainsi conçu spécifie le modèle à privilégier et les aboutissants à considérer. À la suite de cette étape, nous avons conçu un modèle d’intégration spécifiquement dédié à la tablette. Celui-ci met en évidence, au-delà des caractéristiques définies dans le modèle général, une nécessaire formation, une implication des acteurs, un ajustement constant des pratiques pédagogiques et une itération indispensable. À la suite de ces considérations, nous constatons que le processus d’appropriation de la tablette est en cours de construction et que les nouvelles implantations, comme les existantes, doivent procéder à une analyse minutieuse des tenants et aboutissants des pratiques médiées par l’intégration de l’outil. En fin de document, une synthèse des résultats et des recommandations est proposée afin de favoriser l’intégration de la tablette tactile - et des TIC en général – dans la salle de classe.