Développement de modulateurs allostériques peptidiques inhibiteurs de l’activité des récepteurs de l’interleukine 1 et de la vasopressine

L’approche Module X a été créée dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des propriétés allostériques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des récepteurs. Ces petits peptides vont interagir en s’interposant entre deux sous unités ou entre deux régions de la même sous-unité qui interagissent par des liens hydrogènes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces régions sont spécialement choisies à l’extérieur du domaine de liaison du ligand orthostérique et sont situées dans les régions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. Étant donné que les boucles sont exposées durant les changements de conformation, une séquence peptidique reproduisant certaines régions de ces boucles pourrait s’insérer à un endroit approprié dans la structure où se lier à son partenaire de signalisation dans le complexe protéique, ce qui aurait comme effet de déplacer l’équilibre de l’ensemble vers un état particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette façon, certaines voies de signalisation pourraient être partiellement inhibées tandis que d’autres voies ne seraient pas touchées puisque le ligand orthostérique pourrait toujours se lier au récepteur. Dans une première étude, nous avons conçu des peptides inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus précisément en reproduisant des régions flexibles de la protéine accessoire, sous-unité signalisatrice du récepteur. IL-1 est un médiateur majeur de l’inflammation, mais le seul antagoniste disponible est l’analogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui compétitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le récepteur. Nous avons conçu plusieurs peptides à partir des boucles de la protéine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a démontré des propriétés de non-compétitivité et de sélectivité fonctionnelle caractéristiques des modulateurs allostériques. 101.10 bloque la prolifération des thymocytes et la synthèse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacité de 100 % et 45 % respectivement et ne déplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 n’a qu’un effet minime sur l’affinité de IL-1 pour son récepteur. 101.10 démontre, de plus, une activité inhibitrice in vivo dans des modèles d’inflammation de l’intestin chez le rat (efficacité supérieure aux corticostéroïdes et à IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de même que dans un modèle d’hyperthermie induite par IL-1. La deuxième étude démontre que Module X peut être utilisé pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de récepteurs : les récepteurs couplés aux protéines G. La vasopressine joue un rôle important dans l’équilibre hydro-osmotique et un moindre rôle dans la vasomotricité. Six peptides ont été conçus à partir de régions juxta membranaires du récepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modèle de vasorelaxation du crémastère), a démontré de la sélectivité fonctionnelle en inhibant la synthèse de prostacycline mais sans inhiber l’activation de la protéine Gs et la génération d’ AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait déplacer le ligand naturel AVP marqué radioactivement; de même VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur d’autres récepteurs de la même famille tel que V1R (récepteur de la vasopressine de type I). Ces études décrivent la caractérisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et présentant des propriétés de modulateurs allostériques.

Experiencia de la desaparición en Lumpérica de Diamela Eltit, Los planetas de Sergio Chejfec y Los rubios de Albertina Carri

Cette thèse analyse l’articulation de l’expérience de la perte d’expérience à laquelle donnent lieu les dictatures et les post-dictatures au Chili et en Argentine dans Lumpérica (1983) de Diamela Eltit, Los planetas (1999) de Sergio Chejfec, et Los rubios (2003) d’Albertina Carri. Les dernières dictatures militaires dans le Cône sud latino-américain imposent ou préparent le terrain pour l’implantation d’un nouvel ordre néolibéral qui s’intensifie sous les régimes démocratiques postérieurs. Au cours de cette transition, le terrorisme d’État au moyen duquel les gouvernements militaires visent à éliminer toute forme de résistance à la reconfiguration de la société nécessaire à la mise en place de politiques néolibérales, donne lieu à une expérience inédite, difficile à communiquer. De plus, autant les dictatures que les démocraties post-dictatoriales mettent en oeuvre des mécanismes d’oubli du passé, soit par la répression, le consensus politique ou les moyens de communication de masse. C’est dans ce contexte que l’expérience disparaît. Le questionnement sur l’expérience de la perte d’expérience est basé principalement sur deux axes théoriques: le concept de transition de l’État au Marché dans le Cône sud latino-américain développé par des intellectuels tels que Willy Thayer, Idelber Avelar ou Brett Levinson, parmi d’autres, ainsi que sur les réflexions sur l’expérience dictatoriale de Sergio Rojas et sur la crise de l’expérience dans la modernité de Walter Benjamin. Le premier chapitre, dédié à Lumpérica, interprète le rituel nocturne où la protagoniste, une femme appelée L. Iluminada, séduit le protagoniste masculin du roman, un panneau électrique appelé “el luminoso” qui projette des messages publicitaires au milieu d’une place publique de Santiago, pour que celui-ci la blesse et marque sa peau, comme la mise en scène d’un “désir photographique” de garder une empreinte de la transition que d’autres moyens de communication tendent à effacer. Le deuxième chapitre traite de la figuration de l’excès dans Los planetas et analyse comment l’écriture, la photographie et l’espace urbain, en assumant une fonction de suppléments de la voix et de la présence de M, séquestré et disparu pendant la dictature argentine, rendent compte de l’expérience de la perte de l’expérience d’une plénitude. Après avoir exposé le rôle des jouets dans la polémique générée par Los rubios, le troisième chapitre analyse comment le film de Carri sur la mémoire de ses parents disparus transmet l’expérience des générations post-dictatoriales et fait face à l’héritage du passé par le jeu.