17 resultados para Etiocholanolone -- analogs
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Justification: Le glaucome entrane une perte progressive de la vision cause par la dtrioration du nerf optique. Le glaucome est rpandu dans le monde et cause la ccit dans environ sept millions de personnes. Le glaucome touche plus de 400 000 Canadiens et sa prvalence augmente avec le vieillissement de la population.1,2 Il s'agit d'une maladie chronique surnoise dont les symptmes se manifestent uniquement lors des stades avancs et qui peuvent mener la ccit. Prsentement, le seul moyen possible darrter la progression du glaucome au stade initial est de diminuer la pression intra-oculaire (PIO). Les analogues de prostaglandines (APG) topiques sont frquemment utilises comme traitement de premire ligne. Cependant, la recherche dmontre que cette classe de mdicaments peut changer certaines proprits de la corne, et possiblement influencer la mesure de la PIO.3 Objectif: dterminer si l'utilisation d'APG affecte les proprits biomcaniques de la corne. La conclusion sera base sur l'analyse intgre des rsultats obtenus de l'analyseur Reichert oculaire Rponse (ORA), la tonomtrie par applanation de Goldmann (TAG) et la pachymtrie ultrasonographique. Le deuxime objectif potentiel de cette tude est de dterminer la corrlation, le cas chant, entre les proprits biomcaniques de la corne, l'paisseur de la corne centrale (ECC) et la PIO chez les patients subissant un traitement dAPG topique. L'hypothse principale de cette tude est que lAPG influence les proprits de la corne telles que l'paisseur centrale, l'lasticit et la rsistance. Patients et mthodes : Soixante-dix yeux de 35 patients, gs de 50-85 ans, atteints de glaucome angle ouvert (GAO) et traits avec APG topique ont t examins. Seulement les sujets avec une rfraction manifeste entre -6,00 D et +4,25 D ont t inclus. Les critres d'exclusion sont: patients avec n'importe quelle autre maladie de la corne de lil, telles que la dystrophie endothliale de Fuchs et kratocne, ou tout antcdent de traumatisme ou d'une chirurgie de la corne, ainsi que le port de lentilles de contact. Nous avons demand aux patients atteints du glaucome qui ont des paramtres stables et qui utilisent lAPG dans les deux yeux de cesser lAPG dans l'il moins affect par la PIO, et de continuer lutilisation dAPG dans l'il contralatral. Le meilleur il est dfini comme celui avec moins de dommage sur le champ visuel (CV) (dviation moyenne (DM), le moins ngatif) ou une PIO maximale historique plus basse si la DM est gale ou encore celui avec plus de dommage sur la tomographie par cohrence optique (TCO, Cirrus, CA) ou la tomographie confocale par balayage laser (HRT, Heidelberg, Allemagne). Toutes les mesures ont t prises avant la cessation dAPG et rptes 6 semaines aprs larrt. Les patients ont ensuite recommenc lutilisation dAPG et toutes les mesures ont t rptes encore une fois aprs une priode supplmentaire de 6 semaines. Aprs commencer ou de changer le traitement du glaucome, le patient doit tre vu environ 4-6 semaines plus tard pour valuer l'efficacit de la goutte.4 Pour cette raison, on t dcid d'utiliser 6 semaines d'intervalle. Toutes les mesures ont t effectues linstitut du glaucome de Montral par le mme technicien, avec le mme quipement et la mme heure de la journe. L'il contralatral a servi comme il contrle pour les analyses statistiques. La tonomtrie par applanation de Goldmann a t utilise pour mesurer la PIO, la pachymtrie ultrasonographique pour mesurer l'ECC, et lORA pour mesurer les proprits biomcaniques de la corne, incluant l'hystrse cornenne (HC). Lhypothse de l'absence d'effet de l'arrt de lAPG sur les proprits biomcaniques a t examin par un modle linaire effets mixtes en utilisant le logiciel statistique R. Les effets alatoires ont t dfinies deux niveaux: le patient (niveau 1) et l'il de chaque patient (niveau 2). Les effets alatoires ont t ajouts au modle pour tenir compte de la variance intra-individuelle. Lge a galement t inclus dans le modle comme variable. Les contrastes entre les yeux et les temps ont t estims en utilisant les valeurs p ajustes pour contrler les taux d'erreur internes de la famille en utilisant multcomp paquet dans R. Rsultats: Une augmentation statistiquement significative due l 'HC a t trouve entre les visites 1 (sur APG) et 2 (aucun APG) dans les yeux de l'tude, avec une moyenne (erreur standard) des valeurs de 8,98 0,29 mmHg et 10,35 0,29 mmHg, respectivement, correspondant une augmentation moyenne de 1,37 0,18 mmHg (p <0,001). Une rduction significative de 1,25 0,18 mmHg (p <0,001) a t observe entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne HC finale de 9,09 0,29 mmHg. En outre, une diffrence statistiquement significative entre loeil dtude et le contrle n'a t observe que lors de la visite 2 (1,01 0,23 mmHg, p <0,001) et non lors des visites 1 et 3. Une augmentation statistiquement significative du facteur de rsistance conren (FRC) a t trouve entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 10,23 0,34 mmHg et 11,71 0,34 mmHg, respectivement. Le FRC a ensuite t rduit de 1,90 0,21 mmHg (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne FRC finale de 9,81 0,34 mmHg. Une diffrence statistiquement significative entre loeil dtude et le contrle n'a t observe que lors de la visite 2 (1,46 0,23 mmHg, p <0,001). Une augmentation statistiquement significative de l'ECC a t trouve entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 541,83 7,27 m et 551,91 7,27 m, respectivement, ce qui correspond une augmentation moyenne de 10,09 0,94 m (p <0,001). L'ECC a ensuite diminu de 9,40 0,94 m (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne finale de 542,51 7,27 m. Une diffrence entre ltude et le contrle des yeux n'a t enregistr que lors de la visite 2 (11,26 1,79 m, p <0,001). De mme, on a observ une augmentation significative de la PIO entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'tude, avec des valeurs moyennes de 15,37 0,54 mmHg et 18,37 0,54 mmHg, respectivement, ce qui correspond une augmentation moyenne de 3,0 0,49 mmHg (p <0,001). Une rduction significative de 2,83 0,49 mmHg (p <0,001) a t observe entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne de la PIO finale de 15,54 0,54 mmHg. Loeil de contrle et dtude ne diffraient que lors de la visite 2 (1,91 0,49 mmHg, p <0,001), ce qui confirme l'efficacit du traitement de lAPG. Lors de la visite 1, le biais de la PIO (PIOcc - PIO Goldmann) tait similaire dans les deux groupes avec des valeurs moyennes de 4,1 0,54 mmHg dans les yeux de contrles et de 4,8 0,54 mmHg dans les yeux dtudes. Lors de la visite 2, aprs un lavage de 6 semaines dAPG, le biais de la PIO dans l'il test a t rduit 1,6 0,54 mmHg (p <0,001), ce qui signifie que la sous-estimation de la PIO par TAG tait significativement moins dans la visite 2 que de la visite 1. La diffrence en biais PIO moyenne entre l'tude et le contrle des yeux lors de la visite 2, en revanche, n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,124). On a observ une augmentation peu significative de 1,53 0,60 mmHg (p = 0,055) entre les visites 2 et 3 dans les yeux de l'tude, avec une valeur de polarisation finale de la PIO moyenne de 3,10 0,54 mmHg dans les yeux d'tudes et de 2,8 0,54 mmHg dans les yeux de contrles. Nous avons ensuite cherch dterminer si une faible HC a t associe un stade de glaucome plus avanc chez nos patients atteints du glaucome angle ouvert traits avec lAPG. Lorsque l'on considre tous les yeux sur lAPG au moment de la premire visite, aucune association n'a t trouve entre les dommages sur le CV et l'HC. Cependant, si l'on considre seulement les yeux avec un glaucome plus avanc, une corrlation positive significative a t observe entre la DM et l'HC (B = 0,65, p = 0,003). Une HC infrieure a t associ une valeur de DM de champ visuelle plus ngative et donc plus de dommages lis au glaucome. Conclusions : Les prostaglandines topiques affectent les proprits biomcaniques de la corne. Ils rduisent l'hystrse cornenne, le facteur de rsistance cornen et l'paisseur centrale de la corne. On doit tenir compte de ces changements lors de l'valuation des effets dAPG sur la PIO. Plus de recherche devrait tre menes pour confirmer nos rsultats. De plus, dautres tudes pourraient tre ralises en utilisant des mdicaments qui diminuent la PIO sans influencer les proprits biomcaniques de la corne ou l'aide de tonomtre dynamique de Pascal ou similaire qui ne dpend pas des proprits biomcaniques de la corne. En ce qui concerne l'interaction entre les dommages de glaucome et l'hystrsis de la corne, nous pouvons conclure qu' une HC infrieure a t associ une valeur de DM de CV plus ngative. Mots Cls glaucome - analogues de prostaglandines - hystrse cornenne lpaisseur de la corne centrale - la pression intraoculaire - proprits biomcaniques de la corne.
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Le diabte maternel est un facteur de risque majeur pour le dveloppement de malformations congnitales. Dans le syndrome de lembryopathie diabtique, lexposition prolonge du ftus de hautes concentrations ambientes de glucose induit des dommages qui peuvent affecter plusieurs organes, dont les reins. Les malformations rnales sont la cause de prs de 40 pourcent des cas dinsuffisance rnale infantile. Lhyperglycmie constitue un environnement utrin adverse qui nuit la nphrogense et peut causer lagense, la dysplasie (aplasie) ou lhypoplasie rnale. Les mcanismes molculaires par lesquels les hautes concentrations ambientes de glucose mnent la dysmorphogense et aux malformations demeurent toutefois mal dfinis. Le diabte maternel prdispose aussi la progniture au dveloppement dautres problmes lge adulte, tels lhypertension, lobsit et le diabte de type 2. Ce phnomne appel programmation prinatale a suscit lintrt au cours des dernires dcennies, mais les mcanismes responsables demeurent mal compris. Mes tudes doctorales visaient lucider les mcanismes molculaires par lesquels le diabte maternel ou un environnement in utero hyperglycmique affecte la nphrogense et programme par la suite la progniture a dvelopper de lhypertension par des observations in vitro, ex vivo et in vivo. Nous avons utilis les cellules MK4, des cellules embryonnaires du msenchyme mtanphrique de souris, pour nos tudes in vitro et deux lignes de souris transgniques (Tg) pour nos tudes ex vivo et in vivo, soient les souris HoxB7-GFP-Tg et Nephrin-CFP-Tg. Les souris HoxB7-GFP-Tg expriment la protine fluorescente verte (GFP) dans le bourgeon urtrique (UB), sous le contrle du promoteur HoxB7. Les souris Nephrin-CFP expriment la protine fluorescente cyan (CFP) dans les glomrules, sous le contrle du promoteur nephrin spcifique aux podocytes. Nos tudes in vitro visaient dterminer si les hautes concentrations de glucose modulent lexpression du gne Pax2 dans les cellules MK4. Les cellules MK4 ont t traites pendant 24h avec du milieu contenant soit 5mM D-glucose et 20mM D-mannitol ou 25mM D-glucose et avec ou sans antioxydants ou inhibiteurs de p38 MAPK, p44/42 MAPK, PKC et NF-kB. Nos rsultats ont dmontr que le D-glucose lev (25mM) augmente la gnration des espces ractives de loxygne (ROS) dans les cellules MK4 et induit spcifiquement lexpression du gne Pax2. Des analogues du glucose tels le D-mannitol, L-glucose ou le 2-Deoxy-D-glucose ninduisent pas cette augmentation dans les cellules MK4. La stimulation de lexpression du gne Pax2 par le D-glucose dans les cellules MK4 peut tre bloque par des inhibiteurs des ROS et de NF-kB, mais pas par des inhibiteurs de p38 MAPK, p44/42 MAPK ou PKC. Ces rsultats indiquent que la stimulation de lexpression du gne Pax2 par les concentrations leves de glucose est due, au moins en partie, la gnration des ROS et lactivation de la voie de signalisation NF-kB, et non pas via les voies PKC, p38 MAPK et p44/42 MAPK. Nos tudes ex vivo sintressaient aux effets dun milieu hyperglycmique sur la morphogense de la ramification du bourgeon urtrique (UB). Des explants de reins embryonnaires (E12 E18) ont t prlevs par micro-dissection de femelles HoxB7-GFP gestantes. Les explants ont ensuite t cultivs dans un milieu contenant soit 5mM D-glucose et 20mM D-mannitol ou 25mM D-glucose et avec ou sans antioxydants, catalase ou inhibiteur de PI3K/AKT pour diverses dures. Nos rsultats ont dmontr que le D-glucose stimule la ramification du UB de manire spcifique, et ce via lexpression du gne Pax2. Cette augmentation de la ramification et de lexpression du gne Pax2 peut tre bloque par des inhibiteurs des ROS et de PI3K/AKT. Ces tudes ont dmontr que les hautes concentrations de glucose altrent la morphogense de la ramification du UB via lexpression de Pax2. Leffet stimulant du glucose semble seffectuer via la gnration des ROS et lactivation de la voie de signalisation Akt. Nos tudes in vivo visaient dterminer le rle fondamental du diabte maternel sur les dfauts de morphogense rnale chez la progniture. Dans notre modle animal, le diabte maternel est induit par le streptozotocin (STZ) chez des femelles HoxB7-GFP gestantes (E13). Les souriceaux ont t tudis diffrents ges (naissants et gs de une, deux ou trois semaines). Nous avons examin leurs morphologie rnale, nombre de nphrons, expression gnique et les vnements apoptotiques lors de cette tude court terme. La progniture des mres diabtiques avait un plus faible poids, taille et poids des reins, et possdait des glomrules plus petits et moins de nphrons par rapport la progniture des mres contrles. La dysmorphogense rnale observe est peut-tre cause par laugmentation de lapoptose des cellules dans la rgion du glomrule. Nos rsultats ont montr que les souriceaux ns de mres diabtiques possdent plus de podocytes apoptotiques et plus de marquage contre la caspase-3 active dans leurs tubules rnaux que la progniture des mres contrles. Les souriceaux des mres diabtiques montrent une augmentation de lexpression des composants du systme rnine angiotensine (RAS) intrarnal comme langiotensinogne et la rnine, ainsi quune augmentation des isoformes p50 et p65 de NF-kB. Ces rsultats indiquent que le diabte maternel active le RAS intrarnal et induit lapoptose des glomrules, menant une altration de la morphogense rnale de la progniture. En conclusion, nos tudes ont permis de dmontrer que le glucose lev ou lenvironnement in utero diabtique altre la morphogense du UB, qui rsulte en un retard dans la nphrogense et produit des reins plus petits. Cet effet est d, au moins en partie, la gnration des ROS, lactivation du RAS intrarnal et la voie NF-kB. Nos tudes futures se concentreront sur les mcanismes par lesquels le diabte maternel induit la programmation prinatale de lhypertension chez la progniture adulte. Cette tude long terme porte sur trois types de prognitures : adultes ns de mres contrles, diabtiques ou diabtiques traites avec insuline pendant la gestation. Nous observerons la pression systolique, la morphologie rnale et lexpression de divers gnes et protines. Nous voulons de plus dterminer si la prsence dun systme antioxydant (catalase) peut protger la progniture des effets nfastes des ROS causs par lenvironnement in utero hyperglycmique. Les souris Catalase-Tg expriment la catalase spcifiquement dans les tubules proximaux et nous permettrons dexplorer notre hypothse sur le rle des ROS dans notre modle exprimental de diabte maternel.
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Ce mmoire prsente ltude de certains effets pharmacologiques de nouveaux analogues synthtiques des cannabinodes. Un des objectifs de longue date des recherches sur les cannabinodes a t la dcouverte de puissants analogues synthtiques de substances naturelles, qui pourraient tre dvelopps comme mdicaments. Cela ncessite, entre autres, quils soient exempts deffets psychotropes qui caractrisent lusage rcratif du Cannabis. Le moteur derrire cet objectif a t la longue histoire de lusage du Cannabis comme substance mdicale, en particulier dans le traitement de la douleur et de linflammation. Parmi les nombreux effets pharmacologiques des cannabinodes, deux sont dun grand intrt thrapeutique : leffet antiprolifratif sur les cellules tumorales et leffet anti-angiogne. Dans ce mmoire, ltude de ces deux effets a t ralise sur des cultures cellulaires tumorales et endothliales humaines. Les tests de prolifration sur les deux types de cellules nont pas montr de cytotoxicit. Ce qui a permis de poursuivre ltude de leffet anti-angiogne, et qui a mis fin ltude de leffet anti-tumoral. Linhibition de langiognse a t investigue en ralisant des tests de recolonisation dune zone dnude dans une monocouche de cellules endothliales et des tests de formation de microtubules sur matrice glifie. Leffet anti-angiogne na pas pu tre valu cause de problmes de contamination, nanmoins certaines molcules montrent un effet anti-migratoire. Labsence de cytotoxicit et lanalogie structurale avec le -ttrahydrocannabinol encourage continuer linvestigation des effets pharmacologiques de ces nouvelles molcules synthtiques. Il serait aussi pertinent dtudier, dans une thse de doctorat, les mcanismes dactions molculaires par lesquels agissent ces molcules.
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Plusieurs analogues de nuclosides thrapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utiliss pour le traitement de leucmies, prsentent un arrangement 1,2-cis entre la nuclobase relie au centre anomre et le substituant (lectroattracteur) en C-2. Rcemment, notre laboratoire a dvelopp une approche synthtique pour former slectivement des analogues de nuclosides et de thionuclosides 1,2-trans et 1,2-cis partir de prcurseurs acycliques. Ce mmoire prsente une nouvelle mthodologie pour accder efficacement aux analogues de nuclosides 1,2-cis partir de furanosides. Diffrents groupements en position anomrique ont t examins, sous conditions cintiques en utilisant le bromure de dimthylbore pour gnrer slectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermdiaires cintiques de diffrents furanosides de mthyle forms en prsence de Me2BBr ont t pigs in situ par un thiol pour gnrer des thioactals acycliques avec de bonnes voire dexcellentes diastroslectivits. Les produits gnrs sont en accord avec une rtention globale de linformation strochimique du centre actal et deux dplacements SN2 conscutifs ont t suggrs pour rationaliser ces rsultats. Toutefois, lobjectif de synthtiser des analogues de nuclosides partir de furanosides de mthyle a chou. Tel que dmontr par le Dr Michel Prvost, lactivation par Me2BBr des lactols des quatres diffrents furanosides suivie dune addition in situ dune base silyle a permis de former diastroslectivement les analogues de nuclosides 1,2-cis correspondants avec dexcellents rendements. Nous avons dmontr que dautres substrats peuvent tre employs et que linduction strochimique est sous contrle du substituant lectroattracteur en C-2. Dautres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent galement tre utiliss. Cette mthodologie a galement t tendue dautres nuclophiles tels que des Grignards ou des thers dnols silyls, conduisant de bonnes slectivits.
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Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactricides de grande valeur et defficacit large spectre contre les pathognes Gram-positifs et Gram-ngatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthtiques sont importants dans lhistoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, rcompenss par le prix Nobel, ont dmontr comment leurs diverses structures polyamines sont adaptes pour cibler une hlice dARN dans le centre de codage de la sous-unit 30S du ribosome bactrien. Leur interfrence avec laffinit et la cintique des tapes de slection et vrification des tARN induit la synthse de protines basse fidlit, et linhibition de la translocation, tablissant un cercle vicieux daccumulation dantibiotique et de stress sur la membrane. En rponse ces pressions, les pathognes bactriens ont volu et dissmin une panoplie de mcanismes de rsistance enzymatiques et dexpulsion : tels que les N actyltransfrases, les O phosphotransfrases et les O nucleotidyltransfrases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des mthyl-transfrases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes dexpulsion actives pour llimination slective des aminoglycosides, qui sont utiliss par les souches Gram-ngatives. Les pathognes les plus problmatiques, qui prsentent aujourdhui une forte rsilience envers la majorit des classes dantibiotiques sur le bord de la pan-rsistance ont t nomms des bactries ESKAPE, une mnmonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mcanismes de rsistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, lamikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isoles cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitus-2-deoxystreptamine sont inadquats comme thrapies anti-infectieuses large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitus, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collgues dans le groupe Hanessian et collaborateurs dAchaogen Inc. ont dmontr que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifis par dsoxygnation sur les positions 3 et 4, et par substitution avec la chane N1--hydroxy--aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques trs prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation prsente la conception et le dveloppement dune stratgie semi-synthtique pour produire des nouveaux aminoglycosides amliors du type 4,5 disubstitus, inspir par des modifications biosynthtiques de la sisomicine, qui frustrent les mcanismes de rsistance bactrienne distribues globalement. Cette voie de synthse dpend dune raction dhydrognolyse de type Tsuji catalyse par palladium, dabord dveloppe sur des modles monosaccharides puis subsquemment applique pour gnrer un ensemble daminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les tudes structure-activit des divers analogues de cette nouvelle classe ont t values sur une gamme de 26 souches bactriennes exprimant des mcanismes de rsistance enzymatique et dexpulsion qui englobe lensemble des pathognes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette tude a mis en vidence des candidats prometteurs pour le dveloppement prclinique. La thrapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associe une probabilit de complications nphrotoxiques. Le potentiel de toxicit de chaque aminoglycoside peut tre largement corrl avec le nombre de groupements amino et de dsoxygnations. Une hypothse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectues par des sels des groupements ammonium, donc lajustement des paramtres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins nphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation prsente la conception et la synthse asymtrique de chanes N1 HABA substitutes par mono- et bis-fluoration. Des chanes qui possdent des -N pKa dans lintervalle entre 10 et 7.5 ont t appliques sur une neomycine ttra-dsoxygne pour produire des antibiotiques avancs. Malgr la rduction considrable du N pKa, le large spectre bactricide na pas t significativement affect pour les analogues fluors isosteriques. De plus, des tudes structure-toxicit values avec une analyse dapoptose propritaire dAchaogen ont dmontr que la nouvelle chane , difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le dveloppement dantibiotiques du type neomycine avec des proprits thrapeutiques amliores. Le chapitre final de cette dissertation prsente la proposition et validation dune synthse biomimtique par assemblage spontan du aminoglycoside 66-40C, un dimre C2 symtrique bis-imine macrocyclique 16 membres. La structure propose du macrocycle a t affine par spectroscopie nuclaire un systme trans,trans-bis-azadine anti-parallle. Des calculs indiquent que leffet anomrique de la liaison glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pr-organisation pour le monomre 6 aldhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observ. Lassemblage spontan dans leau a t tudi par la dimrisation de trois divers analogues et par des expriences dentre croisement qui ont dmontr la gnralit et la stabilit du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C.
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Lapproche Module X a t cre dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des proprits allostriques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des rcepteurs. Ces petits peptides vont interagir en sinterposant entre deux sous units ou entre deux rgions de la mme sous-unit qui interagissent par des liens hydrognes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces rgions sont spcialement choisies lextrieur du domaine de liaison du ligand orthostrique et sont situes dans les rgions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. tant donn que les boucles sont exposes durant les changements de conformation, une squence peptidique reproduisant certaines rgions de ces boucles pourrait sinsrer un endroit appropri dans la structure o se lier son partenaire de signalisation dans le complexe protique, ce qui aurait comme effet de dplacer lquilibre de lensemble vers un tat particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette faon, certaines voies de signalisation pourraient tre partiellement inhibes tandis que dautres voies ne seraient pas touches puisque le ligand orthostrique pourrait toujours se lier au rcepteur. Dans une premire tude, nous avons conu des peptides inhibiteurs du rcepteur de linterleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus prcisment en reproduisant des rgions flexibles de la protine accessoire, sous-unit signalisatrice du rcepteur. IL-1 est un mdiateur majeur de linflammation, mais le seul antagoniste disponible est lanalogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui comptitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le rcepteur. Nous avons conu plusieurs peptides partir des boucles de la protine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a dmontr des proprits de non-comptitivit et de slectivit fonctionnelle caractristiques des modulateurs allostriques. 101.10 bloque la prolifration des thymocytes et la synthse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacit de 100 % et 45 % respectivement et ne dplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 na quun effet minime sur laffinit de IL-1 pour son rcepteur. 101.10 dmontre, de plus, une activit inhibitrice in vivo dans des modles dinflammation de lintestin chez le rat (efficacit suprieure aux corticostrodes et IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de mme que dans un modle dhyperthermie induite par IL-1. La deuxime tude dmontre que Module X peut tre utilis pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de rcepteurs : les rcepteurs coupls aux protines G. La vasopressine joue un rle important dans lquilibre hydro-osmotique et un moindre rle dans la vasomotricit. Six peptides ont t conus partir de rgions juxta membranaires du rcepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modle de vasorelaxation du crmastre), a dmontr de la slectivit fonctionnelle en inhibant la synthse de prostacycline mais sans inhiber lactivation de la protine Gs et la gnration d AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait dplacer le ligand naturel AVP marqu radioactivement; de mme VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur dautres rcepteurs de la mme famille tel que V1R (rcepteur de la vasopressine de type I). Ces tudes dcrivent la caractrisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et prsentant des proprits de modulateurs allostriques.
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Plusieurs aminoglycosides font partie dune famille dantibiotiques large spectre daction. Les aminoglycosides ayant une activit antibiotique viennent interfrer dans la synthse protique effectue par les bactries. Les protines mal codes entraineront la mort cellulaire. Au fil des annes, de nombreux cas de rsistance ont merg aprs une utilisation soutenue des aminoglycosides. De nombreux aminoglycosides semi-synthtiques ont t synthtiss avec comme objectif de restaurer leur activit antimicrobienne. Parmi les modifications ayant connu du succs, notons la didsoxygnation dun diol et lintroduction de la chaine latrale HABA. Des tudes prcdentes ont montr lefficacit de ces modifications sur les aminoglycosides. Les prsents travaux portent sur linstallation de la chaine latrale HABA et la didsoxygnation dun diol sur la paromomycine et la nomycine. La didsoxygnation slective des diols a t effectue en utilisant la mthodologie dveloppe par Garegg et Samuelsson, une variation de la raction de Tipson-Cohen. Cette mthode a permis lobtention du motif didsoxygn sur les cycles A et D dans des rendements jamais gals pour ce motif synthtique. La chane latrale a t introduite en tirant profit de la ractivit et de la slectivit dun carbamate cyclique. Ces mthodes combines ont permis la synthse efficace de nombreux analogues semi-synthtiques nouveaux. La 3',4'-didhydro-N-1-HABA-nomycine et la 3',4',3''',4'''-ttradsoxy-N-1-HABA-nomycine montrent une activit impressionnante contre des souches de bactries rsistantes aux aminoglycosides. Des tests de toxicit effectus en collaboration avec Achaogen Inc. ont dmontr que ces composs sont relativement toxiques sur les cellules rnales de type H2K, ce qui rduit de faon importante leur index thrapeutique. Afin dabaisser la toxicit des composs, la relation entre toxicit et basicit a t explore. Des substitutions de lamine en 6''' ont t effectues afin dabaisser la basicit de lamine. Les rsultats de toxicit et dactivit antimicrobienne dmontrent une corrlation importante entre la basicit des amines et la toxicit/activit des aminoglycosides antibiotiques. Leffet dune modulation du pKa a aussi t explor en installant des chaines fluores sur lamine en 6''' de la paromomycine et de la nomycine. Une squence synthttique pour isoler lamine en 6''' de la nomycine a aussi t dveloppe.
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Les azapeptides sont des mimes peptidiques o le carbone alpha dun ou de plusieurs acides amins est remplac par un atome dazote. Cette modification tend stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la rpulsion lectronique entre les paires dlectrons libres des atomes dazote adjacents et de la gomtrie plane de lure. De plus, le rsidu semicarbazide a une meilleure rsistance face aux protases en plus dtre chimiquement plus stable quune liaison amide. Bien que les proprits des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intressants, leurs mthodes de synthses font appel la synthse laborieuse dhydrazines substitues en solution. Le peptide scrteur dhormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthtique qui possde une affinit pour deux rcepteurs distincts: les rcepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectus au cours de mon doctorat qui seront dtaills dans cet ouvrage visent atteindre deux objectifs: (1) le dveloppement danalogues du peptide GHRP-6 slectif un seul rcepteur et (2) la mise au point dune nouvelle mthodologie pour la synthse combinatoire dazapeptides. En rponse au premier objectif, la synthse parallle de 49 analogues aza-GHRP-6 a t effectue et certains candidats slectifs au rcepteur CD36 ont t identifis. Ltude de leurs proprits anti-angiogniques, effectue par nos collaborateurs, a galement permis didentifier des candidats intressants pour le traitement potentiel de la dgnrescence maculaire lie lge. Une nouvelle approche pour la synthse combinatoire dazapeptides, faisant appel lalkylation et la dprotection chimioslective dune sous-unit semicarbazone ancre sur support solide, a ensuite t dveloppe. La porte de cette mthodologie a t augmente par la dcouverte de conditions permettant larylation rgioslective de cette sous-unit semicarbazone, donnant accs treize nouveaux drivs aza-GHRP-6 possdant des rsidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. Llaboration de conditions propices lalkylation et la dprotection chimioslective de la semicarbazone a donn accs une varit de chanes latrales sur lacide amin aza pralablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, dmontr quune chane latrale propargyl pouvait tre incorpore sur lacide amin aza . Tenant compte de la ractivit des alcynes, nous avons ensuite labor des conditions ractionnelles permettant la formation in situ dazotures aromatiques, suivie dune raction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but dobtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont t synthtiss et tests pour affinit au rcepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectu une raction de couplage en solution entre un dipeptide possdant un rsidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une varit damines secondaires (couplage A3) afin daccder des mimes rigides daza-lysine. Ces sous-units ont ensuite t incorpores sur support solide afin de gnrer sept nouveaux azapeptides avec des drivs aza-lysine la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une raction de cyclisation 5-exo-dig a t dveloppe pour la synthse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une srie de groupements benzyliques la position 4 de lhtrocycle a t rendue possible grce un couplage Sonogashira prcdant la raction de cyclisation. Les proprits conformationnelles de cette nouvelle famille de composs ont t tudies par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN dun ttrapeptide modle. Lactivit biologique de deux mimes peptidiques, possdant un rsidu N-amino-4-mthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one la position Trp4 du GHRP-6, a aussi t examine. Lensemble de ces travaux devrait contribuer lavancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le dveloppement dazapeptides en tant que ligands du rcepteur CD36. De plus, les rsultats obtenus devraient encourager davantage lutilisation dazapeptides comme peptidomimtiques grce leur nouvelle facilit de synthse et la diversit grandissante au niveau de la chane latrale des acides amins aza .
Resumo:
Les accouchements prmaturs constituent un problme mdical majeur en constante augmentation et ce, malgr tous les efforts mis en uvre afin de contrer le dclenchement des contractions avant terme. Cette thse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thrapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2 et son rcepteur ont t slectionns et le peptidomimtisme a t choisi afin de rsoudre cette problmatique. L'introduction contient un historique rapide de la conception la synthse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir dmontr des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimtisme. La deuxime partie de l'introduction prsente les concepts du peptidomimtisme appliqus au PDC113 qui ont permis d'accder au PDC113.824, inhibiteur allostrique du rcepteur de la prostaglandine F2, et explique comment ce mime nous a permis d'lucider les mcanismes de signalisation intracellulaire impliqus dans la contraction musculaire lisse. Cette thse prsente la conception, la synthse et l'tude structure-activit de mimes de repliement de tour au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplac l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une srie d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-amins dont nous avons labor la synthse. Dans un premier temps, une nouvelle stratgie de synthse en solution de l'aza-glycyl-proline partir de la diphnyle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophnyle a t ralise. Cette stratgie a permis d'liminer les ractions secondaires de cyclisation intramolculaires communment obtenues lors de l'introduction d'acides aza-amins avec les protections traditionnelles de type carbamate en prsence de phosgne, mais aussi de faciliter l'accs en une tape des drivs peptidiques du type aza-glycyle. L'longation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accder un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancreuses. Par la suite, nous avons dvelopp une stratgie de diversification slective de l'azote du rsidu azaglycine en utilisant diffrents types d'halognures d'alkyle en prsence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, diffrents halognures d'alkyle ont t tests. Nous avons galement dmontr l'utilit des aza-dipeptides rsultants en tant que ''building block'' afin d'accder une varit d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a t dprotge slectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libration de l'amine de l'ester mthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit une catgorie de composs potentiel thrapeutique, les azadictopiprazines (aza-DKP) par cyclisation intramolculaire. Enfin, notre intrt quant au dveloppement d'un nouvel agent tocolytique nous a amen dvelopper une nouvelle voie de synthse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'lucider les voies de signalisation intracellulaires du rcepteur de la prostaglandine F2. Afin de valider l'importance de la strochimie et d'tudier la relation structure/ activit du mime, nous avons remplac l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une srie d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont t synthtiss et incorpors au sein du dit peptide ne donnant aucune activit ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour de type II' pour le maintien de l'activit biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une srie de drivs aza(alkyl)glycyl-prolyles a men de nouveaux inhibiteurs allostriques du rcepteur de la PGF2, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphnylalanine. Cette thse a ainsi contribu, grce la conception et l'application de nouvelles mthodes de synthse d'aza-peptides, au dveloppement de nouveaux composs potentiel thrapeutique afin d'inhiber le travail prmatur.
Resumo:
Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a t isole en tant quagent antitumoral potentiel. Il a t ralis plus tard quil sagissait en fait dun agent antibactrien capable dinhiber la synthse de protines lors du procd de traduction. Rcemment, il a mme t dmontr que certains de ses analogues possdent des proprits antiprotozoaires prometteuses. La prsente thse dtaille la premire synthse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la prparation dune slection danalogues tests pour leurs proprits biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient une vaste famille de composs naturels isols des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernires annes. Bien que relativement peu dinformation soit connue par rapport lactivit biologique de la daphniglaucine C, la synthse de celle-ci reprsente certainement un dfi intressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthse totale du compos cible auront permis dexplorer lemploi de plusieurs mthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un rarrangement rductif atypique, catalys au palladium partir dalcools allyliques non-activs, a t tudi et employ afin de gnrer une slection de pyrrolidines polysubstitues.
Resumo:
La thse est divise en deux parties, soit le texte principal et les annexes afin d'allger la taille des documents.
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Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, prsentant une chiralit axiale, est un ligand trs utilis en catalyse asymtrique. Au cours des vingt dernires annes, le Binol a servi de synthon llaboration de trs nombreux ligands permettant la catalyse asymtrique de tous types de ractions, allant de lhydrognation, lalkylation, en passant par diverses ractions pricycliques. Le grand intrt pour ce ligand vient de sa versatilit et des nombreuses possibilits de fonctionnalisation quil offre, permettant daltrer ses proprits catalytiques volont, aussi bien en modifiant son caractre lectronique, quen introduisant des facteurs striques autour du site catalytique. Paralllement aux dveloppements de la catalyse par des drivs de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intrt croissant ces dernires annes. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est infrieur 100C, cumulent de nombreuses qualits convoites : faible pression de vapeur, stabilit thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. D ces proprits, les liquides ioniques ont principalement t tudis dans loptique de dvelopper une gamme de solvants recyclables. Alors que les proprits des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de lanion et du cation choisi, le concept de liquide ionique tche spcifique va plus loin et propose dintroduire directement, sur le cation ou lanion, un groupement confrant une proprit particulire. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont t rapports, par simple couplage dun cation organique un ligand dj connu. tonnamment, le Binol a fait lobjet de trs peu de travaux pour llaboration de ligands ioniques. Dans cette thse, nous proposons ltude dune famille de composs de type Binol-imidazolium dont les units Binol et imidazolium sont spares par un espaceur mthylne. Diffrents homologues ont t synthtiss en variant le nombre dunits imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chane alkyle porte par les units imidazolium et la nature du contre-anion. Aprs une tude des proprits thermiques de ces composs, lutilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une raction asymtrique dthylation daldhydes aromatique a t tudie en milieu liquide ionique. La raction a t conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de raction. Cette tude nous a permis de dmontrer que la slectivit de ces ligands ioniques dpend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnaliss en positions 6 et 6 permettent une slectivit de la raction dthylation. Alors que les drivs de Binol fonctionnaliss en positions 3 et 3 ne permettent pas une catalyse nantioslective, il a dj t rapport que ces composs avaient la capacit de complexer des anions. Dautre part, il a dj t rapport par notre groupe, que les composs comportant des units imidazolium pouvaient permettre le transport danions travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amens la deuxime partie de cette thse qui porte sur les proprits ionophores des Binols fonctionnaliss en positions 3 et 3 par des units imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intresss ltude de la relation structure-activit et au mcanisme de transport de ces composs. Le transport danions tant un processus cl dans la biologie cellulaire, lactivit biologique des composs prsentant une activit ionophore dans des systmes modles (liposomes) a t tudie par la suite. Lactivit antibactrienne des nos composs a t teste sur quatre souches de bactries. Il sest avr que les composs Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactries Gram positives. Finalement, la cytotoxicit des composs prsentant une activit antibactrienne a t tudie sur des cellules humaines.
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Cette thse traite de la chimie des complexes pinces de Ni(II) ainsi que des complexes cyclomtalls de Ni(II) comportant au moins un motif phosphinite. Elle se divise en trois parties. La premire concerne la synthse, la caractrisation, le mcanisme de formation et la ractivit des complexes pinces de Ni(II) base de ligand de type POCOP 1,3-(i-Pr2PO)2C6H4. De nouveaux ligands de type R-(POCOP) = P,C,P-{Rn-2,6-( R'2PO)2C6H4-n}; Rn = 4-OMe, 4-Me, 4-CO2Me, 3-OMe, 3- CO2Me, 3,5-t-Bu2 ; R' = i-Pr, t-Bu ont t synthtiss suite l'addition de chlorophosphine ClPR'2 une solution de rsorcinol ou drivs en prsence de base. La synthse des complexes R-(POCOP)Ni(Br) s'effectue partir du ligand correspondant en prsence de base, et de {NiBr2(NCiPr)}n. Ce nouveau prcurseur de nickel est synthtis partir de brome de nickel mtallique dans l'isobutyronitrile. Il est stable sous atmosphre inerte et sa solubilit dans les solvants polaires permet d'tudier les synthses des complexes en milieu homogne. Le mcanisme de formation des complexes portant des ligand pinces (PCsp3P) 1,3-(i- Pr2PCH2CH2)2CH2, (POCsp3OP) 1,3-(i-Pr2POCH2)2CH2, (PCsp2P) 1,3-(i- Pr2PCH2)2C6H4, Rn-(POCsp2OP) 1,3-(i-Pr2PO)2C6H4-n via nickellation du lien C-H a t investigu avec une mthode de raction de comptition. Cette tape a t dtermine comme tant de nature lectrophile. Les complexes rsultants ont t compltement caractriss. Une corrlation a notamment t effectue entre le dplacement chimique du Cipso en spectroscopie RMN 13C et le potentiel d'oxydation Eox en voltamtrie cyclique. Une nouvelle mthode de synthse directe verte "one pot" a t mise en place. En faisant ragir 75 C un mlange htrogne de II rsorcinol, de chlorodiisopropylphosphine et de nickel mtallique en poudre, on obtient le complexes pince (POCOP)Ni(Cl) avec des rendements allant jusqu' 93%. La ractivit de ces complexes POCOP a t investigue pour des ractions de fluorination et trifluoromthylation des halognures d'alkyle. La synthse du (POCOP)Ni(F) a lieu partir de prcurseur (POCOP)Ni(X) (X=Br, Cl), en prsence d'un large excs de fluorure d'argent AgF. Ce complexe catalyse la fluorination du bromure de benzyle et peut tre converti en (POCOP)Ni(CF3) en prsence de ractif du Ruppert, Me3SiCF3. La raction entre (POCOP)Ni(CF3) et le bromure de benzyle dans les solvants aromatiques mne la conversion totale du complexe en (POCOP)Ni(Br) et l'inattendue benzylation du solvant aromatique utilis. La seconde partie concerne la synthse des nouveaux complexes non symtriques base de ligands comportant un motif imidazolo-phosphine (PIMCOP) 3-[2-(R2P)-C3H2N2]-(R2PO)-C6H3, imidazoliophosphine (PIMIOCOP) 3-[2-(R2P)-3- (CH3)-C3H2N2]-(R2PO)-C6H3] et carbne N-htrocyclique (NHCCOP). La double dprotonation du 3-hydroxyphenyl-imidazole suivi de l'addition de deux quivalents de chlorodiphenylphosphine mne l'obtention du ligand PIMCOP 3-[3-(CH3)- C3H2N2]-(R2PO)-C6H3. L'tape de nickellation a lieu comme dans le cas des composs (POCOP)Ni. La mthylation du motif imidazole du (PIMCOP)Ni(Br) par le triflate de mthyle MeOTf, donne le driv (PIMIOCOP)Ni(Br). Ce dernier est converti en (NHCCOP)Ni(Br) aprs l'addition de chlorure de ttrathylamonium NEt4Cl. Les analogues i-Pr2P de ces complexes sont synthtiss en remplaant ClPPh2 par ClPiPr2. On obtient les espces cationiques [(PIMCOP)Ni(NCCH3)][OTf], [(PIMIOCOP)Ni(NCCH3)][OTf]2 et III [(NHCCOP)Ni(NCCH3)][OTf] suite l'addition en solution dans l'actonitrile de triflate d'argent AgOTf. Ces espces ont t utiliss comme catalyseurs pour la synthse d'amidine partir de benzonitrile et de diverse amines aliphatiques. Enfin des complexes orthonickells trans-Ni[(2-P,C-P(OC6H4)-(iPr2)( iPr2P(OC6H5))]Br base de phosphinite ont t synthtiss et caractriss. Les ligands sont synthtiss par raction d'un phnol et de chlorodiisopropylphosphine en prsence de base. L'ajout de {NiBr2(NCiPr)}n et de trithylamine permet l'orthomtallation via une tape de nickellation C-H. Un intermdiaire trans- [NiBr2{PiPr2(OC6H5)}2] de cette raction a t isol. Le complexe dimre peut ragir avec des espces lectrophiles mener l'ortho-fonctionnalisation de la phosphinite.
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La chimie supramolculaire est base sur l'assemblage non covalent de blocs simples, des petites molcules aux polymres, pour synthtiser des matriaux fonctionnels ou complexes. La poly(4-vinylpyridine) (P4VP) est l'une des composantes supramolculaires les plus utilises en raison de sa chane latrale compose dune pyridine pouvant interagir avec de nombreuses espces, telles que les petites molcules monofonctionnelles et bifonctionnelles, grce divers types d'interactions. Dans cette thse, des assemblages supramolculaires de P4VP interagissant par liaisons hydrogne avec de petites molcules sont tudis, en ayant comme objectifs de faciliter l'lectrofilage de polymres et de mieux comprendre et d'optimiser la photorponse des matriaux contenant des drivs d'azobenzne. Une nouvelle approche est propose afin d'largir l'applicabilit de l'lectrofilage, une technique courante pour produire des nanofibres. cet effet, un complexe entre la P4VP et un agent de rticulation bifonctionnel capable de former deux liaisons hydrogne, le 4,4'-biphnol (BiOH), a t prpar pour faciliter le processus dlectrofilage des solutions de P4VP. Pour mieux comprendre ce complexe, une nouvelle mthode de spectroscopie infrarouge (IR) a d'abord t dveloppe pour quantifier l'tendue de la complexation. Elle permet de dterminer un paramtre cl, le rapport du coefficient d'absorption d'une paire de bandes attribues aux groupements pyridines libres et lies par liaisons hydrogne, en utilisant la 4-thylpyridine comme compos modle ltat liquide. Cette mthode a t applique de nombreux complexes de P4VP impliquant des liaisons hydrogne et devrait tre gnralement applicable d'autres complexes polymres. La microscopie lectronique balayage (SEM) a rvl l'effet significatif du BiOH sur la facilit du processus dlectrofilage de P4VP de masses molaires leves et faibles. La concentration minimale pour former des fibres prsentant des perles diminue dans le N, N'-dimthylformamide (DMF) et diminue encore plus lorsque le nitromthane, un mauvais solvant pour la P4VP et un non-solvant pour le BiOH, est ajout pour diminuer l'effet de rupture des liaisons hydrogne caus par le DMF. Les liaisons hydrogne dans les solutions et les fibres de P4VP-BiOH ont t quantifies par spectroscopie IR et les rsultats de rhologie ont dmontr la capacit de points de rticulation effectifs, analogues aux enchevtrements physiques, augmenter la viscolasticit de solutions de P4VP pour mieux rsister la formation de gouttelettes. Cette rticulation effective fonctionne en raison d'interactions entre le BiOH bifonctionnel et deux chanes de P4VP, et entre les groupements hydroxyles du BiOH complex de manire monofonctionnelle. Des tudes sur dautres agents de rticulation de faible masse molaire ont montr que la plus forte rticulation effective est introduite par des groupes dacide carboxylique et des ions de zinc (II) qui facilitent le processus dlectrofilage par rapport aux groupements hydroxyles du BiOH. De plus, la sublimation est efficace pour liminer le BiOH contenu dans les fibres sans affecter leur morphologie, fournissant ainsi une mthode lgante pour prparer des fibres de polymres purs dont le processus dlectrofilage est habituellement difficile. Deux complexes entre la P4VP et des azobenznes photoactifs portant le mme groupement tte hydroxyle et diffrents groupes queue, soit cyano (ACN) ou hydrogne (AH), ont t tudis par spectroscopie infrarouge dabsorbance structurale par modulation de la polarisation (PM-IRSAS) pour valuer l'impact des groupements queue sur leur performance lors de l'irradiation avec de la lumire polarise linairement. Nous avons constat que ACN mne la photo-orientation des chanes latrales de la P4VP et des azobenznes, tandis que AH mne seulement une orientation plus faible des chromophores. La photo-orientation des azobenznes diminue pour les complexes avec une teneur croissante en chromophore, mais l'orientation de la P4VP augmente. D'autre part, l'orientation rsiduelle aprs la relaxation thermique augmente avec la teneur en ACN, la fois pour le ACN et la P4VP, mais la tendance oppose est constate pour AH. Ces diffrences suggrent que le moment dipolaire a un impact sur la diffusion rotationnelle des chromophores. Ces rsultats contribueront orienter la conception de matriaux polymres contenant des azobenzne efficaces.
Resumo:
La naissance avant terme constitue un important problme de sant prinatale partout dans le monde. Chaque anne prs de 15 millions de bbs naissent prmaturment. Notre laboratoire sintresse depuis une dcennie la conception et le dveloppement de nouvelles classes thrapeutiques (appels agents tocolytiques) capables dinhiber les contractions utrines et prolonger le temps de gestation. Due son implication directe dans le dclanchement des contractions utrines, la prostaglandine F2 (FP) est devenue notre cible de choix. Le PDC 113.824 et aza-glycinyl-proline sont apparus comme des inhibiteurs allostriques puissants du rcepteur de la prostaglandine F2, capables de prolonger la dure de gestation chez les souris. Le travail ralis au cours de ce mmoire a pour objectif dtudier le tour ncessaire pour la reconnaissance sur le rcepteur de la prostaglandine F2. Dans la conception de mime peptidique slectif efficace et puissant, le repliement est un lment structural essentiel pour le maintien ou lamlioration de lactivit du mime peptidique. Les tudes conformationelles du PDC113.824 et laza-glycinyl-proline montrent que les squelettes centraux de ces mimes peptidiques pourraient adopter essentiellement un tour de type I ou II`, ce qui suggre limplication des deux types de tours dans lactivit biologique. La synthse de mimes peptidiques adoptant le tour de type I et II` est devenue une stratgie logique dans la recherche de nouveaux agents tocolytiques. Au cours de ces tudes quatre analogues du PDC113.824 ont t synthtiss, un azabicyclo[5.3.0]alkanone et un dipeptide macrocyclique (mimes du tours de type I) pour tudier limplication du tour type I. Par la suite la synthse de glycinyl-proline et le D-alaninyl-proline (des mimes du tour du type II`) a t ralise afin de valider limplication du tour type II` dans la reconnaissance sur le rcepteur. Nous avons utilis une stratgie de synthse efficace pour obtenir les deux analogues (azabicyclo [5.3.0]alkanone et dipeptides macrocycles) partir dun intermdiaire commun, en procdant par une cyclisation transannulaire diastroslective du ttra-peptide.
